Comentário do Clube de Revista de 20/05/2013

Denosumab for Prevention of Fractures in Postmenopausal Women with Osteoporosis

Steven R. Cummings, M.D., Javier San Martin, M.D., Michael R. McClung, M.D. et al. For the FREEDOM Trial

N Engl J Med 2009;361:756-65. http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa0809493

            Este ensaio clínico randomizado avaliou a eficácia do tratamento da osteoporose com denosumab. Para isso foram analisados dados de 7.868 mulheres pós-menopáusicas entre 60-90 anos randomizadas para denosumab 60 mg subcutâneo ou placebo subcutâneo em aplicações semestrais no centro de estudo. Foram excluídas mulheres com uso recente de reposição hormonal, bisfosfonados ou PTH recombinante, com fraturas vertebrais severas ou causas secundárias de osteoporose. Todas pacientes foram tratadas com reposição de suplementos de cálcio (1000 mg/dia) e vitamina D (400 – 800 UI/dia). As pacientes e os avaliadores foram cegados para as intervenções. O desfecho principal do estudo foi a incidência de fraturas vertebrais (avaliadas radiologicamente, sintomáticas ou não) e os desfechos secundários foram tempo para primeira fratura não-vertebral, tempo para primeira fratura de quadril e marcadores ósseos (densitometria e marcadores séricos de reabsorção). O tempo de seguimento foi de 36 meses, com visitas semestrais nesse intervalo. O denosumab reduziu o risco de fraturas vertebrais (RR 0,32 IC95% 0,26–0,42 / NNT 22), reduzindo também desfechos secundários, destacando-se menor ocorrência de fraturas de quadril (HR 0,6 IC95% 0,37–0,95 / NNT 231). Quanto aos efeitos adversos, celulite foi mais comum no grupo denosumab, enquanto quedas e concussões foram mais frequentes no grupo placebo. Durante o Clube de Revista, os seguintes pontos foram discutidos:

·         Apesar de avaliar a eficácia de uma droga nova, a falta de comparador ativo (bisfosfonados em especial) no desenho do estudo limita a aplicabilidade dos dados;

·         O desfecho principal avaliado é de significado clínico questionável, uma vez que foram computadas fraturas sintomáticas e assintomáticas;

·         A droga mostrou-se benéfica para prevenir fraturas de quadril (com um NNT elevado) em uma população com um risco basal de fraturas menor do que a população do estudo FIT (alendronato x placebo) no qual esse benefício também foi documentado;

·         O tempo de seguimento é curto para avaliar a ocorrência de efeitos adversos potencialmente graves atribuíveis ao denosumab (neoplasias, fraturas atípicas e necrose asséptica de mandíbula).

Pílula do Clube: Apesar de mostrar-se efetiva para prevenção de fraturas de quadril, a falta de comparação direta com as outras alternativas terapêtucas já bem estabelecidas e de menor custo (alendronato em especial) limita a aplicabilidade do resultado do estudo. Questões de segurança em longo prazo também não ficam respondidas no presente estudo.

Comentário do Clube de Revista de 13/05/2013

Confirmatory Testing in Primary Aldosteronism

Kazutaka Nanba, Tamiko Tamanaha, Kanako Nakao, Sachiko-Tsukamoto Kawashima, Takeshi Usui, Tetsuya Tagami, Hiroshi Okuno,

Akira Shimatsu, Tomoko Suzuki, and Mitsuhide Naruse.

J Clin Endocrinol Metab 2012, 97:1688–1694.

http://jcem.endojournals.org/content/97/5/1688.abstract

Este estudo retrospectivo teve por objetivo investigar a utilidade dos testes confirmatórios para hiperaldosteronismo primário: teste desafio com captopril (TDC), teste com furosemida em ortostatismo (TFO) e teste de infusão salina (TIS). Cento e vinte paciente hipertensos com relação aldosterona (pg/ml) / renina (ng/ml) (RAR) acima de 20, submetidos a pelo menos um dos testes, foram incluídos. Estes pacientes foram então divididos em três grupos: Grupo A (todos os 120 pacientes), Grupo B (57 pacientes submetidos aos três testes) e Grupo C (57 pacientes submetidos a avaliação de lateralização – cateterismo venoso adrenal (CVA), cintilografia adrenal ou cirurgia). Em relação à positividade do teste, foi demonstrado que nos três grupos de pacientes o TDC e o TFO tiveram taxas de positividade semelhantes (86-96% e 87-94%, respectivamente) e maiores que a taxa do TIS (60-63%). Quando os pacientes foram divididos usando-se um ponto de corte de RAR acima de 100, demonstrou-se que os pacientes que tinham acima deste valor apresentavam um maior taxa de positividade no TDC e TFO no Grupo A (TDC: 94 vs. 81%; TFO: 97 vs. 82%). Esse achado também foi observado no Grupo C apenas nos submetidos ao TIS, com maior número de testes positivos naqueles com RAR > 100 (83 vs. 48%). Em relação à avaliação se o hiperaldosteronismo era unilateral ou bilateral, foram avaliados os resultados dos pacientes incluídos no Grupo C. Neste grupo houve diferença nos pacientes submetidos ao TDC e TIS para definir se a doença era unilateral. Para o TDC a área sob a curva ROC foi 0,784 (sensibilidade 55%, especificidade 94%, ponto de corte para RAR pós-teste de 99; especificidade 100% com ponto de corte 172). Para TIS a área sob a curva ROC foi 0,738 (sensibilidade 55%, especificidade 100%, ponto de corte de 109 pg/ml para aldosterona pós-teste). Durante o Clube de Revista os seguintes pontos foram discutidos:

• Os testes confirmatórios foram comparados entre si, não havendo sido definido um padrão-ouro para o diagnóstico. Esta abordagem torna impossível analisar adequadamente qual o melhor teste;
• A maioria dos pacientes não foi submetida a todos os testes, da mesma forma que poucos deles tiveram investigação concluída com CVA, cintilografia adrenal ou cirurgia, o que também limita a avaliação adequada dos dados;
• A prevalência de hiperaldosteronismo na amostra do estudo parece ser muito elevada (se considerarmos um teste confirmatório positivo como diagnóstico) e não é descrito como esta amostra foi recrutada;
• Os autores não apresentam os dados que justifiquem a escolha do ponto de corte de 100 para RAR para as análises realizadas.

Pílula do Clube: trata-se de estudo em grande parte descritivo e com os dados apresentados por este estudo não é possível definir qual o melhor teste confirmatório para o diagnóstio de hiperaldosteronismo primário. Possivelmente naqueles pacientes com RAR elevada (acima de 100) nenhum teste adicional seja necessário. 

Comentário do Clube de Revista de 06/05/2013

Comparative safety and effectiveness of sitagliptin in patients with type 2 diabetes: retrospective population based cohort study

D T Eurich, S Simpson, A Senthilselvan, C V Asche, J K Sandhu-Minhas, F A McAlister

BMJ 2013; 346:f2267

http://www.bmj.com/content/346/bmj.f2267

            Neste estudo de coorte retrospectiva, o objetivo foi avaliar a segurança do uso da sitagliptina em relação a hospitalizações e mortes por todas as causas. Para isso, foram incluídos pacientes e dependentes com seguradora comercial de saúde de 50 estados dos EUA, através de bancos de dados de laboratórios integrados e fontes americanas. Foram incluídos novos usuários de antidiabéticos orais entre janeiro de 2004 e dezembro de 2009, maiores de 20 anos, segurados por plano de saúde empresarial há pelo menos um ano antes do início do estudo, sem ter antidiabéticos outros prescritos (incluindo insulina) nesse período. Foram excluídos pacientes em que a insulina foi a primeira droga prescrita (mas a progressão para esta era permitida) e os usuários de saxagliptina (comercializada nos EUA a partir de julho de 2009). O seguimento foi realizado até o término do seguro, morte ou a data final estabelecida (31/12/09), até 6 anos. Partiu-se de um total de 25.1887 pacientes utilizando antidiabéticos, chegando-se a um total de 7.2738 pacientes após aplicarem-se os critérios de exclusão. O desfecho primário estudado foram hospitalizações por todas as causas e cardiovasculares, e morte por todas as causas. Análises de sensibilidade foram realizadas (ex.: exclusão de pacientes que necessitaram de prescrição de insulina, considerados mais graves). Não houve aumento de hospitalizações ou de mortalidade por todas as causas (RR 0,98; IC95% 0,91–1,06 e RR 1,14; IC95% 0,79–1,65, respectivamente) ou aumento de hospitalizações e morte por causas cardiovasculares (RR 0,92; IC95% 0,79–1,07) nos pacientes que usaram sitagliptina. Não houve aumento dos desfechos quando se realizou análises de sensibilidade ou em grupos de risco (doença renal crônica, doença arterial coronariana).  Durante o Clube de Revista, os seguintes pontos foram discutidos:

• Trata-se de um estudo observacional com todas suas limitações;
• Pode ter ocorrido viés de seleção (ex.: uso de sitagliptina mais frequentemente em obesos por seu efeito neutro sobre o peso, apesar de que esse viés fortaleceria os resultados do estudo);
• Em 91% dos casos, a sitagliptina foi adicionada ao tratamento, o que reflete a prática clínica, já que essa droga não é primeira escolha na maioria dos casos;
• O aumento da mortalidade e hospitalizações observadas nos pacientes que necessitaram do uso de insulina provavelmente se associa a maior gravidade desses indivíduos.

Pílula do Clube: O uso da sitagliptina pode ser uma opção em pacientes com diabetes tipo 2 que não atingiram bom controle glicêmico com as drogas de primeira linha. O estudo em questão não confirmou os resultados de outros estudos recentes, como redução do risco cardiovascular ou aumento de efeitos adversos como pancreatite e aumento do risco de infecção de vias aéreas superiores.

Comentário do Clube de Revista de 29/04/2013

Effects of Metformin versus Glipizide on Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes and Coronary Artery Disease

Jie Hong, Yifei Zhang, Shenghan Lai, Ankang Lv, Qing Su, Yan Dong, Zhiguang Zhou, Weili Tang, Jiajun Zhao, Lianqun Cui, Dajin Zou, Dawang Wang, Hong Li, Chao Liu, Guoting Wu, Jie Shen, Dalong Zhu, Weiqing Wang, Weifeng Shen, Guang Ning,  the SPREAD-DIMCAD Investigators

 Diabetes Care 2013, 36:1304–1311.

http://care.diabetesjournals.org/content/36/5/1304.full.pdf+html

Neste ensaio clínico randomizado, duplo cego, controlado com placebo, multicêntrico foram avaliados os efeitos de uma sulfoniluréia (glipizida) em comparação com metformina nos eventos cardiovasculares maiores e na mortalidade em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 (DM2) e história de doença arterial coronariana (DAC). Para isso foram incluídos 304 pacientes com DM2 (glicemia de jejum até 270 mg/dL e HbA1c média de 7,6%), idade ~63,3 anos (36-80 anos) e DAC definida por IAM prévio (ECG, biomarcadores e sintomas típicos) ou estenose maior que 50% de pelo menos uma artéria epicárdica maior. Após duas semanas de run in com suspensão dos antidiabéticos em uso, os pacientes foram randomizados para receber por 3 anos ou glipizida + placebo de metformina ou metformina + placebo de glipizida, com aumento de dose após 3 meses se fora dos alvos terapêuticos (5mg tid para 10mg tid no grupo da glipizida e 250mg tid para 500mg tid no grupo da metformina). Reavaliação era realizada em 3 meses, sendo adicionada insulinoterapia se os pacientes estivessem ainda fora dos alvos terapêuticos. Após os 3 anos iniciais, os participantes eram convidados a continuar o seguimento dos desfechos primários até o fim do estudo. O desfecho primário era o composto de eventos cardiovasculares recorrentes (IAM não fatal, AVC não fatal ou revascularização arterial coronariana), morte cardiovascular ou morte por qualquer causa. Os desfechos secundários incluíram angina pectoris nova ou progressiva, insuficiência cardíaca nova ou progressiva, arritmia cardíaca crítica nova e eventos vasculares periféricos novos. O seguimento mediano foi de 5 anos (3,7 a 5,7 anos). Após os 3 anos de administração das drogas em estudo, ambos os grupos atingiram um bom controle metabólico (HbA1c ~7,1% - glipizida e ~7,0% - metformina) e não houve diferença no uso de insulinoterapia. Ocorreram 103 desfechos primários em 91 pacientes (35,1% - glipizida e 25% - metformina). Análise por intenção de tratar demonstrou um hazard ratio de 0,54 (IC 95% 0,30-0,90; P = 0,026) para o grupo metformina vs. glipizida, após ajuste para duração do DM2, duração da DAC, idade, sexo e história de tabagismo. A taxa de mortalidade (P = 0,55), os desfechos secundários e os eventos adversos (como hipoglicemia) não diferiram entre os grupos. Durante o Clube de Revista, os seguintes pontos foram discutidos:

• A descrição dos resultados não foi adequadamente realizada. A tabela com descrição do desfecho primário, por exemplo, é encontrada apenas no material suplementar;
• Não foram descritos desfechos quanto às complicações microvasculares;
• Não houve monitorização da dieta e de atividade física durante o estudo;
• O uso de estatinas foi menor no grupo da metformina (P = 0,013). No entanto, o perfil lipídico não diferiu entre os grupos. Pode-se especular que este achado seja secundário a efeitos da metformina sobre o peso e IMC dos pacientes (ambos em média menores em comparação com o grupo da glipizida), bem como secundário a efeito direto sobre o metabolismo dos lipídios;
• Foram comparadas as duas drogas diretamente. Tem-se atualmente, entretanto, a dúvida clínica quanto ao risco cardiovascular da associação das classes de drogas estudadas, o que não foi esclarecido no presente estudo.

Pílula do clube: Tratamento com metformina por três anos reduz recorrência de eventos cardiovasculares maiores em pacientes de alto risco (DM2 com DAC) quando comparado com glipizida.

Comentário do Clube de Revista de 22/04/2013

Vitamin A Intake and Hip Fracture Among Postmenopausal Women

Diane Feskanich, ScD, Vishwa Singh, PhD, Walter C. Willet, DrPH, Graham A. Colditz, DrPH

JAMA 2002; 287(1): 47-54.

http://jama.jamanetwork.com/article.aspx?articleid=194525

            Nesta análise da coorte do estudo americano NHS (Nurses Health Study) foi avaliado o efeito do consumo de vitamina A e seus derivados (retinol e beta-caroteno) no risco de fraturas de quadril em mulheres. Foram analisados os dados de 72.337 enfermeiras pós-menopáusicas participantes do NHS (de um total de 121.700), sendo excluídas dessa avaliação mulheres com fratura de quadril prévia, câncer, doença cardíaca, acidente vascular cerebral ou osteoporose. Todas foram submetidas a questionários alimentares semi-quantitativos a cada 4 anos, bem como questionários sobre outras variáveis clínicas (peso, tabagismo, uso de medicações) e foram seguidas de 1980 até 1998 (860.355 pessoas-ano). A partir desses dados foi analisada a taxa de fraturas de quadril (auto-relatada) e sua relação com consumo de vitamina A e seus derivados (separados em quintis). As análises mostraram que a taxa de fratura de quadril aumentava progressivamente de acordo com o quintil de consumo de vitamina A e retinol (na dieta + suplementos), mas não de beta-caroteno. Após ajuste para possíveis variáveis confundidoras o RR para fratura de quadril (primeiro vs. quinto quintil) foi 1,48 (IC 95% 1,05-2,07) para vitamina A, 1,89 (IC 95% 1,33-2,68) para retinol e 1,22 (IC 95% 0,90-1,6) para beta-caroteno. Quando estratificadas para usou ou não de TRH, apenas as mulheres que não fizeram uso da mesma apresentaram maior risco de fratura. Durante o Clube de Revista, os seguintes pontos foram discutidos:

• Trata-se de uma população de mulheres norte-americanas brancas, o que deve ser levado em conta na generalização dos dados;
• Apesar dos dados serem obtidos a partir de questionários, a grande amostra e os estudos de validação dos questionários aumentam a força dos achados;
• O consumo de vitamina A foi atualizado a cada novo ciclo de questionários, aumentando a confiabilidade dos resultados;
• A interação entre TRH e consumo de vitamina A parece relevante e necessita de mais estudos para melhor compreensão;
• Quando excluídos os suplementos da análise, o aumento de risco de fraturas se mantém, porém com menor magnitude.

Pílula do Clube: O maior consumo de vitamina A e, em especial, de retinol, está associado com uma maior taxa de fraturas de quadril. Considerando-se as atuais recomendações de reposição de vitamina D (até 2.000 UI ao dia) e as formulações combinadas de vitamina A + D disponíveis no Brasil, parece prudente evitar o uso dessa combinação quando necessária reposição de vitamina D com doses elevada em longo prazo.

Comentário do Clube de Revista de 08/04/2013

Coronary artery calcium score prediction of all cause mortality and cardiovascular events in people with type 2 diabetes: systematic review and meta-analysis

Caroline K Kramer, Bernard Zinman, Jorge L Gross, Luis H Canani, Ticiana C Rodrigues, Mirela J Azevedo, Ravi Retnakaran

BMJ 2013; 346:f1654

http://www.bmj.com/content/346/bmj.f1654

Nesta revisão sistemática com metanálise, cujo objetivo foi investigar a associação entre escore de cálcio coronariano e mortalidade por todas as causas e mortalidade cardiovascular em pacientes com DM2, foram encontrados na literatura, após busca em base de dados ampla e sem restrição de linguagem, 8 estudos (totalizando 6521 pacientes) que satisfizeram os critérios de inclusão (estudos observacionais, pacientes ≥ 18 anos com DM2, realização de escore de cálcio basal, avaliação de desfechos cardiovasculares ou mortalidade).  Esses estudos foram publicados entre 2004 e 2012, tiveram tempo médio de seguimento de 5,8 anos, recebendo avaliação média de 7 estrelas pela escala de NewCastle-Ottawa (boa qualidade). O risco relativo (RR) para mortalidade por todas as causas ou eventos cardiovasculares (fatais e não fatais) foi de 5,47 (IC 95% 2,59-11,53; I²⁼ 82,4%; p<0.001) para escore de cálcio ≥ 10 vs. escore < 10. Não se identificou nenhum estudo em particular ou variável (através de meta-regressão) que contribuísse para a heterogeneidade encontrada. A sensibilidade para o escorre ≥ 10 para esses desfechos foi de 94%, especificidade de 34%, razões de verossimilhança positiva e negativa de 1,41 e 0,18, respectivamente. O RR encontrado para eventos cardiovasculares (n=1805) foi de 9,22 (IC 95% 2,73-31,07; I²= 76,7%; p=0.005). Um único estudo explicou a heterogeneidade encontrada (I^{2 =} 0 após retirado esse estudo). Já a sensibilidade para detecção de eventos cardiovasculares com escore ≥ 10 foi de 95%, especificidade de 43%, razões de verossimilhança positiva e negativa de 1,67 e 0,11, respectivamente. Outros pontos de corte do escore de cálcio foram analisados (100, 400, 1000) e como esperado, quanto maior o ponto de corte usado, maior a especificidade, e menor a sensibilidade. Através da análise dos gráficos de funnel plot, não foi encontrado viés de publicação. Durante o Clube de Revista, os seguintes pontos foram discutidos:

• A maioria dos estudos incluídos na análise não avaliou tempo de duração de diabetes ou controle glicêmico, ambos fatores conhecidos independentes para progressão da doença aterosclerótica;
• Valores <10 no escore de cálcio identificam pacientes de baixo risco e são especialmente úteis nesse grupo inicialmente considerado de risco intermediário (risco de 10-20% de eventos cardiovasculares em 10 anos);
• Em virtude da falta de estudos que comparem o escore de cálcio coronariano com escores clínicos de risco cardiovascular em pacientes com DM2 (ex. UKPDS risk engine), não é possível estabelecer até o momento o quanto o escore de cálcio acrescenta além do escore clínico no rastreamento de doença cardiovascular nesse grupo de pacientes;
• Não foi possível definir com as evidências disponíveis qual será a frequência que o escore de cálcio deverá ser repetido após o rastreamento inicial;
• Também não foi possível determinar o custo e efeitos adversos (em especial a exposição à radiação) do uso do escore de cálcio.

Pílula do clube: O escore de cálcio coronariano sozinho ≥ 10 prediz mortalidade por todas as causas e eventos cardiovasculares fatais e não fatais em pacientes com diabetes melito tipo 2 com uma alta sensibilidade e baixa especificidade. 

Comentário do Clube de Revista de 01/04/2013

Effects of Total Thyroid Ablation Versus Near-Total Thyroidectimy Alone on Mild to Moderate Graves’ Orbitopathy Treated with Intravenous Glucocorticoids

Francesca Menconi, Michele Marinò, Aldo Pinchera, Roberto Rocchi, Barbara Maxxi, Marco Nardi, Luigi Bartalena, and Claudio Marcocci.

JCEM 2007; 92: 1653 – 1658.

http://jcem.endojournals.org/content/92/5/1653.full.pdf

Neste ensaio clínico randomizado, foi avaliado o efeito do uso de iodo radiativo (I¹³¹) após tireoidectomia total (ablação total) em pacientes com oftalmopatia de Graves (OG) em comparação com tireoidectomia total sem uso de I¹³¹ (tireoidectomia isolada), todos tratados com glicocorticóide intravenoso (GI). Sessenta pacientes com doença de Graves e oftalmopatia leve a moderada foram randomizados para tireoidectomia isolada (30 pacientes) ou ablação total (30 pacientes). Foram avaliados nos 3º e 9º meses após o uso de GI. A evolução global da OG com 9 meses de seguimento foi mais favorável no grupo ablação total. Não houve diferenças entre os grupos no 3º mês. Quanto aos parâmetros avaliados isoladamente, houve diferença em favor da ablação total, quanto à proptose em 9 meses, e quanto à redução da fenda palpebral nos 3º e 9º meses. Não houve diferença entre os grupos quanto ao CAS (Clinical Activity Score) e quanto à proptose. Durante o Clube de Revista, os seguintes pontos foram discutidos:

• Um grupo de pacientes tratados exclusivamente com metimazol foi excluído antes mesmo de iniciar a fase de intervenção, o que não permitiu a comparação das duas estratégias terapêuticas empregadas no estudo com o tratamento clínico, também usado no manejo da doença de Graves;
• O tempo máximo de seguimento do estudo foi de 9 meses. O mesmo grupo de pesquisadores publicou, em 2012, o seguimento destes pacientes por 5 anos. Não houve diferença entre os grupos quanto à evolução da OG ou qualidade de vida em longo prazo, desfechos de maior interesse.

Pílula do clube: O uso de I¹³¹ após tireoidectomia (ablação total) em pacientes com OG leve a moderada determina melhores desfechos quanto aos parâmetros oculares em comparação à tireoidectomia isolada, em curto prazo.  

Comentário do Clube de Revista de 25/03/2013

Comparison of metformin and insulin versus insulin alone for type 2 diabetes: systematic review of randomized clinical trials with meta-analyses and trial sequential analyses

Bianca Hemmingsen, Louise Lundby Christensen, Jorn Wetterslev, Allan Vaag, Christian Gluud, Soren S Lund, Thomas Almdal

BMJ 2012; 344:e1771

http://www.bmj.com/content/344/bmj.e1771

Nesta revisão sistemática com metanálise, foi comparado o uso de metformina + insulina ao uso de insulina isoladamente em pacientes com DM tipo 2, com o objetivo de avaliar mortalidade por todas as causas e cardiovasculares. Foram incluídos 26 ensaios clínicos randomizados que realizaram essa comparação em pacientes com DM tipo 2, com duração do estudo > 12 semanas e idade dos indivíduos > 18 anos. Foram excluídos grupos de intervenção que incluíssem outros fármacos que não os acima. Para análise estatística foi utilizado o software Review Manager, usado modelo de efeitos fixos e de efeitos aleatórios; a heterogeneidade foi calculada e considerada substancial se ≥ 50%. O resultado principal mostrou que não havia associação entre os tratamentos utilizados e mortalidade cardiovascular ou por outras causas. Na análise de desfechos secundários, observou-se associação entre redução de HbA1c e melhor controle de peso e uso de menor dose de insulina, porém o risco de hipoglicemia parece ser maior nesse grupo (metformina + insulina). Durante o Clube de Revista, os seguintes pontos foram discutidos:

• A maioria dos ensaios clínicos incluídos apresentava risco elevado de viés, além de sua curta duração (apenas 2 tinham duração superior a 1 ano), considerando o desfecho primário estudado;
• Os estudos incluídos em sua maioria não tinham como objetivo principal a avaliação da mortalidade, por isso os dados para essa avaliação foram escassos (apenas 21 mortes por todas as causas, sendo 15 de um único estudo e 6 por causas cardiovasculares, sendo 4 desse mesmo estudo);

Pílula do clube: Como outros estudos já haviam mostrado previamente, o uso de metfomina associada insulina oferece melhor controle glicêmico, com uso de menores doses de insulina e melhor controle de peso, quando comparado ao uso de insulina isoladamente, porém mais estudos são necessários para se avaliar mortalidade como desfecho.

Comentário do Clube de Revista de 18/03/2013

Primary prevention of cardiovascular disease with a Mediterranean diet

Ramón Estruch, Emilio Ros, Jordi Salas-Salvadó, Maria-Isabel Covas, Dolores Corella, Fernando Arós, Enrique Gómez-Gracia, Valentina Ruiz-Gutiérrez, Miquel Fiol, José Lapetra, Rosa Maria Lamuela-Raventos, Lluís Serra-Majem, Xavier Pintó, Josep Basora, Miguel Angel Muñoz, José V. Sorlí, José Alfredo Martínez, Miguel Angel Martínez-González; PREDIMED Study Investigators

N Engl J Med. 2013 Apr 4;368(14):1279-90.

http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1200303

Este ensaio clínico randomizado multicêntrico espanhol foi realizado com o objetivo de avaliar a eficácia da dieta do Mediterrâneo com dois tipos de suplementação (azeite de oliva extra-virgem ou nozes mistas), quando comparadas com uma dieta controle hipolipídica, em prevenção cardiovascular primária. Par isso, foram randomizados 7447 participantes com alto risco cardiovascular (homens entre 55 e 80 anos, mulheres entre 60 e 80 anos, presença de diabetes mellitus ou três ou mais fatores maiores de risco cardiovascular). Foram fornecidos gratuitamente, de acordo com a alocação, azeite de oliva extra-virgem, nozes mistas ou pequenos presentes não dietéticos. Não houve aconselhamento para restrição calórica total, tampouco era estimulada atividade física. Os participantes dos grupos de dieta do Mediterrâneo receberam sessões educacionais trimestralmente. Aqueles do grupo controle receberam uma sessão educacional na primeira visita e, após, folhetos explicativos sobre a dieta anuais. Após o terceiro ano do estudo, modificou-se o protocolo para sessões educacionais trimestrais também para os participantes do grupo controle. Um comitê cegado avaliou os registros médicos relacionados aos desfechos do estudo. Com base nos resultados de uma análise interina, o estudo foi interrompido após um seguimento mediano de 4,8 anos. O desfecho primário (composto de IAM, AVC e morte cardiovascular) ocorreu em 288 participantes. O hazard ratio (HR) para o desfecho primário foi 0,70 (IC 95% 0,53-0,91; P=0,009) para a dieta do Mediterrâneo com azeite de oliva extra-virgem e 0,70 (IC 95% 0,53-0,94; P=0,02) para a dieta do Mediterrâneo com nozes quando comparadas com a dieta controle. Estes resultados não forma modificados com controle em análises multivariadas. Quando avaliados os desfechos secundários (IAM, AVC, morte cardiovascular e morte por todas as causas), apenas foi encontrada diferença estatística quanto à AVC, com HR de 0,67 (IC 95% 0,46-0,98; P=0,04) e de 0,54 (IC 95% 0,35-0,84; P=0,006) para a dieta do Mediterrâneo com azeite de oliva extra-virgem e com nozes, respectivamente, quando comparadas à dieta controle. Os dois grupos de dieta Mediterrânea apresentaram boa adesão à intervenção, de acordo com respostas a questionários e análises de biomarcadores. Não foram relatados efeitos adversos relevantes. Durante o Clube de Revista, os seguintes pontos foram discutidos:

• O estudo apresentou tamanho amostral grande, a randomização foi detalhada no artigo e a análise foi adequadamente por intenção de tratar;
• Foi dedicado aos grupos de intervenção acompanhamento mais frequente nos três primeiros anos do estudo, o que pode ter influenciado os resultados encontrados, configurando efeito Hawthorne;
• Não houve registro do controle dos fatores de risco cardiovasculares durante o estudo;
• Visto que os participantes eram procedentes de países mediterrânicos, já se partia de uma dieta basal com características semelhantes às das intervenções. A maior diferença entre os grupos concentrou-se na suplementação (azeite de oliva extra-virgem e nozes) concedida;
• O estudo apresentou desfecho primário em 4,4% do grupo controle, número muito abaixo dos 12% de eventos calculados para este grupo inicialmente, e foi interrompido com um seguimento mediano inferior ao calculado (6 anos), o que aumenta a possibilidade de erro tipo I.

Pílula do clube: Dieta do Mediterrâneo sem restrição calórica parece reduzir o risco de eventos cardiovasculares maiores em prevenção primária entre pessoas de alto risco cardiovascular.

Comentário do Clube de Revista de 11/03/2013

A Randomized Comparison of Radioiodine Doses in Graves’ Hyperthyroidism

Leslie W, Ward L, Salamon E, Ludwig S, Rowe R and Cowden E.

JCEM, 2003 (88): 978-983

http://jcem.endojournals.org/content/88/3/978.abstract

            Neste ensaio clínico randomizado, foram avaliadas 4 diferentes estratégias para tratamento de doença de Graves (DG) com iodo radioativo (¹³¹I). Foram analisados dados de 88 pacientes com DG que nunca haviam recebido ¹³¹I, randomizados para: a) dose fixa – baixa: 6,35 mCi; b) dose fixa – alta: 9,45 mCi; c) dose calculada – baixa: 80 μCi por grama de tireóide (ajustada pela captação), 8,5 mCi em média; d) dose calculada – alta: 120 μCi por grama de tireóide (ajustada pela captação), 12,2 mCi em média. Todos os pacientes receberam drogas antitireoideanas antes do tratamento com ¹³¹I. Os pacientes e os médicos assistentes foram cegados para as intervenções. Os desfechos avaliados foram a taxa de hipertireoidismo persistente ou recorrente com necessidade de tratamento adicional, de hipotireoidismo e de eutireoidismo. Não foi definido tempo mínimo de seguimento ou intervalos entre visitas, ficando esses a critério dos médicos assistentes. Após um seguimento médio de 80 meses, não houve diferença entre os grupos para nenhum dos desfechos de interesse. Das análises adicionais realizadas, os grupos de baixa dose evoluíram mais rapidamente para hipotireoidismo (8 ± 12 vs.10 ± 14 meses, p = 0,02; baixa dose e alta dose, respectivamente). Durante o Clube de Revista, os seguintes pontos foram discutidos:

• Os autores não apresentam cálculo de tamanho de amostra; considerando o pequeno número de pacientes em cada grupo de intervenção, a maior limitação do estudo é a chance de erro beta;
• As doses calculadas foram maiores que as doses fixas;
• Não houve descrição dos efeitos adversos do tratamento, em especial piora da oftalmopatia de Graves – presente em aproximadamente 40% dos pacientes no basal;
• Os desfechos avaliados não são claramente descritos, tampouco os resultados são apresentados de forma clara. Adicionalmente, a análise estatística não parece adequada – análise multivariada com ajuste para confundidores em um ensaio clínico randomizado.

Pílula do Clube: Neste estudo comparando diferentes estratégias de tratamento de DG com ¹³¹I não foram encontradas diferenças clinicamente significativas entre dose alta ou baixa e entre dose calculada ou fixa. As diversas limitações metodológicas e, em especial, o baixo poder do estudo, limitam a generalização de tais dados.

Comentário do Clube de Revista de 04/03/2013

Dietary and Supplemental Calcium Intake and Cardiovascular Disease Mortality

The Mational Institutes Of Health – ARRP Diet and Health Study

Q. Xiao, R. Murphy, D. Houston, T. Harris, W-H. Chow, Y. Park

JAMA Internal Medicine 2013; online first.

http://archinte.jamanetwork.com/article.aspx?articleid=1568523

Nesta coorte prospectiva foi avaliada a associação entre a ingestão dietética ou suplementar de cálcio e o risco de eventos cardiovasculares. Para isso foram seguidos 388.299 homens e mulheres, 50-71 anos por uma média de 12 anos. Os desfechos primários avaliados foram morte por doença cardiovascular (DCV), morte por doença cardíaca e morte por doença cerebrovascular. A análise foi interpretada separadamente para homens e mulheres pela presença de fator de interação significativo entre os sexos e foi ajustada para idade, etnia, nível educacional, estado civil, estado de saúde, IMC, tabagismo, atividade física, uso de álcool, ingestão de frutas, vegetais, carne vermelha, gordura, cereais e ingestão calórica total. Com um seguimento de 3.549.364 pessoas-ano, foram registradas 7.904 mortes por DVC em homens e 3.874 em mulheres. Suplementos que continham cálcio foram usados por 51% dos homens e 70% das mulheres. A ingestão de cálcio da dieta não se relacionou a nenhum dos desfechos avaliados em homens e mulheres. Nos homens, o uso de suplementos de cálcio esteve associado a um risco relativo (RR) de 1,2 (IC 95% 1,05-1,36) de morte por DCV, mais especificadamente relacionada a morte por doença cardíaca (RR 1,19 - IC 95% 1,03-1,37) do que a morte por doença cerebrovascular (RR 1,14 - IC 95% 0,81- 1,61), o que era exacerbado nos tabagistas. Nas mulheres a suplementação de cálcio não esteve associada a nenhum dos desfechos primários (RR 1,06 IC 95% 0,96-1,18 para morte por DCV). Durante o clube, os seguintes pontos foram discutidos:

• Apesar da aferição da quantidade de ingestão/suplementação de cálcio foi realizada apenas no início do estudo e não durante o seguimento, este foi o primeiro grande estudo a buscar esta relação (cálcio na dieta e desfechos cardiovasculares);
• Apesar de ser um estudo prospectivo com grande número de pacientes e tempo de seguimento adequado, sua metodologia é inferior a de estudos previamente publicados sobre este assunto (ensaios clínicos randomizados e metanálise);
• Não foram avaliados separadamente a ingestão de alimentos enriquecidos em cálcio e aqueles ricos em cálcio por natureza. Como muitos alimentos disponíveis são enriquecidos em cálcio foi aventada a hipótese de esses se comportarem de maneira semelhante a suplementação.

 Pílula do Clube: Esse grande estudo de coorte prospectiva mostrou que o uso de cálcio suplementar, mas não o cálcio ingerido na dieta, está associado a aumento da mortalidade cardiovascular em homens, mas não em mulheres.