A Copeptin-Based Approach in the Diagnosis of Diabetes Insipidus

Wiebke Fenske, Julie Refardt, Irina Chifu, Ingeborg Schnyder, Bettina Winzeler, Juliana Drummond, Antônio Ribeiro-Oliveira, Tilman Drescher, Stefan Bilz, Deborah R. Vogt, Uwe Malzahn, Matthias Kroiss, Emanuel Christ, Christoph Henzen, Stefan Fischli, Anke Tönjes, Beat Mueller, Jochen Schopohl, Jörg Flitsch, Georg Brabant, Martin Fassnacht, and Mirjam Christ-Crain.

N Engl J Med 2018, 379:428-439

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1803760

            O teste indireto de privação de água é atualmente o padrão ouro para o diagnóstico de Diabetes Insipidus (DI). No entanto, é tecnicamente complicado de ser realizado e os resultados podem ser imprecisos e de difícil interpretação. O presente estudo avaliou o desempenho diagnóstico de um teste que mede a copeptina estimulada osmoticamente por privação de água ou por infusão de solução salina hipertônica, em comparação com o teste indireto de privação hídrica. Este estudo internacional, multicêntrico e prospectivo foi realizado em 11 centros médicos terciários na Suíça, Alemanha e Brasil, de julho de 2013 a junho de 2017; as visitas de acompanhamento de 3 meses foram concluídas até setembro de 2017. Foram recrutados 156 pacientes ≥ 16 anos com poliúria hipotônica (diurese > 50 ml/kg/dia, osmolalidade urinária <800 mOsm/kg) ou com diagnóstico confirmado de DI central. Três pacientes foram excluídos das análises por terem DI nefrogênico e 12 pacientes foram excluídos por outras razões.

Os testes de privação de água e infusão salina hipertônica foram realizados em dias separados; seus protocolos são descritos em detalhe no artigo. Os critérios diagnósticos para copeptina estimulada por solução salina hipertônica na diferenciação da polidipsia primária (PP) do DI central foram sugeridos anteriormente pelo mesmo grupo de estudo e foram utilizados neste estudo: ponto de corte de copeptina plasmática de 4,9 pmol/L ou menos indicou DI central completo ou parcial, e nível superior a 4,9 pmol/L indicou PP.

Os objetivos primários foram: 1. Determinar se a medição de copeptina durante a infusão de solução salina hipertônica e durante a privação de água era superior ao teste indireto de privação de água, e 2. Determinar se a dosagem de copeptina durante a infusão de solução salina hipertônica não foi inferior à medida da copeptina durante a privação de água. O segundo objetivo seria testado somente se a superioridade pudesse ser mostrada para o primeiro objetivo. O tamanho da amostra foi estimado para o teste de não inferioridade: assumindo uma acurácia diagnóstica de 90% para a copeptina estimulada pela privação hídrica e uma margem de não inferioridade de 10%, um total de 115 pacientes que poderiam ser avaliados forneceriam 90% de poder para estabelecer a não inferioridade da copeptina estimulada por solução salina hipertônica comparada à copeptina estimulada por privação de hídrica.

 Dos 141 pacientes incluídos nas análises, 82 (58%) receberam um diagnóstico final de PP após os 3 meses de acompanhamento, e 59 (42%) de DI central. Entre os 59 pacientes que receberam o diagnóstico de DI central, o DI central completo foi diagnosticado em 36 pacientes (61%) e o DI central parcial em 23 (39%). A acurácia diagnóstica geral do teste de infusão de solução salina hipertônica foi significativamente maior do que a do teste indireto de privação de água (96,5% IC95% 92,1 a 98,6 vs. 76,6% IC95% 68,9 a 83,2; P <0,001). A acurácia diagnóstica do teste de infusão de solução salina hipertônica também foi claramente superior à do teste indireto de privação de água quando comparados apenas pacientes com DI central parcial com pacientes com PP (95,2% IC95% 89,4 a 98,1 vs. 73,3% IC95% 63,9 a 81,2;P <0,001). O nível de corte pré-especificado de copeptina estimulada por solução salina hipertônica de mais de 4,9 pmol/L teve 93,2% de sensibilidade (IC95% 83,5 a 98,1) e 100% de especificidade (IC95% 95,5 a 100,0) para discriminar entre PP e DI central. O nível de corte de copeptina mais preciso foi de 6,5 pmol/L (post hoc derivado), com acurácia diagnóstica de 97,9% (IC95% 93,9 a 99,6), sensibilidade de 94,9% (IC95% 85,9 a 98,9) e especificidade de 100% (IC95% 95,5 a 100,0). A precisão diagnóstica global da copeptina estimulada pela privação de água na diferenciação da PP do DI central foi significativamente menor do que a do teste indireto de privação de água (44,0% IC95% 35,7 a 52,5 vs. 76,6% IC95% 68,9 a 83,2). A medida dos níveis de copeptina estimulados pela privação de água não melhorou a discriminação diagnóstica (73% dos pacientes não atingiram a hiperosmolalidade após 16 horas de privação hídrica).

Os eventos adversos durante ambos os testes foram estritamente documentados, e os sintomas clínicos foram avaliados pelos pacientes de acordo com uma escala visual analógica que variou de 0 a 10, com 0 indicando ausência de sintomas e 10 indicando os sintomas mais graves imagináveis. Os pacientes classificaram como de pior realização o teste de privação de água do que o teste de infusão de solução salina hipertônica e tolerabilidade geral menor (38% dos pacientes preferiram o teste de privação de água, enquanto 62% preferiram o teste de infusão de solução salina hipertônica). Nove eventos adversos ocorreram durante a infusão de solução salina hipertônica e sete durante a privação de água. Um evento adverso grave foi relatado: hiponatremia induzida pela desmopressina após o teste de privação de água, que resultou na hospitalização do paciente. Durante o Clube de Revista foram discutidos os pontos a seguir:

·         Não há padrão diagnóstico definido para poliúria hipotônica. Neste estudo os critérios para referência diagnóstica foram construídos baseados no conjunto de dados clínicos, resultados do teste indireto de privação de água e a resposta de cada paciente à terapia individual em uma visita de acompanhamento de 3 meses;

·         A avaliação simultânea da acurácia diagnóstica do teste indireto de privação de água e a utilização desses resultados na tomada de decisão final podem ter resultado em viés de incorporação. No entanto, se esse viés aconteceu, pode ter resultado em uma superestimação do desempenho diagnóstico do teste de privação de água;

·         Avaliando o estudo pelo STARD 2015 - “Standards for Reporting Diagnostic accuracy studies” - nos parece que o artigo atendeu a grande parte dos requisitos citados;

Pílula do Clube: Este estudo validou a dosagem de copeptina estimulada por solução salina hipertônica como um método diagnóstico que foi superior ao teste indireto de privação de água na diferenciação do DI central da polidipsia primária e na aceitação dos pacientes.

Discutido no Clube de Revista de 17/09/2018.

Mini-Dose Glucagon as a Novel Approach to Prevent Exercise-Induced Hypoglycemia in Type 1 Diabetes

Michael R. Rickels, Stephanie N. DuBose, Elena Toschi, Roy W. Beck, Alandra S. Verdejo, Howard Wolpert, Martin J. Cummins, Brett Newswanger, Michael C. Riddell

Diabetes Care 2018. 41(9): 1909-1916.

http://care.diabetesjournals.org/content/41/9/1909?etoc

Trata-se de um ensaio clínico randomizado, cross-over de quatro grupos, realizado em dois centros (Filadélfia e Boston - EUA), que se propôs a estudar a mini dose de glucagon para prevenir hipoglicemia relacionada ao exercício em pacientes com DM tipo 1, tendo em vista que atualmente, os cuidados para evitar tal intercorrência consistem em esquemas de redução de doses de insulina e/ou aumento de ingesta de carboidratos. Foram incluídos adultos com DM tipo 1 há pelo menos 2 anos, com idade entre 18–64 anos, peptídeo C < 0,6 ng/mL, que fizessem uso de insulina em bomba de infusão há no mínimo 6 meses, praticassem exercício físico regularmente e apresentassem IMC <30 kg/m². Eram fatores de exclusão: hipoglicemia severa nos 12 meses anteriores, gestantes ou puérperas, presença de retinopatia diabética ativa, neuropatia periférica, disautonomia cardiovascular, uso de betabloqueador ou outros antidiabéticos e dieta restritiva. Os 4 dias de exercícios eram realizados com intervalo de pelo menos 3 dias de diferença, dentro de 12 semanas, e a ordem das intervenções era randomizada. As intervenções correspondiam a: grupo controle; redução de insulina basal em 50% 5 minutos antes do exercício; ingesta de carboidratos (CHO) que consistia em dextrose 20g pré início + 20g após 30 minutos; e glucagon 150mcg subcutâneo. Era administrada uma injeção salina subcutânea placebo e um “falso” ajuste na infusão de insulina basal pré início de atividade física, e a única condição não cegada aos pacientes foi a ingesta de CHO. O exercício era uma caminhada em esteira de 45 minutos com 50-55% frequência cardíaca máxima (estabelecida previamente por protocolo de Bruce). A velocidade e a inclinação foram semelhantes nas 4 intervenções. Diversas coletas de sangue eram realizadas pré, durante e após exercício, o qual era encerrado caso a glicose plasmática fosse menor do que 70 mg/dL. No dia do exercício, os pacientes vinham em jejum de 8 horas, os níveis de glicemia pré-exercício eram de 100-140 mg/dL, e o último bolus de insulina deveria ter sido realizado pelo menos 3 horas antes. Caso esses critérios não fossem atingidos, o exercício era remarcado. No tempo 70 minutos, os pacientes realizavam uma refeição padronizada de 44-50g de carboidratos, precedida por bolus individualizado conforme a taxa insulina-carboidrato de cada paciente (acrescido de correção apenas se glicemia >270mg/dL).

Foram avaliados 15 participantes, 40% mulheres, com idade média de 30 anos e duração de DM média de 22 anos, HbA1c média de 6,8% e IMC 24 kg/m². O desfecho primário (glicose durante o exercício e recuperação precoce) foi diferente entre os grupos, sendo maior no grupo glucagon e de ingesta de carboidratos (respectivamente, 163 ± 49 e 222 ± 66 mg/dL) ao final do exercício, em relação aos grupos controle e de redução de insulina basal (respectivamente, 90 ± 34 e 92 ± 34mg/dL). O mesmo ocorreu ao final do período de recuperação precoce (30 minutos após o término da atividade física). O número de episódios de hipoglicemia foi menor durante o período do exercício e recuperação precoce entre os grupos de ingesta de CHO e glucagon (zero episódios), em comparação com o grupo controle e de ajuste de insulina (6 e 5 episódios, respectivamente). O número de hiperglicemias foi maior no grupo de ingesta de carboidratos (11 acima de 180 mg/dL e 5 acima de 250 mg/dL) em relação aos demais grupos (8 no grupo glucagon acima de 180 mg/dL e 1 acima de 250 mg/L; e apenas 1 nos grupos controle e ajuste de insulina). Durante o período de recuperação tardia (após a ingesta da refeição, até o meio dia do dia seguinte), não houve diferenças entre os grupos. Dois pacientes do grupo glucagon apresentaram náuseas e distensão abdominal após a refeição após exercício. Tópicos discutidos no Clube:

·         Não houve diferença no controle glicêmico no período tardio, talvez relacionado às circunstâncias controladas cuidadosamente as quais o estudo foi realizado. Não é possível inferir benefício em redução das hipoglicemias tardias relacionadas ao exercício com esta medicação;

·         Apesar do pequeno número de pacientes, a metodologia do estudo foi cuidadosa e os achados consistentes para responder ao questionamento pré-clínico de efeito em redução de hipoglicemias relacionadas ao exercício com o glucagon, porém, em um subgrupo muito específico de pacientes com DM tipo 1 (com bom controle glicêmico prévio e em uso de bomba de insulina);

·         Mais estudos são necessários, preferencialmente mais “vida real”, que ampliem o perfil de pacientes também a pacientes em uso de múltiplas doses de insulina, e com avaliação em longo prazo.

Pílula do Clube: a administração de mini dose de 150 mcg de glucagon parece ser uma alternativa promissora aos pacientes adultos com DM tipo 1 para redução da ocorrência de hipoglicemias precoces associadas à atividade fisica, porém mais estudos são necessários, principalmente para aumentar o espectro de indicações.

Discutido no Clube de Revista de 10/09/2018.

Effects of Asirin for Primary Prevention in Persons with Diabetes Mellitus

The ASCEND Study Collaborative Group

N Engl J Med. 2018 Aug 26. doi: 10.1056/NEJMoa1804988. [Epub ahead of print]

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1804988

Considerando que o diabetes mellitus (DM) é fator de risco para doenças cardiovasculares (DCV), o uso de aspirina (AAS) na prevenção primária foi recomendado, mesmo sem evidências para esta indicação. Este é um ensaio clínico randomizado com objetivo de analisar se o uso de AAS 100 mg ao dia com cobertura entérica é capaz de prevenir DCV em pacientes com DM sem DCV prévia. Os pacientes com DM foram selecionados por convite eletrônico encaminhado aqueles que consultavam em clínicas de saúde do país (UK). Os critérios de inclusão eram idade acima de 40 anos, ter DM e não ter DCV estabelecida. Eram excluídos todos os pacientes com indicação clara de uso de antiplaquetários ou com contraindicação formal ao uso de AAS. Foram convidados 121.254 pacientes, dos quais 26.462 entraram em fase de run in, em que receberam placebo por 8 semanas. Aqueles que retornaram o questionário e mantinham critérios de inclusão, foram randomizados a AAS ou placebo (n=15.480). O desfecho primário de eficácia foi o primeiro evento vascular sério [infarto do miocárdio não fatal, acidente cerebrovascular não fatal, acidente isquêmico transitório (AIT) e morte de causa vascular]. AIT foi incluído posteriormente ao recrutamento para aumentar o poder da amostra. O desfecho primário de segurança foi primeiro evento de sangramento maior (sangramento intracraniano, sangramento ocular com ameaça à visão, sangramento gastrointestinal ou outro sangramento com necessidade de hospitalização, transfusão ou morte). Desfechos secundários foram incidência de neoplasias e revascularização.

            Em análise por intenção de tratar, após 7,4 anos de seguimento, a redução de eventos vasculares maiores foi de 12% no grupo intervenção [RR 0,88 IC95% 0,79-0,97; P=0,01], NNT 91, às custas de aumento de 29% de eventos de sangramento maior neste grupo (RR 1,29 IC95% 1,09-1,52; P=0,003), com NNH 112. Não houve redução de mortalidade por causa cardiovascular ou mortalidade por outras causas, nem redução de neoplasias com uso de AAS. Durante o clube de revista foram discutidos os seguintes aspectos:

·         O desfecho primário foi modificado após o recrutamento, com inclusão de AIT para aumentar o poder da amostra. Porém, o diagnóstico de AIT pode ser de diferente interpretação entre os médicos, especialmente tratando-se de dados reportados pelos pacientes;

·         Quando analisado o desfecho primário de eficácia retirando-se AIT, o benefício da intervenção não se mantém (RR 0,92 IC95% 0,82-1,03), portanto se fosse mantido o desenho original o estudo seria negativo;

·         A causa mais comum de sangramento maior foi gastrointestinal (62,3%), porém sangramento ocular com ameaça à visão (21,1%) e hemorragia intracraniana (17,1%) foram importantes causas de sangramento;

·         Pertencer ao grupo de maior risco cardiovascular não demonstrou maior benefício no uso de AAS, porém demonstrou maior risco de sangramento maior.

Pílula do Clube: A utilização de AAS na prevenção primária em pacientes com DM demonstrou redução de 12% de risco de eventos cardiovasculares (com modificação do desfecho primário), porém às custas de aumento de 29% de risco de sangramentos maiores. Por essa razão, não deve ser prescrito indiscriminadamente em níveis populacionais, sendo sua indicação minuciosamente individualizada e a decisão compartilhada.

Discutido no Clube de Revista de 03/09/2018.

Closed-Loop Insulin Delivery for Glycemic Control in Noncritical Care

Lia Bally, Hood Thabit, Sara Hartnell, Eveline Andereggen, Yue Ruan, Malgorzata E. Wilinska, Mark L. Evans, Maria M. Wertli, Anthony P. Coll, Christoph Stettler, and Roman Hovorka.

N Engl J Med 2018, 379:547-556

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1805233

               Em pacientes com diabetes é um desafio atingir os alvos glicêmicos recomendados durante internações. Estudos sugerem que o uso de um sistema de delivery de insulina em circuito fechado (pâncreas artificial) pode melhorar o controle da glicose em pacientes com diabetes tipo 1 internados. O objetivo deste estudo foi avaliar se um sistema de circuito fechado também pode melhorar o controle glicêmico em pacientes com diabetes tipo 2 (DM2) durante a internação hospitalar. Este foi um ensaio clínico randomizado, aberto, conduzido em enfermarias gerais de dois hospitais terciários no Reino Unido e na Suíça. Foram randomizados 136 adultos com DM2 para insulina subcutânea múltiplas doses (66 pacientes) ou delivery em circuito fechado (70 pacientes). O desfecho primário foi a porcentagem de tempo em que a medição da glicose do sensor ficou dentro da faixa alvo de 100 a 180 mg/dL por 15 dias ou até a alta hospitalar.

               A média (± DP) de porcentagem de tempo em que a medida da glicose ficou no alvo foi de 65,8 ± 16,8% no grupo de sistema fechado e 41,5 ± 16,9% no grupo controle, uma diferença de 24,3 ± 2,9 pontos percentuais (IC95% 18,6 a 30,0 P<0,001); valores acima do intervalo alvo foram encontrados em 23,6 ± 16,6% e 49,5 ± 22,8% dos pacientes do grupo de sistema fechado vs. controle, respectivamente. O nível médio de glicose foi de 154 mg/dL no grupo de sistema fechado e 188 mg/dL no grupo controle (P<0,001). Não houve diferença entre os grupos quanto à  hipoglicemia (definida por medida de glicose <54 mg/dL) ou quanto à quantidade de insulina administrada (dose mediana de 44,4 UI e 40,2 UI, respectivamente). Nenhum episódio de hipoglicemia grave ou hiperglicemia clinicamente significativa com cetonemia ocorreu nos grupos de estudo. Pontos discutidos no Clube:

·         A diferença de controle glicêmico encontrada entre os grupos, apesar de estatisticamente diferente, provavelmente não determina alterações de desfechos clinicamente relevantes aos pacientes;

·         Outras limitações apontadas foram relação custo/benefício da intervenção, o fato da mesma dificultar a transição de cuidado na alta (com retorno ao tratamento domiciliar) e heterogeneidade da população;

·         Outra característica limitante é que a satisfação dos pacientes não foi comparada entre os dois grupos.

Pílula do Clube: Em pacientes internados com DM2, o uso de um sistema de delivery de insulina em circuito fechado resultou em maior tempo com glicemia no alvo do que no grupo de múltiplas injeções, sem maior risco de hipoglicemia, porém sem avaliação quanto ao custo-benefício ou satisfação com esta intervenção.

Discutido no Clube de Revista de 27/08/2018.

GH Therapy in Childhood Cancer Survivors: A Systematic Review and Meta-Analysis

Tamhane S, Sfeir JG, Kittah NEN, Jasim S, Chemaitilly W, Cohen LE, Murad MH.

J Clin Endocrinol Metab 2018, 103(8):2794-2801.

https://academic.oup.com/jcem/article-abstract/103/8/2794/5046570?redirectedFrom=fulltext

            Trata-se de revisão sistemática com metanálise que teve como objetivo avaliar os efeitos do tratamento com GH em sobreviventes de câncer infantil (SCI) com tumores/cirurgia na região hipotalâmica-hipofisária ou submetidos à irradiação craniana, espinhal ou corporal total em idade jovem sobre os desfechos de altura na idade adulta, risco de diabetes, dislipidemia, síndrome metabólica, qualidade de vida, incidência de tumores secundários e recidiva da neoplasia. Foi realizada busca nas bases de dados Ovid Medline In-Process & Other Non-Indexed Citations, EMBASE, Web of Science e Scopus até janeiro de 2016 e consulta adicional com especialistas (até maio de 2017). Também foram buscadas referências dos estudos encontrados e no Google Scholar. Eram elegíveis estudos de coorte, séries de casos, ensaios clínicos e metanálises que avaliaram os desfechos de interesse em SCI tratados com GH vs. não tratados, sem restrição de idioma. Avaliou-se o risco de viés pela escala modificada de Newcastle-Ottawa para estudos observacionais e a qualidade da evidência pelo GRADE.

            De um total de 341 citações identificadas na busca, foram selecionados 29 estudos observacionais, sendo 16 incluídos na metanálise (apresentavam grupo controle de SCI), com um total de 512 pacientes.  A dose média de GH variou de 0,3-0,9 UI/kg/semana. A metanálise de altura na idade adulta (6 estudos) mostrou maior ganho de altura no grupo tratado com GH (WMD 0,61 e DP 0,95), mas com heterogeneidade elevada (I²=90%). Não se encontrou aumento do risco de recidiva de neoplasia (8 estudos, I²=62%) ou de tumores secundários (6 estudos, I²=0%). Poucos estudos reportaram desfechos de glicemia, perfil lipídico, síndrome metabólica ou qualidade de vida, apresentado efeito neutro ou melhor no grupo tratado com GH.

            Identificaram-se fatores que se correlacionaram positivamente com a altura final: maior idade no final do tratamento para o câncer, maior altura no início do tratamento com GH, ganho de altura no 1º ano de tratamento, maior idade ao diagnóstico, idade que fez radioterapia, altura alvo, dose de GH, menor dose de radiação e cotratamento com agonista GnRH. Por outro lado, irradiação espinhal ou crânio-espinhal, quimioterapia e presença de outras endocrinopatias se correlacionaram negativamente com a altura final.

            De modo geral, os estudos incluídos nas metanálises apresentavam risco moderado de viés, principalmente pela impossibilidade de controlar fatores confundidores (análises não ajustadas), com baixa qualidade de evidência (estudos observacionais, com poucos eventos). Outras limitações da metanálise são o acompanhamento curto na maioria dos estudos, prejudicando a avaliação da incidência de neoplasias secundárias, além da heterogeneidade elevada. Durante o Clube de Revista, foram discutidos os seguintes pontos:

·         A busca inicial identificou pequeno número de artigos, o que pode indicar a escassa literatura presente ou uma estratégia de busca muito restrita;

·         Os estudos incluídos apresentam grande heterogeneidade clínica, com amostras variando de 7 a 646 pacientes no grupo tratado com GH, e tempos de seguimento médio de 2 a 14 anos;

·         A questão sobre o risco de neoplasia secundária ainda não parece ter sido respondida. A maioria dos estudos que não mostrou aumento do risco tem número pequeno de pacientes usando GH, enquanto que as coortes maiores que demonstraram maior incidência de tumor não apresentam grupo controle adequado, impossibilitando a inclusão na metanálise (ex: The SAGhE European Cohort Study).

Pílula do clube: Sobreviventes de câncer infantil apresentaram maior ganho de altura quando tratados com GH em comparação aos não tratados, mas com grande heterogeneidade na análise. Esta metanálise não mostrou aumento do risco de recidiva do câncer ou de incidência de neoplasias secundárias, porém estudos adicionais ainda são necessários tendo em vista a baixa qualidade da evidência disponível e a incerteza principalmente quando ao risco de tumores secundários.

Discutido no Clube de Revista de 20/08/2018.

Teprotumumab for Thyroid-Associated Ophthalmopathy

Terry J. Smith, George J. Kahaly, Daniel G. Ezra, James C. Fleming, Roger A. Dailey, Rosa A. Tang, Gerald J. Harris, Alessandro Antonelli, Mario Salvi, Robert A. Goldberg, James W. Gigantelli, Steven M. Couch, Erin M. Shriver, Brent R. Hayek, Eric M. Hink, Richard M. Woodward, Kathleen Gabriel, Guido Magni, and Raymond S. Douglas.

N Engl J Med 2017; 376:1748-61.

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1614949

A oftalmopatia associada à tireoidopatia, condição comumente associada à doença de Graves, permanece um desafio terapêutico em muitos pacientes. O tratamento de primeira linha inclui glicocorticoides, porém tem eficácia limitada e efeitos adversos consideráveis. Uma nova proposta terapêutica é o inibidor do receptor de IGF-1 (teprotumumab),  fármaco testado neste estudo de fase II, que consistiu em um ensaio clínico randomizado, multicêntrico, duplo-cego, controlado por placebo, feito para determinar a eficácia e a segurança desta intervenção. Foram incluidos 88 pacientes, de 18 a 75 anos, com diagnóstico de orbitopatia em até 9 meses do início do quadro, CAS (clinical activity score) ≥ 4 (no olho mais afetado), sem tratamento prévio – exceção ao glicocorticoide oral até 6 semanas antes da entrada no estudo. O desfecho primário foi definido como a resposta no olho estudado com redução de 2 pontos ou mais no CAS e uma redução de 2 mm ou mais na proptose na semana 24.

A análise por intenção de tratar mostrou que 9 de 45 pacientes que receberam placebo (20%) e 29 de 42 pacientes que receberam teprotumumab (69%) tiveram resposta na semana 24 (OR ajustado 8,86 IC95% 3,29-23,8; P <0,001). Da mesma forma, na análise por protocolo, 8 dos 36 pacientes que receberam placebo (22%) e 26 dos 33 pacientes que receberam teprotumumab (79%) tiveram resposta na semana 24 (OR ajustado 12,73 IC95% 1,04-40,4); P <0,001). Além disso, pacientes em uso de teprotumumab tiveram melhora em qualidade de vida e na diplopia subjetiva. Quanto à avaliação da segurança, a maior parte dos eventos adversos foram leves, sem necessidade de tratamento, e se resolveram ainda durante a intervenção. O único evento adverso claramente relacionado ao teprotumumab foi hiperglicemia, a qual foi manejada nos pacientes com diabetes com aumento de medicações, ocorrendo retorno da glicemia aos valores anteriores após o término da intervenção. Os seguintes pontos foram discutidos no Clube de Revista:

·         O estudo poderia ter sido feito em comparação com glicocorticóides, atual medicação de primeira linha para tratamento de orbitopatia, e não placebo;

·         O potencial do teprotumumab em beneficiar pacientes com doença mais leve, menos ativa ou estável não foi avaliado;

·         A observação de longo prazo na fase de acompanhamento de um ano é necessária para avaliar a durabilidade da resposta;

·         Nenhuma imagem orbital foi realizada; assim, permanece incerto quais tecidos orbitais foram principalmente atingidos pela terapia com teprotumumab.

Pílula do Clube: Neste estudo de fase II, teprotumumab mostrou benefício em pacientes com orbitopatia de Graves ativa, de moderada a grave, após 24 semanas, quando comparado com placebo, ao reduzir a proptose e o CAS, e melhorar a qualidade de vida. No entanto, aguardam-se demais estudos (estudo fase III em andamento) para implementar o uso deste fármaco na prática clínica.

Discutido no Clube de Revista de 13/08/2018.

Sulfonylureas as second line drugs in type 2 diabetes and the risk of cardiovascular and hypoglycaemic events: population based cohort study

Antonios Douros, Sophie Dell’Aniello, Oriana Hoi Yun Yu, Kristian B Filion, Laurent Azoulay, Samy Suissa.

BMJ. 2018 Jul 18;362:k2693.

https://www.bmj.com/content/362/bmj.k2693

            O objetivo deste estudo de base populacional foi avaliar se o uso de sulfoniluréias, como 2ª opção, após metformina, está associado a riscos aumentados de infarto agudo do miocárdio (IAM), acidente vascular encefálico isquêmico (AVEi), morte cardiovascular, mortalidade por todas as causas e hipoglicemia grave em pacientes com diabetes tipo 2 (DM2), em comparação com a continuação da monoterapia com metformina. Como fonte de dados foi utilizada o UK Clinical Practice Research Datalink (CPRD), um grande banco de dados de atenção primária, vinculado às Estatísticas de Episódios Hospitalares (HES) e ao Office for National Statistics (ONS), que contempla os certificados eletrônicos de óbito de todos os residentes do Reino Unido. Inicialmente, foi formada uma coorte base de pacientes recém-tratados com metformina em monoterapia para DM2 entre 1º de abril de 1998 e 31 de março de 2013, com acompanhamento até 31 de março de 2014. A coorte do estudo foi formada por todos os indivíduos da coorte base de iniciantes de metformina que subsequentemente adicionaram ou mudaram para uma sulfoniluréia. Para cada paciente que adicionou ou mudou para sulfoniluréia, foi identificado um paciente de referência que permaneceu em uso de metformina em monoterapia pelo “prevalent new-user design”, ambos tendo o mesmo número de prescrições prévias de metformina. Além disso, os indivíduos expostos e de referência foram pareados pelo nível de hemoglobina A1c (≤ 7%, 7,1- 8%,> 8% ou desconhecido) e também pelo high-dimensional propensity score que levou em consideração inúmeras variáveis.

O seguimento médio foi de 1,1 (DP 1,4) anos, gerando um total de 244.150 pacientes-ano. Comparado com o uso de metformina em monoterapia, adicionar ou mudar para sulfoniluréias foi associado com um aumento do risco de IAM (7,8 vs. 6,2 por 1000 pessoas ano - RR 1,26 IC95% 1,01-1,56), todas as causas de mortalidade (27,3 vs. 21,5 - RR 1,28 IC95% 1,15 a 1,44) e hipoglicemia grave (5,5 vs. 0,7 - RR 7,60 IC95% 4,64 a 12,44). Houve também uma tendência para o aumento dos riscos de AVEi (6,7 vs. 5,5 - RR 1,24 IC95% 0,99 a 1,56) e morte cardiovascular (9,4 vs. 8,1 - RR 1,18 IC95% 0,98-1,43). Comparando separadamente a adição e mudança para sulfoniluréias, sugeriu-se que o aumento do risco foi impulsionado pela mudança e não pela adição para IAM, morte cardiovascular e todas as causas de mortalidade. As análises baseadas em diferentes durações de uso produziram estimativas mais altas para todos os cinco resultados por períodos mais curtos de uso e, especialmente, para a categoria de ≤ 3 meses. A classificação de sulfoniluréias com base em propriedades farmacológicas [Drogas pâncreas-não-específicas e de ação prolongada (gliburida e glimepirida) VS Drogas pâncreas-específicas, de ação curta (gliclazida, glipizida e tolbutamida)] forneceu estimativas similares para os dois grupos. Não houve diferença do risco entre pacientes que receberam sulfoniluréias e metformina em relação ao desfecho de controle negativo de retinopatia diabética. Durante o Clube de Revista foram discutidos os pontos a seguir:

·         Por ser um estudo observacional existe o potencial para confusões residuais;

·         Uma vez que o uso de metformina é contraindicado em pacientes com doença renal grave, por exemplo, não podemos excluir que tal condição levando à interrupção da metformina e mudança para sulfoniluréias também possa explicar os riscos aumentados observados;

·         O aumento de risco para os desfechos com o uso de sulfoniluréias por períodos mais curtos (especialmente ≤ 3 meses) não nos pareceu ter explicação plausível e fala contra um efeito do medicamento.

Pílula do Clube: Este estudo mostrou um risco aumentado de IAM, mortalidade por todas as causas e hipoglicemia grave associada ao uso de sulfonilureias em comparação com a manutenção de monoterapia com metformina, porém os possíveis vieses comentados acima não permitem aplicar esses achados na prática clínica.

Discutido no Clube de Revista de 06/08/2018.

Clinical Trial of Fluid Infusion Rates for Pediatric Diabetic Ketoacidosis

Nathan Kuppermann, Simona Ghetti, Jeff E. Schunk, Michael J. Stoner, Arleta Rewers, Julie K.  McManemy, Sage R. Myers, Lise E. Nigrovic, Aris Garro, Kathleen M. Brown, Kimberly S. Quayle, Jennifer L. Trainor, Leah Tzimenatos, Jonathan E. Bennett, Andrew D. DePiero, Maria Y. Kwok, Clinton S. Perry III, Cody S. Olsen, T. Charles Casper, J. Michael Dean, and Nicole S. Glaser for the PECARN DKA FLUID Study Group.

N Engl J Med 2018; 378:2275-2287

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1716816

            A cetoacidose diabética (CAD) em crianças pode ocasionar edema cerebral, complicação rara, porém grave, com mortalidade elevada. Estudos prévios relacionaram reposição volêmica rápida com risco de edema cerebral, mas o desenho experimental era questionável. Este estudo teve por objetivo  investigar se a velocidade de infusão de fluido endovenoso e sua concentração interferem no desenvolvimento de edema cerebral em pacientes pediátricos com CAD. Trata-se de ECR fatorial 2x2, multicêntrico, realizado nos EUA. Os participantes tinham de 0 a 18 anos e CAD (glicemia > 300 mg/dL e pH < 7,25 OU bicarbonato < 15 mmol/L). Foram excluídos pacientes com comprometimento neurológico prévio, uso de drogas neurotóxicas ou ilícitas, gestantes, pacientes já em tratamento da CAD no momento da abordagem e pacientes com escala de coma de Glasgow (GCS) admissional < 11. Os pacientes foram randomizados para: A1 – infusão inicial de bolus padrão (20 ml/kg) de NaCl 0,9%, admitindo déficit de água corporal de 10% com reposição desse déficit com SF 0,45% em 36 horas; A2 – infusão inicial de bolus padrão (20 ml/kg) de NaCl 0,9%, admitindo déficit de água corporal de 10% com reposição desse déficit com SF 0,9% em 36 horas; B1 - infusão inicial de bolus padrão (10 ml/kg) de NaCl 0,9%, admitindo déficit de água corporal de 5% com reposição desse déficit com SF 0,45% em 48 horas; B2 - infusão inicial de bolus padrão (10 ml/kg) de NaCl 0,9%, admitindo déficit de água corporal de 5% com reposição desse déficit com SF 0,9% em 48 horas. Todos os tratamentos complementares foram idênticos nos 4 grupos. Os pacientes e seus responsáveis foram cegados para o tratamento, mas a equipe assistente não, uma vez que a terapia influenciava nas decisões terapêuticas. O desfecho primário foi deterioração do estado neurológico (GCS<14) em qualquer hora nas primeiras 24 horas. Os secundários foram teste de memória curta (Digit Span) nas 24 horas iniciais e lesão cerebral clínica durante a CAD e teste de memória contextual e de QI 2 a 4 meses após alta hospitalar.

Foram randomizados 1.389 casos de CAD em 1.255 pacientes, entre 2011 e 2016. Não houve diferença no desfecho primário (GCS < 14) entre grupos estudados: A1 3,0%; A2 3,2%; B1 3,3% e B2 4,7%, nem na comparação de infusão rápida vs. lenta (P=0,34), tampouco na comparação de concentrações 0,45% vs. 0,9% (P=0,43). Também não houve diferença na incidência de eventos adversos conforme os tratamentos. Houve 1 óbito numa criança de 5 anos que estava no grupo A1, porém não foi encontrada relação do evento com o tratamento utilizado. Durante o Clube de Revista foram discutidos os seguintes pontos:

·         O estudo foi bem desenhado e é a melhor evidência disponível sobre essa questão;

·         O fato do estudo ter sido realizado em centros terciários e ter excluído um grande número de pacientes encaminhados para esses centros pode ter ocasionado um viés de seleção;

·         Foram observadas discrepâncias importantes entre o registro do estudo e a publicação (no registro o desfecho primário era edema cerebral avaliado por RNM);

·         Uma limitação do estudo foi a escolha da escala de coma de Glasgow como desfecho substituto de edema cerebral, já que pela raridade do evento clínico provavelmente seria necessária uma amostra muito maior de pacientes.

·         Dos efeitos adversos, mesmo não havendo significância estatística, houve maior número de eventos sérios (desordens do SNC e nutricionais, por ex.) nos grupos que receberam infusão lenta.

Pílula do Clube: apesar das limitações citadas acima, este estudo é a melhor evidência de que o uso de reposição volêmica em pacientes com CAD é segura, independente da concentração ou velocidade de infusão.

Discutido no clube de revista do dia 30/07/2018.

Endocrine Late Effects in Survivors of Cancer in Adolescence and Young Adulthood - A Danish Population-Based Cohort Study

Mette Vestergaard Jensen, Kathrine Rugbjerg, Sofie de Fine Licht, Christoffer Johansen, Kjeld Schmiegelow, Klaus Kaae Andersen, Jeanette Falck Winther

JAMA Network Open 2018, 1(2):e180349.

https://jamanetwork.com/journals/jamanetworkopen/fullarticle/2686037

            Trata-se de um estudo de coorte de base populacional realizado na Dinamarca que se propôs a estudar os efeitos endocrinológicos tardios em pacientes adolescentes e adultos-jovem sobreviventes de câncer. Sabe-se que o câncer nesta faixa etária comporta-se diferente do que na faixa etária infantil e de adultos-idosos, porém há menos estudos avaliando essa população específica e suas particularidades tendem a ser menos exploradas.

            Foram estudados sobreviventes de câncer diagnosticado na faixa etária entre 15 – 39 anos provenientes do banco de dados do Danish Cancer Registry de 1976 a 2009. Foram randomizados para o grupo de comparação 5 pessoas “livres de câncer” do sistema de registro civil do mesmo sexo e ano de nascimento para cada paciente, e foram excluídos pacientes que morreram ou emigraram no primeiro ano após diagnóstico de câncer. Foram avaliadas as admissões hospitalares desde 1977 e as visitas ambulatoriais desde 1995 e os CIDs endocrinológicos, tendo sido excluídas doenças metabólicas/nutricionais; desordens congênitas; doenças do timo e da puberdade; diagnóstico de doença endócrina prévio; alterações cromossômicas ou pacientes com tumor hipofisário.  O seguimento ocorreu até a morte, emigração ou diagnóstico do segundo câncer primário nos sobreviventes ou primeiro diagnóstico de câncer nos participantes ou até 31 de dezembro de 2010.

            No total, foram avaliados 32.548 sobreviventes e 188.728 participantes para comparação. Do primeiro grupo, 6,5% tiveram pelo menos 1 contato hospitalar por doença endocrinológica, enquanto 3,8% dos comparativos (RR 1,73). Foi calculado um excesso absoluto de risco de 236,6 casos de doença endocrinológica por 100.000 pessoas/ano. O aumento de risco em relação à população geral foi maior no sexo masculino e uma idade menor ao diagnóstico foi associada a maior risco. Além disso, o risco parece reduzir com o tempo após diagnóstico (RR 2,6 entre 1-4 anos após o diagnóstico, e RR de 1,45 de 10-19 anos após o diagnóstico). Os maiores aumentos de risco foram evidenciados para hipofunção testicular e ovariana e hipopituitarismo. As maiores causas de contato hospitalar foram problemas na tireoide, diabetes (também as causas mais frequentes na população em geral) e disfunção testicular. Os tipos de câncer com maior risco relativo para alguma doença endocrinológica foram leucemia, linfoma de Hodgkin e câncer cerebral. A grande maioria dos casos de hipopituitarismo foi diagnosticado antes dos 30 anos de idade. Foi evidenciado um aumento de risco de diabetes em câncer testicular, ovariano e colo uterino, o que poderia estar relacionado à deficiências hormonais. Durante o Clube de Revista os seguintes pontos foram discutidos:

·         O estudo possui algumas limitações importantes, a principal delas é a ausência de informações quanto ao tratamento prévio (se foram submetidos à radioterapia ou não, se sim, quais doses, administração de quimioterápicos e uso de medicações atuais..), assim como informações sobre o perfil dos pacientes (peso, dados socioeconômicos, etnia...);

·         O viés de vigilância que pode superestimar os riscos, assim como, o fato de as consultas ambulatoriais terem sido registradas apenas a partir de 1995, e a ausência de avaliação dos registros de atenção básica/clínico geral, o que poderia subestimar os diagnósticos;

·         Os pontos fortes são o fato de ser o primeiro estudo a avaliar o risco de doenças endocrinológicas em sobreviventes de câncer com diagnóstico quando adolescentes e adulto jovens, dados de longo período de follow-up, registros de alta qualidade e grande amostra de pacientes.

·         Este estudo indica a necessidade de identificação de perfis de pacientes de maior risco para efeitos endocrinológicos tardios para que o aconselhamento e seguimento possam ser individualizados e suas informações podem orientar futuras medidas preventivas e estratégias de vigilância. Estudos adicionais são necessários para determinar associações exatas entre regimes de tratamento e doenças endócrinas.

Pílula do Clube: a população de adolescentes e adultos jovens sobreviventes de câncer, sobretudo leucemia, linfoma de Hodgkin e câncer cerebral, têm maior risco de desenvolver doenças endocrinológicas e devem ser acompanhados com maior intensidade nos primeiros anos após o diagnóstico e ter o seu seguimento customizado.

Discutido no Clube de Revista de 23/07/2018

Denosumab versus risedronate in glucocorticoid-induced osteoporosis: a multicentre, randomised, double-blind, active-controlled, double-dummy, non-inferiority study

Saag KG, Wagman RB, Geusens P, Adachi JD, Messina OD, Emkey R, Chapurlat R, Wang A, Pannacciulli N, Lems WF.

Lancet Diabetes Endocrinol 2018, 6(6):445-454.

https://www.thelancet.com/journals/landia/article/PIIS2213-8587(18)30075-5/fulltext

            O denosumab é anticorpo monoclonal humano (IgG2) do RANKL (Receptor Activator of Nuclear Factor Kappa-β Ligand), com ação antireabsortiva óssea. Este estudo analisou seu uso vs. risedronato em pacientes com redução da densidade mineral óssea (DMO) induzida por glicocorticóides. Entre 2012 e 2016  foram avaliados 1.312 pacientes de 79 centros na América do Norte, Europa, América do Sul e Ásia. Em associação com o autor correspondente a Amgem financiou, delineou a metodologia e analisou os dados do estudo. Foram critérios de elegilibilidade: pacientes com idade ≥ 18 anos em uso de  glicocorticoide com dose ≥ 7,5mg/dia (prednisona ou equivalente). Os indivíduos com idade ≥ 50 anos deveriam ter dados densitométricos de coluna lombar, colo de fêmur ou fêmur total com T-score  ≤ - 2,0 ou ≤ - 1,0 se fratura osteoporótica prévia; pacientes com menos de 50 anos de idade foram incluídos se história de fratura osteoporótica. Foram critérios de exclusão: uso de agentes que afetam o metabolismo ósseo, patologia óssea subjacente, vitamina D baixa, anormalidades da calcemia e das paratireoides, doença tireoideana não tratada ou descompensada, insuficiência adrenal primária, gestantes ou planejamento de gravidez e lactação. Foram arrolados 795 indivíduos; 505 estavam em uso de glicocorticóides há ≥ 3 meses (glucocorticoid-continuing) e 290 há menos de 3 meses (glucocorticoid-initiating). Os participantes de cada foram randomizados a receber denosumab 60mg a cada 6/6 meses e placebo oral ou risedronato 5mg/dia e placebo injetável. Independente da alocação foram prescritos a todos pacientes vitamina D 800U/dia e cálcio 1 grama/dia. A DMO da coluna lombar (CL) foi avaliada em 10 dias, 6 meses e 12 meses de seguimento e de colo fêmur (CF) e fêmur total (FT) em 10 dias e 12 meses. Adicionalmente foram coletados exames laboratoriais de CTX e P1NP aos 10 dias, 3, 4, 6 e 12 meses. Outro parâmetro avaliado foi o RX lateral de coluna torácica e lombar, basal e aos 12 meses. O desfecho primário foi de não inferioridade e o secundário de superioridade, para a porcentagem de mudança da DMO da CL realizada aos 12 meses em relação ao basal em pacientes em uso denosumab versus risedronato nos grupos de glucocorticoid-continuing e glucocorticoid-initiating. O FT foi adicionalmente avaliado no desfecho secundário. Os desfechos exploratórios incluíram análises da CL aos 6 meses, CF aos 12 meses e avaliação de CTX e P1NP na população combinada. Os autores se basearam nos trabalhos de Reid et al. (2000) e Cohen et al. (1999) para estabelecer a margem de não inferioridade, que foi de -0,7% e -1,1%, para os grupos glucocorticoid-continuing e glucocorticoid-initiating, respectivamente.

A amostra de pacientes (n=795) foi composta principalmente por mulheres na pós-menopausa e com artrite reumatoide ou polimialgia reumática como patologias de base para indicação de glicocorticoides. O T-score médio entre os grupos variou de -0,9 (±1,9) a -2,0 (±1,4). A dose utilizada de glicocorticoide foi maior no grupo glucocorticoid-initiating (15,6mg ± 10,3 a 12,3mg ±8,1) em relação ao glucocorticoid-continuing (11,1mg ± 7,7 a 16,6mg ±13,0). Não houve diferença na adesão ao tratamento entre os grupos, com mais de 75% dos pacientes recebendo ≥ 80% da medicação oral (risedronato ou placebo).

A diferença média de mudança da porcentagem da DMO da CL aos 12 meses em relação ao baseline entre os pacientes que receberam denosumab vs. risedronato no grupo glucocorticoid-continuing foi de 2.2% (IC 95% 1.4–3.0) e no grupo glucocorticoid-initiating foi de 2.2% (IC 95%1.4–3.0). O limite inferior do IC de 95% two-sided está acima da margem de inferioridade pré-determinada, assim o denosumab foi considerado não inferior ao risedronato nas duas subpopulações. Em relação ao desfecho secundário o denosumab foi superior em relação ao risedronato na DMO da CL, FT e CF em 12 meses, p< 0,002, p< 0,0001, p=0,004, respectivamente, no grupo glucocorticoid-continuing e p<0,007, p< 0,0001 e p=0,020, respectivamente, no grupo glucocorticoid-initiating. Na subpopulação combinada a concentração sérica de marcadores de remodelamento ósseo decresceu significativamente nos pacientes que receberam denosumab em relação ao risedronato em todos períodos de tempo analisados. A incidência de eventos adversos não foi diferente entre os tratamentos. Pontos levantados durante a discussão foram:

·         A incidência de fraturas não vertebrais parece ser significativamente diferente entre os pacientes que receberam denosumab (n=20/398) vs. risedronato (n=10/397);

·         A influência do patrocinador no estudo é muito forte;

·         O desfecho primário mais apropriado deveria ser a incidência de fraturas vertebrais (ou não vertebrais) e não dados indiretos densitométricos;

·         Não fica claro porque não foram utilizados bisfosfonatos de uso semanal ou mensal como grupo comparador.

Pílula do Clube: Em usuários de corticoides em curto ou longo prazo (< 3 meses ou ≥ 3 meses) o emprego do denosumab foi não inferior e superior ao risedronato diário em relação à DMO em 12 meses da coluna lombar, fêmur total e colo de fêmur.

Discutido no Clube de Revista de 16/07/2018.