Diabetes and Prior Coronary Heart Disease are Not Necessarily Risk Equivalent for Future Coronary Heart Disease

Jamal S Rana, Jennyfer Y Liu, Howard H Moffet, Marc Jaffe, and Andrew J Carter

J Gen Intern Med 2016, 31(4):387-93.

http://link.springer.com/article/10.1007%2Fs11606-015-3556-3

Trata-se de coorte prospectiva de base populacional com o objetivo de avaliar a incidência de eventos cardiovasculares em pacientes com ou sem diabetes e com ou sem evento cardiovascular prévio entre 2002 e 2011. Foram avaliados 1.586.061 pacientes, os quais foram divididos em 4 grupos: 1) sem diabetes e sem doença cardiovascular (N), 2) com doença cardiovascular isolada (CHD), 3) com diabetes isolado (DM) e 4) com diabetes e doença cardiovascular (DM+CHD). Os pacientes apresentavam entre 30 e 90 anos (média de 60 anos) e eram compostos principalmente por homens (~ 55%) e caucasianos (~ 60%), porém outros grupos étnicos também foram incluídos. O desfecho primário foi o número de eventos coronarianos/1000 pessoas-ano e a incidência foi de 4,8, 48,9, 17,7 e 75,3 nos grupos N, CHD, DM e CHD+DM, respectivamente. Foi calculado o risco relativo usando como referência a incidência no grupo N, que foi 10,2 (IC95% 9,9-10,4), 3,7 (IC95% 3,6-3,8) e 15,6 (IC95% 15,2-16,0) nos grupos CHD, DM e DM+CHD, respectivamente, evidenciando que os pacientes com diabetes prévio sem eventos apresentavam menor risco para eventos coronarianos quando comparados a pacientes com eventos prévios. Quando os resultados foram ajustados para idade, sexo, etnia, tabagismo, hipertensão, dislipidemia e uso de estatinas, os valores foram de 2,76 (IC95% 2,69-2,85), 1,70 (IC95% 1,66-1,74), 3,91 (IC95% 3,78-4,05), nos grupos CHD, DM e DM+CHD, respectivamente, mantendo-se o padrão anterior. Quando feita a sub-análise do grupo de pacientes diabéticos com doença há mais de 10 anos, observou-se que o risco relativo para eventos coronarianos foi de 2,7 (IC95% 2,6-2,8), semelhante ao encontrado no grupo com doença coronariana prévia. Durante o clube foram discutidos os seguintes aspectos:

·         Existe a limitação de os dados serem provenientes de revisão de prontuário eletrônico, apesar de ser prospectivo, não havendo método de validação para os eventos coronarianos;

·         O fato de a população ser composta por homens e mulheres de várias faixas etárias e etnias, e de o tempo de seguimento ser de 10 anos, confere relevância ao estudo.

Pílula do Clube: Diabetes não é risco-equivalente a evento coronariano prévio de forma geral. Contudo, os pacientes com tempo de doença maior que 10 anos parecem ter o mesmo risco cardiovascular visto em pacientes com evento cardiovascular prévio.

Discutido no Clube de Revista de 09/05/2016.

Cholesterol Lowering in Intermediate-Risk Persons without Cardiovascular Disease

Salim Yusuf, Jackie Bosch, Gilles Dagenais, Jun Zhu, Denis Xavier, Lisheng Liu, Prem Pais, Patricio López-Jaramillo, Lawrence A. Leiter, Antonio Dans, Alvaro Avezum, Leopoldo S. Piegas, Alexander Parkhomenko, Katalin Keltai, Matyas Keltai, Karen Sliwa, Ron J.G. Peters, Claes Held, Irina Chazova, Khalid Yusoff, Basil S. Lewis, Petr Jansky, Kamlesh Khunti, William D. Toff, Christopher M. Reid, John Varigos, Gregorio Sanchez-Vallejo, Robert McKelvie, Janice Pogue, Hyejung Jung, Peggy Gao, Rafael Diaz, and Eva Lonn, for the HOPE-3 Investigators

N Engl J Med 2016; 374:2021-2031

http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1600176

O estudo apresentado é um ensaio clínico randomizado, duplo-cego, conduzido nos 6 continentes em 21 países e 228 centros, com desenho fatorial (rosuvastatina e candersartana/HCTZ). Os resultados apresentados no clube de revista e que serão aqui discutidos se referem ao fator relacionado a administração de rosuvastatina 10mg versus placebo. O estudo selecionou homens com idade superior a 55 anos e mulheres com idade superior a 65 anos e pelo menos um fator de risco adicional: índice cintura-quadril elevado, tabagismo atual ou prévio, disglicemia, insuficiência renal leve, baixos níveis de HDL ou história familiar de doença cardiovascular precoce. Durante o arrolamento, optou-se pela inclusão de mulheres com idade entre 60-65 anos com pelo menos 2 fatores de risco adicionais. Os critérios de exclusão foram: doença cardiovascular estabelecida, indicação ou contraindicação para uso de estatina, inibidor da enzima conversora de angiotensina, bloqueador do receptor da angiotensina 1 ou diurético tiazídico. Período de 4 semanas de adaptação (“run-in”) com tratamento ativo foi realizado. Os participantes que aderiram ao tratamento proposto e não reportaram evento adverso importante foram randomizados. Foram randomizados 12.705 pessoas entre 04/2007 e 11/2010. O primeiro desfecho co-primário do estudo era composto por morte cardiovascular, infarto agudo do miocárdio não fatal e acidente vascular encefálico não fatal. O segundo desfecho co-primário do estudo era composto pelos itens do primeiro desfecho co-primário, acrescido de parada cardíaca reanimada, revascularização e insuficiência cardíaca. O desfecho secundário era composto pelos itens do segundo desfecho co-primário, acrescido de angina com isquemia documentada.

Após 5,6 anos de seguimento, com dados disponíveis de 99,1% da amostra, o estudo foi encerrado. Em relação ao primeiro desfecho co-primário, observou-se que o tratamento ativo (rosuvastatina 10mg QD) reduziu em 24% a incidência do desfecho composto de morte cardiovascular, infarto não fatal e acidente vascular não fatal (HR 0,76 IC95% 0,64 a 0,91; P = 0,002). A redução de risco absoluto observado foi de 1,1% (rosuvastina 3,7%; placebo 4,8%), configurando NNT de 91. Uso diário de 10mg de rosuvastatina também reduziu a incidência do segundo desfecho co-primário. A magnitude deste efeito foi de 25% de redução do risco relativo (HR 0,75 IC9% 0,64 a 0,88; P < 0,001) e 1,3% de redução do risco absoluto (rosuvastina 4,4%; placebo 5,7%). Houve redução do risco da incidência do desfecho secundário em 23% no grupo de tratamento ativo (HR 0,77 IC95% 0,66 a 0,89; P < 0,001), sendo a redução do risco absoluto de 1,4% (rosuvastina 4,8%; placebo 6,2%).  Durante o clube, os seguintes aspectos foram discutidos:

·         A estratégia do uso de rosuvastatina se associou a redução da incidência dos desfechos co-primários em pessoas de risco intermediário. Não se deve extrapolar estes resultados para indivíduos de baixo risco cardiovascular;

·         O período de adaptação (“run-in”) pode comprometer a validade externa do estudo;

·         Os resultados do outro fator em estudo (administração de anti-hipertensivos) está publicada em outro artigo e foram negativos;

·          A “polipílula” de hidroclorotiazida, candesartana e rosuvastatina poderia ser subtituída pela “monopílula” de 10mg diários de rosuvastatina para pessoas de risco cardiovascular global intermediário.

Pílula do clube: o uso de estatinas como estratégia de prevenção primária de eventos cardiovasculares em indivíduos de risco cardiovascular intermediário podem reduzir o risco de eventos cardiovasculares em indivíduos de risco intermediário, com NNT de 91.

Discutido no Clube de Revista de 02/05/2016.

Once-weekly dulaglutide versus once-daily liraglutide in metformin-treated patients with type 2 diabetes (AWARD-6): a randomised, open-label, phase 3, non-inferiority trial

Kathleen M Dungan, Santiago Tofé Povedano, Thomas Forst, José G González González, Charles Atisso, Whitney Sealls, Jessie L Fahrbach

Lancet 2014, 384 (9951): 1349-1357.

http://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(14)60976-4/abstract

Trata-se de ensaio clínico de fase 3, randomizado, aberto, de grupos paralelos, multicêntrico, de não-inferioridade, comparando o uso do análogo do GLP-1 de administração semanal dulaglutida vs o análogo do GLP-1 diário liraglutida no tratamento de diabetes tipo 2 (DM2) por 26 semanas em pacientes já tratados com metformina. Foram critérios de inclusão: DM2 e hemoglobina glicada (HbA1c) ≥7% e ≤10%, idade ≥18 anos, IMC≤45 kg/m² e em dose estável de metformina (≥1500 mg/dia por 3 meses). Foram excluídos os pacientes que utilizavam outros antidiabéticos, que tinham creatinina ≥1,5 mg/dl para homens ou ≥1,4 mg/dl para mulheres, taxa de filtração glomerular <60 ml/min ou história de pancreatite ou evento cardiovascular recente. O desfecho de eficácia primário era a mudança da HbA1c do basal para a semana 26. Os desfechos secundários foram a proporção de pacientes atingindo o alvo de HbA1C <7% ou ≤6.5%, mudança na glicemia de jejum, perfis de automonitorização de glicemia capilar em 7 momentos, peso, IMC, função da célula beta e qualidade de vida. Foram randomizados 599 pacientes, 299 para dulaglutida e 300 para liraglutida. Os pacientes randomizados para receber dulaglutida eram tratados com a dose de 1,5 mg por semana; os pacientes alocados para receber liraglutida eram tratados com doses progressivamente maiores até atingir a 1,8 mg/dia. Ao final do estudo, a redução da HbA1c alcançada com dulaglutida foi não-inferior àquela atingida pelo liraglutida (diferença entre os grupos de -0,06% IC95% -0,19 a 0,07; P<0,0001). Sessenta e oito porcento dos pacientes no grupo do dulaglutida e do liraglutida atingiram HbA1c<7%. Houve redução de 2,9 ± 0.22 kg nos pacientes tratados com dulaglutida vs. 3,6 ± 0.22 kg naqueles tratados com liraglutida (P=0,011). Dois porcento dos pacientes no grupo da dulaglutida e 4% no grupo da liraglutida tiveram eventos adversos sérios. Sessenta e três porcento dos pacientes em ambos os grupos atingiram HbA1c<7% sem náuseas ou vômitos persistentes. Hipoglicemia ocorreu em 9% dos pacientes no grupo da dulaglutida e em 6% no grupo da liraglutida. Não ocorreram casos de pancreatite ou câncer de pâncreas. A aderência foi semelhante entre os grupos. Durante o Clube de Revista, os seguintes pontos foram discutidos:

·         O desenho do estudo poderia ter sido cegado, mas os autores justificaram a incapacidade de cegar os participantes por não haver canetas de liraglutida versão placebo no mercado, argumento que não é suficientemente forte;

·         O grau de adesão dos pacientes foi o mesmo apesar do fármaco em teste, dulaglutida, apresentar intuitivamente mais facilidade de uso pelo fato de ser administrada uma vez por semana. A suposta vantagem posológica não se mostrou, portanto, mais eficaz na melhora da aderência ao tratamento;

·         O grupo tratado com dulaglutida perdeu menos peso que o grupo da liraglutida. A perda de peso é uma vantagem importante dessa classe de fármacos, fato que deve ser levado em conta na escolha do representante a ser prescrito;

·         O tempo curto de estudo não permite avaliar com precisão os possíveis efeitos adversos de longo prazo (câncer ou eventos cardiovasculares);

·         Apesar da dulaglutida ser o primeiro análogo do GLP-1 de longa ação que se demonstrou não-inferior à liraglutida, a margem de não-inferioridade aplicada no estudo foi mais ampla do que a aplicada em estudos similares feitos com outros análogos de longa ação;

·         A dulaglutida será mais cara, porém reduz HbA1c na mesma intensidade, tem o mesmo perfil de efeitos colaterais e o mesmo grau de aderência dos pacientes em relação à liraglutida, que além disso exibe perfil de perda de peso superior. O custo maior não parece se justificar com base nas evidências atuais.

Pílula do clube: em pacientes com DM2 inadequadamente tratados com metformina, a adição de dulaglutida foi não inferior à adição de liraglutida em relação ao controle glicêmico e ao perfil de efeitos adversos. Além disso, não houve diferença no grau de adesão, apesar da administração semanal do novo medicamento.

Discutido no Clube de Revista de 18/04/2016.