sexta-feira, 23 de junho de 2017

Trends in Thyroid Cancer Incidence and Mortality in the United States, 1974-2013

Hyeyeun Lim, Susan S. Devesa, Julie A. Sosa, David Check, Cari M. Kitahara.

JAMA 2017, 317: 1338-1348.


Trata-se de estudo retrospectivo que avaliou incidência e mortalidade por câncer de tireoide nos Estados Unidos. O estudo teve como objetivo comparar a tendência da incidência e da mortalidade por câncer de tireoide de acordo com as características do tumor (tamanho, estadiamento) e características demográficas (idade, sexo, raça) dos pacientes, buscando avaliar se houve real aumento na incidência de câncer de tireoide ou excesso de diagnósticos e se o aumento da mortalidade observada por esse tumor seria consequência do diagnóstico em estágios mais avançados. Foi realizada revisão do banco de dados SEER-9 (Surveillance, Epidemiology and End Results-9), incluindo todos os pacientes com câncer de tireoide diagnosticado entre 1974 e 2013. Com intuito de garantir melhores informações e prevenir a superestimação de óbitos nos primeiros anos do acompanhamento, na análise de mortalidade foram incluídos óbitos por câncer de tireoide ocorrido de 1994 e 2013. Diagnósticos em necropsia ou atestado de óbito foram excluídos da análise.
Dos 77.276 pacientes com câncer de tireoide diagnosticados entre 1974 e 2013, 75% eram mulheres, idade média ao diagnostico foi 48 anos e 64.625 apresentavam o subtipo papilar. Entre 1994 e 2013 ocorreram 2.371 mortes pela doença. A incidência de câncer de tireoide aumentou em média 3,6%/ano (IC95% 3,2 – 3,9%), relacionada a aumento expressivo do carcinoma papilar (percentual de variação anual de 4,4% [IC95% 4,0 – 4,7%]). Houve aumento da incidência de câncer papilar de tireoide em todos os estágios (localizado, 4,6% ao ano; regional, 4,3% ao ano; metástases à distância, 2,4% ao ano; desconhecido, 1,8% ao ano). A incidência de mortalidade aumentou 1,1% ao ano (IC95% 0,6 – 1,6%) no período estudado, sendo 2,9% ao ano (IC95% 1,1 – 4,7%) se considerados somente os pacientes com câncer papilar e metástases à distância. Durante o Clube de Revista foram discutidos os seguintes aspectos:
·         O percentual de mudança anual da incidência do câncer de tireoide foi maior entre os anos de 1997 e 2009, chegando a 6,7% ao ano, provavelmente em decorrência do aumento da disponibilidade de exames de imagem neste período. Nos anos subsequentes houve tendência à redução da incidência, que pode ser explicada pela conduta mais conservadora preconizada, tendo em vista os efeitos adversos de tratamentos excessivos em pacientes de baixo risco;
·         O estudo reforça a ideia de que o aumento da incidência do câncer de tireoide é real e não apenas secundário ao excesso de diagnósticos, uma vez que houve aumento de tumores < 2 cm e também de tumores entre 2 e 4 cm e estágio TNM IV;
·         Embora o estudo cite a epidemia de obesidade e a diminuição do tabagismo como possíveis fatores contribuintes para o aumento da incidência de câncer de tireoide, esta relação causal é especulação;
·         O fato de o estudo incluir as mortes apenas a partir de 1994 pode ter determinado viés, ao subestimar a mortalidade no início do acompanhamento;
·         Como não foi avaliado o tipo de tratamento realizado pelos pacientes, bem como exposições ambientais e fatores relacionados ao estilo de vida, fatores de confusão podem etr influenciando os resultados.
Pílula do clube: Parece haver uma tendência real de aumento da incidência de câncer de tireoide entre 1974 e 2013 nos Estados Unidos, assim como aumento da mortalidade por carcinoma papilar avançado. Entretanto, o estudo possui algumas limitações, sendo necessário observar se esta tendência se manterá ao longo do tempo.
Discutido no Clube de Revista de 29/5/2017

sábado, 10 de junho de 2017

Coadministration of Canagliflozin and Phentermine for Weight Management in Overweight and Obese Individuals without Diabetes: A Randomized Clinical Trial

Hollander P, Bays HE, Rosenstock J, Frustaci ME, Fung A, Vercruysse F, Erondu N.

Diabetes Care 2017, 40(5):632-639.

Trata-se de ensaio clínico randomizado, placebo-controlado, multicêntrico, conduzido em 18 centros nos Estados Unidos, que avaliou a eficácia e a segurança da coadministração de canagliflozina com fentermina em indivíduos com sobrepeso ou obesos e sem diabetes. Foram incluídos pacientes com sobrepeso ou obesidade sem diabetes mellitus com IMC ≥30 e ≤50 kg/m2 ou um IMC ≥27 e ≤50 kg/m2 com hipertensão e/ou dislipidemia. Os critérios de exclusão foram história de obesidade de causa secundária, hemoglobina glicada ≥ 6,5, diagnóstico de diabetes, doença cardiovascular nos últimos 3 meses antes do rastreamento, história de transtorno alimentar, glaucoma, taxa de filtração glomerular estimada < 70 ml/min/1,73m2, hipertrigliceridemia ≥ 600 mg/dL, lipoaspiração ou tratamento com medicamentos emagrecedores, antipsicóticos, corticosteróides, agentes antihiperglicêmicos, inibidores seletivos da recaptação de serotonina ou inibidores da recaptação de serotonina-noradrenalina nos últimos 3 meses ou uso de inibidores da MAO nos últimos 14 dias. Inicialmente os pacientes foram submetidos a um período de run-in de 4 semanas, em que receberam instruções padronizadas para implementar um programa de perda de peso não farmacológico que incluía uma dieta individualizada com restrição calórica de 600 kcal e 150 minutos de exercício físico por semana. Os pacientes foram randomizados para receber placebo, canagliflozina, fentermina ou a coadministração de canagliflozina com fentermina (cana/fen) e o estudo teve duração de 26 semanas. O desfecho primário foi o percentual de mudança no peso em relação ao início do estudo com cana/fen versus placebo na semana 26. Desfechos secundários foram a proporção de pacientes que perderam ≥5% do peso e a mudança absoluta em relação ao início do estudo do peso e da pressão sistólica.
Foram randomizados 82 pacientes no grupo placebo, 84 pacientes no grupo da canagliflozina, 85 pacientes no grupo da fentermina e 83 pacientes no grupo da cana/fen, sendo que 69% destes terminaram o estudo. A maioria dos pacientes eram brancos e do sexo feminino. A idade média foi de 45,7 anos, o peso médio foi de 102,9 kg e o IMC médio de 37,3 kg/m2. A mudança percentual de peso foi expressa através da média dos quadrados mínimos e atingiu -0,6, -1,9, -4,1 e -7,5% nos grupos placebo, canagliflozina, fentermina e cana/fen, respectivamente. A mudança absoluta no peso foi de -0,6, -1,9, -4,1 e -7,3 kg, respectivamente. A perda percentual de peso com cana/fen foi estatisticamente superior em relação ao placebo, sendo de -6,9%. A redução absoluta foi de -6,7 kg. A perda de peso com a associação continuou até a semana 26 sem apresentar um platô. Uma proporção maior de participantes atingiu a perda de ≥5% com cana/fen versus placebo (66,7 vs 17,5%; odds ratio 10,2, P<0,0001). Aproximadamente 18% da perda de peso com cana/fen foi atribuída à canagliflozina, ~50% à fentermina e 32% à interação da canagliflozina com a fentermina. Houve redução estatisticamente significativa da pressão arterial sistólica com a cana/fen versus placebo (-4,2 mmHg, P=0,015). Houve um aumento de 3,5 batimentos cardíacos por minuto no grupo da cana/fen. Não houve alteração significativa nos níveis de lipídeos. A incidência global de efeitos adversos foi de 57,3, 59,5, 54,1 e 66,3% com placebo, canagliflozina, fentermina e cana/fen, respectivamente. Houve uma maior incidência de efeitos adversos que levaram à saída do estudo no grupo da canagliflozina. A incidência de infecções genitais micóticas femininas foi de 10,3 e 7,2% nos grupos canagliflozina e cana/fen, respectivamente, versus nenhum evento nos grupos placebo e fentermina. A incidência de infecções do trato urinário em geral foi baixa, sendo numericamente maior nos grupos da canagliflozina e cana/fen. Durante o clube foram discutidos os seguintes aspectos:

·         Os autores não caracterizam no corpo do texto quais as doses administradas de cada medicação. Apesar de serem citadas no resumo do artigo, é essencial descrever com clareza a intervenção proposta;
·         Apesar de fentermina estar contraindicada em bula para pacientes com doença cardiovascular e hipertensão (mesmo que leve), os autores limitaram os critérios de exclusão aos pacientes que tiveram doença cardiovascular nos últimos 3 meses antes do rastreamento, o que deixa espaço para que pacientes com doença cardiovascular estável possam ter sido randomizados. Além disso, hipertensão era permitida como critério de inclusão;
·         O período de run-in pode ter filtrado para fora do estudo aqueles pacientes predispostos a uma menor adesão terapêutica, permanecendo, portanto, apenas aqueles com maior potencial de resposta à intervenção;
·         O tempo de tratamento foi curto, não se podendo avaliar se houve reganho de peso nos grupos;
·         O uso da canagliflozina isoladamente teve uma perda desprezível de peso;
·         Chama atenção a redução estatisticamente significativa da pressão arterial sistólica nos grupos que receberam fentermina, sendo que geralmente o aumento dos níveis pressóricos é esperada com o uso dessa medicação;
·         Os autores aventam que possa existir um efeito sinérgico para a perda de peso com a combinação cana/fen, sem, no entanto, especular com profundidade quais podem ser os mecanismos implicados nesse sinergismo.

Pílula do clube: o uso a curto prazo da combinação cana/fen esteve associada a uma perda de peso significativa em relação ao placebo, sem haver dados disponíveis a longo prazo para avaliar se há reganho de peso. No momento, não existem evidências para o uso de canagliflozina em monoterapia com o objetivo de emagrecimento.


Discutido no Clube de Revista de 22/05/2017.

Extrathyroidal Extension Is Associated with Compromised Survival in Patients with Thyroid Cancer

Linda M. Youngwirth, Mohamed A. Adam, Randall P. Scheri, Sanziana A. Roman, and Julie A. Sosa
Thyroid 2017, 27(5): 626-631.
http://online.liebertpub.com/doi/abs/10.1089/thy.2016.0132

Nos pacientes com câncer diferenciado de tireoide (CDT) existem vários fatores de risco e indicadores de doença avançada, dentre eles: sexo masculino, idade avançada, volume tumoral e extensão extratireoidiana (ETE), a qual é definida pelo crescimento tumoral para fora da glândula tireoide, envolvendo tecidos e/ou órgãos adjacentes. Atualmente, a ETE é utilizada como parte dos sistemas de estadiamento do CDT, embora pouco se saiba sobre seu impacto nos desfechos destes pacientes. Trata-se de estudo retrospectivo, observacional, com base no banco nacional de dados em câncer dos Estados Unidos. Neste estudo foram selecionados pacientes adultos (≥ 18 anos), incluídos no banco entre 1998 e 2012, com diagnóstico de CDT ou câncer medular de tireoide (CMT). Os pacientes foram divididos em: sem ETE (T1 e T2); ETE mínima (T3 e < 4 cm) e ETE extensa (T4 e < 4 cm). Foram excluídos pacientes com tumores > 4 cm e aqueles com CMT e metástases à distância. Foram avaliadas características demográficas, clínicas e patológicas. O modelo de razões proporcionais de Cox foi utilizado para cada tipo histológico com objetivo de identificar fatores associados com a sobrevida.
Foram incluídos 241.118 pacientes com CDT; destes 86,9% não apresentavam ETE, 9,1% ETE mínima e 4% ETE extensa. Quando comparados com os pacientes sem ETE, os pacientes com ETE mínima e extensa eram mais comumente do sexo masculino, apresentavam média de idade maior, e maior número de comorbidades. Os tumores que apresentavam ETE eram maiores (1,4cm vs. 1,8cm vs. 2,0 cm para os grupos sem ETE, ETE mínima e ETE extensa, respectivamente), apresentavam mais comumente invasão linfovascular (8,6% vs. 28% vs. 35,1%, respectivamente) e metástases para linfonodos (32,5% vs. 67% vs. 74,6%, respectivamente) – todos com P < 0,01. Após ajuste para outras variáveis a presença de ETE mínima e extensa (HR 1,13 e 1,74, P < 0,01) foi associada com o comprometimento da sobrevida em pacientes com CDT de maneira independente.
Quanto ao CMT, foram avaliados 3.415 pacientes, dos quais 87,9% não apresentavam ETE, 7,1% ETE mínima e 5% ETE extensa. Comparados com os pacientes sem ETE, os pacientes com ETE mínima e extensa eram mais comumente homens, e apresentavam idade média maior. Os tumores desses pacientes eram maiores (1,7 cm vs. 2,2 cm vs. 2,2cm, respectivamente), apresentavam mais comumente invasão linfovascular (19,2% vs. 68,9% vs. 79,3%, respectivamente), margens positivas após tireoidectomia (5,8% vs. 44,1% vs. 51,9%, respectivamente) e metástases para linfonodos (39% vs. 90,5% vs. 94,4%, respectivamente) – todos com P < 0,01. Após ajuste para outras variáveis, ETE extensa (HR 1,63 P=0,01) foi associada com o comprometimento da sobrevida. ETE mínima mostrou uma tendência a comprometer a sobrevida (HR 1,44 P=0,07). Durante o Clube de Revista, os seguintes pontos foram discutidos:
·         A utilização da média e desvio padrão na análise do tamanho tumoral pode não ser adequada, pois os dados pareciam não ter distribuição normal. Da mesma forma, não foi descrito se estes dados foram comparados através de teste paramétrico ou não paramétrico;
·         O uso da ETE como critério de pior prognóstico vem ocorrendo e tem sido incluído em todos os consensos e escores de risco do câncer de tireoide, apesar desse estudo parecer ser o primeiro que avaliou esta questão em grande número de pacientes e considerando sobrevida como desfecho;
·         O estudo foi feito com dados de banco de dados, logo não foi possível determinar o impacto da ETE sobre desfechos mais específicos do câncer de tireoide (recidiva, doença persistente, morte relacionada).

Pílula do clube: Em pacientes com câncer de tireoide, a presença de extensão extratireoidiana (mínima ou extensa) está associada ao comprometimento da sobrevida em especial nos pacientes com CDT.


Discutido no Clube de Revista de 15/05/2017.

Sugar- and Artifcially Sweetened Beverages and the Risks of Incident Stroke and Dementia: A Prospective Cohort Study

Matthew P. Pase, Jayandra J. Himali, Alexa S. Beiser, Hugo J. Aparicio, Claudia L. Satizabal, Ramachandran S. Vasan, Sudha Seshadri, Paul F. Jacques.

Stroke 2017,48(5):1139-1146.

Trata-se de estudo de observacional realizado com o banco de dados do Framinghan Heart Study Offspring Cohort, com objetivo de avaliar a associação entre o consumo de bebidas adoçadas com açúcar ou artificialmente e incidência de AVC ou demência em 10 anos. A coorte inicial foi composta por 5.124 voluntários incluídos em 1971; destes, 3.029 indivíduos foram elegíveis para participar deste estudo por terem preenchido o questionário de frequência alimentar de Harvard (Harvard FFQ) entre 1998 e 2001. Para a análise do desfecho AVC (n = 269), foram excluídos participantes com menos de 45 anos e com AVC ou outra doença neurológica prévia; já para o desfecho demência (n = 1.395) foram excluídos indivíduos com menos 65 anos e com demência. O Harvard FFQ foi validado previamente vs. registro alimentar. As bebidas adoçadas foram divididas em: 1) bebidas açucaradas em geral (incluindo refrigerante normal, suco natural e suco adoçado com açúcar), 2) refrigerante normal e 3) refrigerante adoçado artificialmente. Utilizou-se modelo de regressão de Cox proporcionada para avaliar o risco dos desfechos com três modelos de ajustes: 1. Minimamente ajustado (idade, sexo, total de calorias ingeridas e escolaridade para avaliação de demência), 2. Modelo 1 + ajustes para fatores de estilo de vida (qualidade da dieta, atividade física e tabagismo) e 3. Modelo 1 + ajustes para variáveis cardiometabólicas (HAS, DM, DCV, FA, dislipidemia, hipertrofia de VE, relação cintura/quadril e heterozigoto para apoproteína E apenas para demência).
Houve aumento de » 2 vezes no risco de AVC total e isquêmico com consumo recente de refrigerante adoçado artificialmente, em qualquer quantidade quando comparado a nenhuma ingestão por semana, em análise ajustada (modelos 2 e 3). Aumento de risco para AVC isquêmico ocorreu relacionado ao consumo cumulativo de tais bebidas. A análise de sensibilidade mostrou que, quando ajustado para prevalência de hipertensão, o efeito sobre o risco de AVC foi atenuado, podendo a hipertensão ser um fator mediador parcial desta associação. O consumo de refrigerantes adoçados artificialmente também foi associado a aumento de risco de demência em geral e Alzheimer em aproximadamente duas vezes, tanto para consumo cumulativo quanto recente, porém apenas para os pacientes que consumiram > 1 porção/dia. Tal resultado perdeu significância estatística quando ajustado com o modelo 3. A análise de sensibilidade mostrou atenuação do risco de demência com o consumo de tais bebidas quando ajustado para a prevalência de diabetes. Não foi observado aumento de risco de AVC ou demência com o consumo de bebidas adoçadas em geral ou refrigerante normal isoladamente, em quaisquer das análises realizadas. O grupo que mais ingeriu bebidas açucaradas (> 2/dia) apresentava menor prevalência de diabetes, doença cardiovascular, hipertensão e tinham IMC médio algo menor, quando comparado com o grupo que mais ingeriu refrigerantes adoçados artificialmente (>1/dia), sendo, respectivamente, para diabetes 8% vs. 22%, doença cardiovascular 10% vs. 13%, hipertensão 32% vs. 39% e IMC médio 27 vs. 29. Foram discutidos no clube os seguintes aspectos:
·         A ausência de aumento de desfechos com bebidas açucaradas pode ser secundária a um perfil de pacientes mais saudáveis no basal e que, portanto, não tinham a preocupação de reduzir o consumo de açúcar;
·         Os pacientes foram incluídos na coorte inicial em 1971, contudo, a primeira coleta deste estudo foi em 1991 e a análise dos dados em 2001. Não se pode excluir a possibilidade de ter ocorrido óbito dos pacientes mais graves antes da coleta e análise dos dados (viés de sobrevivência);
·         Devido a ser um estudo observacional, não se pode determinar relação de causa-efeito, existindo a possibilidade de viés de causalidade reversa. Também não se pode excluir o viés de memória intrínseco a estudos que utilizam questionários para quantificação da exposição.

Pílula do clube: O consumo de refrigerante adoçado artificialmente pode estar associado a aumento de incidência de AVC e demência. Contudo, os vieses do estudo, incluindo o de causalidade reversa, podem ter influenciado a análise/interpretação dos dados.


Discutido no Clube de Revista de 08/05/2017.

Lower versus Traditional Treatment Threshold for Neonatal Hypoglycemia

van Kempen AAMW, Eskes PF, Nuytemans DHGM, van der Lee JH, Dijksman LM, van Veenendaal NR, van der Hulst FJPCM, Moonen RMJ, Zimmermann LJI...