segunda-feira, 14 de abril de 2014

Comentário do Clube de Revista de 31/03/2014

Low- or High- Dose Radioiodine Remnant Ablation for Differentiated Thyroid Carcinoma: A Meta-Analysis
Weiwei C, Chao M, Hongliang F, Jianing L, Suyun C, Shuqi W, Hui W

J Clin Endocrinol Metab 98:1353–60, 2013.

            Nesta metanálise de ensaios clínicos randomizados o objetivo foi avaliar os efeitos de regimes de baixa e alta dose de I131 para ablação de remanescentes tireoidianos em pacientes com carcinoma diferenciado de tireóide. Foram incluídos estudos com pacientes adultos (acima de 16 anos), com carcinoma bem diferenciado de tireóide, que tivessem realizado tireoidectomia total e dose terapêutica de I131. Além disso, os pacientes precisavam apresentar avaliação do sucesso da ablação em período de 6-9 meses após o I131. Foram excluídos pacientes com metástases à distância e gestantes. Foi realizada busca de artigos na Cochranre, Embase, Medline e Scopus até setembro de 2012. Os desfechos primários foram sucesso da ablação e qualidade de vida e os secundários efeitos adversos e internação hospitalar. Dos 405 artigos inicialmente selecionados, 9 preencheram os critérios e foram incluídos na análise, totalizando 5.269 pacientes. Em relação ao sucesso da ablação, não houve diferença em relação às doses de 30 e 100 mCi, com RR=0,91 (0,79-1,04). Não houve diferença na qualidade de vida entre os grupos que usaram dose baixa ou alta de I131. Os pacientes que receberam 30 mCi apresentaram menor tempo de internação, com RR 0,40 (0,32-0,50) e menos efeitos adversos na 1ª semana pós I131. Durante o Clube de Revista, os seguintes pontos foram discutidos:
  • A busca dos artigos foi realizada de forma adequada;
  • Na análise do desfecho primário (sucesso da ablação) houve alta heterogeneidade;
  • Os autores poderiam ter considerado os pacientes que receberam 30 ou 50 mCi como baixa dose e analisados em conjunto contra o grupo que recebeu 100 mCi;
  • As definições de sucesso da ablação foram diferentes entre os artigos, variando entre rastreamento corporal total negativo, dosagem de tireoglobulina indetectável e ecografia cervical normal;
  • O acompanhamento dos pacientes foi relativamente curto (até 12 meses), sendo um período maior necessário para avaliação de recidiva da doença.


Pílula do Clube: Nessa metanálise, o uso de dose baixa de I131 (30 mCi), foi tão efetiva quanto à dose maior (100 mCi) em termos de sucesso de ablação tireoidiana em pacientes com carcinoma diferenciado de tireóide, apresentando menor taxa de efeitos adversos e menor tempo de internação hospitalar.

Comentário do Clube de 24/03/2014

Association of Testosterone Therapy With Mortality, Myocardial Infarction,and Stroke in Men With Low Testosterone Levels
Rebecca Virgen, Colin I O´Donnell, Anna E. Barón, Gary K. Grunwald, Thomas M. Maddoxm Steven M. Bradley, Al Barqawi, Glenn Woning, Margaret E. Wierman, Mary E. Plomondon, John S. Rumsfeld, P, Michael Ho.

JAMA.2013,310 (17): 1829 – 1836.

            Este estudo de coorte teve como objetivo avaliar mortalidade e risco cardiovascular quanto à reposição de testosterona em homens veteranos com níveis séricos de testosterona total < 300 ng/dl. A amostra foi coletada retrospectivamente do banco de dados do US. Department of Veterans Affairs, dos registros de pacientes submetidos à angiografia coronariana em 76 centros americanos entre 2005 e 2011. Como desfecho primário, considerou-se o combinado de morte por todas as causas, hospitalização por IAM e/ou AVE isquêmico, após ter sido iniciada a testosterona. Foram incluídos 8.709 pacientes, dos quais ~50% tinham DM, >80% tinham doença arterial coronariana angiográfica e ~20% IAM prévio. Destes, 1.223 pacientes usaram testosterona. Encontrou-se HR 1,29 (IC 95% 1,04-1,58, p=0.02) para o desfecho principal. A cada ano, o risco absoluto para o desfecho combinado foi aumentando: 1º ano, 1,3% (IC 95%, -7,1% - 9,7%); 2º ano, 3,1% (IC 95%, -4,9% - 11,0%); e 3º ano, 5,8% (IC 95%, -1,4% - 13,1%). Em análise de subgrupos, somente pacientes com história de doença cerebrovascular prévia tiveram maior incidência do desfecho com 365 dias (p=0,021) e 540 dias (p=0,005) de análise. Durante o Clube de Revista, os seguintes pontos foram discutidos:
  • O único critério para diagnóstico de hipogonadismo foi bioquímico, sem referência quanto aos sintomas dos pacientes, sem dosagem de gonadotrofinas, sem repetição da testosterona. Não há descrição de quais motivos levaram à investigação e decisão quanto a tratar ou não;
  • O grupo que recebeu testosterona apresentava menor risco cardiovascular no basal. A análise de risco para pacientes mais graves fica prejudicada;
  • Apesar de ser usado formulário padrão para preenchimento dos dados dos pacientes, estes eram preenchidos por observadores diferentes, em tempos e locais diferentes, podendo comprometer a fidedignidade da coleta de dados;
  • Não houve controle quanto ao uso da testosterona nos pacientes expostos. Os dados foram coletados pela retirada de medicamentos na farmácia, não garantindo o uso em todos os pacientes.


Pílula do Clube: Neste estudo observacional, a reposição de testosterona em homens com níveis séricos baixos de testosterona total aumentou risco de cardiovascular e morte por todas as causas.

Comentário do Clube de Revista de 17/03/2014

Vitamin D Treatment in Primary Hyperparathyroidism: a Randomized Placebo Controlled Trial
Rolighed L, Rejnmark L, Sikjaer T, Heickendorff L, Vestergaard P, Mosekilde L, Christiansen P

J Clin Endocrinol Metab 99:1072–080, 2014.

            Este ensaio clínico randomizado, duplo-cego, placebo controlado, teve como objetivo avaliar a segurança e os efeitos sobre o metabolismo do cálcio e homeostase óssea da reposição de vitamina D em pacientes com hiperparatireoidismo primário. Foram recrutados pacientes com mais de 18 anos, diagnóstico de hiperparatireoidismo primário estabelecido, insuficiência de vitamina D e indicação cirúrgica. Foram excluídos aqueles com cálcio iônico > 6,4 mg/dl, creatinina > 1,4 mg/dl, gestantes, alcoolistas, malignidade, disabsorção, sarcoidose, pancreatite ativa, alergia à droga em estudo ou uso de vitamina D, cinacalcet ou narcóticos. Os pacientes foram randomizados para receber vitamina D 2.800 UI VO/dia ou placebo por 6 meses antes da paratireoidectomia e 6 meses após. O desfecho primário foi alteração do PTH; os desfechos secundários foram marcadores de segurança, homeostase do cálcio e metabolismo ósseo. Quarenta e seis indivíduos foram randomizados; análise por intenção de tratar foi realizada após exclusão de quatro deles na primeira semana. Nas primeiras 25 semanas, ocorreu aumento dos níveis de vitamina D em 88% no grupo intervenção, com queda do PTH de 17% neste grupo (p 0,01), continuando com níveis mais baixos nas semanas seguintes após a cirurgia (p 0,039). Não houve diferença entre os grupos quanto aos níveis de cálcio iônico, calciúria de 24 horas, creatinina, fosfato ou fosfatúria. Houve queda dos níveis de marcadores ósseos nos dois grupos após a cirurgia, sem diferença entre eles; a queda pré-operatória dos níveis de telopeptídeo C foi maior no grupo vitamina D. Houve aumento de 2,5% na massa óssea em L1-L4 no grupo intervenção vs. placebo nas primeiras 25 semanas (p<0,05), e aumento semelhante entre os grupos nas semanas consecutivas à cirurgia. A adesão foi de 96% e não ocorreram eventos adversos relacionados a droga em estudo. Durante o Clube de Revista, os seguintes pontos foram discutidos:
  • O n de 50 pacientes calculado não foi atingido. Apesar de a análise ter sido descrita como por intenção de tratar, 46 pacientes foram randomizados, mas somente 40 foram incluídos na análise final, sem informações adicionais sobre estes indivíduos;
  • A população estudada não incluía pacientes com hiperparatireoidismo primário grave, justamente aqueles com maior chance de eventos negativos no pós-operatório (síndrome de fome óssea);
  • Ocorreram 13 eventos adversos, sendo 2 graves, segundo o autor sem relação com a droga em estudo, porém não foram citados mais detalhes;
  • Ocorreu redução dos níveis de PTH pré-operatório, o que não necessariamente reduziria desfechos negativos como fome óssea. Considerar a variabilidade do exame de densitometria ao se avaliar a melhora da massa óssea;
  • O registro inicial do estudo tinha como desfecho primário os níveis de cálcio sérico, o que foi mudado para queda dos níveis de PTH próximo a sua publicação.

Pílula do Clube: A otimização dos níveis de vitamina D no período pré-operatório em pacientes com hiperparatireoidismo primário e deficiência de vitamina D determina redução de níveis de PTH, o que era esperado, sem efeitos adversos. Trata-se de observação preliminar interessante e original, ainda sem possível aplicabilidade clínica.

Comentário do Clube de Revista de 10/03/2014

A prospective, randomized trial of intravenous glucocorticoids therapy with different protocols for patients with Graves’ ophthalmopathy
Zhu W, Ye L, Shen L, Jiao Q, Huang F, Han R, Zhang X, Wang S, Wang W, Ning G.

JCEM 2014, Feb 28
http://press.endocrine.org/doi/pdf/10.1210/jc.2013-3919

Este ensaio clínico randomizado aberto teve como objetivo comparar a eficácia e segurança dos protocolos diário e semanal de 4,5 gramas de metilprednisolona endovenosa (MP EV) para manejo de oftalmopatia de Graves ativa moderada a grave. O desfecho primário foi a taxa de resposta global, composto por mínimo de 3 de 7 itens (espessura palpebral, envolvimento de partes moles, proptose, pressão intraocular, escore de atividade clínica (CAS), diplopia e acuidade visual).  Os desfechos secundários foram CAS, eventos adversos, necessidade de retratamento e níveis de citocinas séricas. No protocolo semanal era administrada MP EV 500 mg/semana por 6 semanas, e após 250 mg/semana por mais 6 semanas. No protocolo diário, era administrada MP EV 500 mg/dia por 3 dias consecutivos durante 2 semanas, e após 250 mg/dia por 3 dias por mais 2 semanas. Ao fim destas 4 semanas, era iniciada prednisona via oral 60 mg/dia, com redução gradual até suspensão ao serem totalizadas 12 semanas de tratamento. Oitenta pacientes elegíveis foram randomizados, 39 para o protocolo semanal e 41 para o diário. O desfecho primário foi alcançado na 12ª semana em 76,9% dos pacientes no grupo semanal vs. 41,0% do grupo diário (P = 0,0025). Quando a taxa de resposta global foi comparada ao fim do uso de MP EV, não houve diferença entre os grupos (76,9% do grupo semanal na 12ª semana vs. 56,1% do grupo diário na 4ª semana, P = 0,14). Não foi encontrada diferença entre os grupos quanto à melhora do CAS na 12ª semana (64,1% do grupo semanal vs. 51,22% do grupo diário) e ao final do tratamento com MP EV (64,1% do grupo semanal na 12ª semana vs. 60,9% do grupo diário na 4ª semana). Houve maior necessidade de retratamento em 6 meses no grupo diário (HR 3,729; IC 95% 1,334-10,42, P = 0,012), com tempo para falha de 4,5 (4,5-5,0) meses no grupo semanal vs. 4 (3,25-4,88) meses no grupo diário. Não houve diferença significativa entre os grupos quanto a eventos adversos. Ocorreram 2 eventos adversos (piora de função hepática e soluços intratáveis), ambos no grupo do protocolo diário. Durante o Clube de Revista, os seguintes pontos foram discutidos:
  • Não foi realizado cálculo amostral, bem como não foram descritos o total de pacientes rastreados e as não inclusões;
  • Nota-se viés de seleção, tendo os grupos diferenças em características basais (duração dos sintomas oculares e títulos de TRAb), que poderiam influenciar a resposta ao tratamento; é possivel que o processo de randomização não tenha sido adequado.
  • O protocolo diário contempla o uso de glicocorticoide (GC) via oral após o término da via EV. Desta forma, a comparação de dois protocolos de uso de GC EV isolado é comprometida e a dose total de GC que é administrada no grupo diário é maior;
  • Apesar do grupo do protocolo diário ter recebido dose total de GC superior, o grupo do protocolo semanal teve taxa de resposta global semelhante na 4ª semana e maior ao fim da 12ª semana;
  • Não foi encontrada diferença no CAS entre os grupos, possivelmente por baixo poder estatístico;
  • Os desfechos adversos descritos no grupo diário ocorreram antes da 4ª semana, durante o uso de MP EV, e foram resolvidos após suspensão do tratamento;
  • Não foram descritos os critérios para retratamento dos pacientes e não fica claro se o desfecho é avaliado a partir da 4ª ou da 12ª semana conforme o grupo.

Pílula do clube: Em pacientes com oftalmopatia de Graves ativa moderada a grave o uso de 4,5 gramas de MP EV é benéfico, não sendo possível identificar qual protocolo (semanal ou diário) é melhor devido aos problemas metodológicos identificados.

Comentário do Clube de Revista de 24/02/2014

The effect of vitamin D supplementation on skeletal, vascular, or cancer outcomes: a trial sequential meta-analysis
Mark J Bolland, Andrew Grey, Greg D Gamble, Ian R Reid

The Lancet Diabetes & Endocrinology, Early Online Publication, 24 January 2014

Para avaliar a necessidade de novos ensaios clínicos randomizados (ECR) avaliando os efeitos da vitamina D sobre desfechos ósseos e não-ósseos, foi realizada esta metanálise sequencial. Foram selecionados estudos a partir de metanálises recentes a respeito (jan/2009 a jan/2013): ECR que tivessem avaliado os efeitos da vitamina D (com ou sem cálcio) na incidência de fraturas, eventos cardiovasculares ou cerebrovasculares, câncer e mortalidade geral. Foram incluídos 40 ECRs (n> 80000 pacientes), idade de 53 a 89 anos. Na metanálise direta, o uso de vitamina D (com ou sem cálcio) não foi benéfico para qualquer um dos desfechos avaliados, mas com uma tendência de redução de mortalidade (RR 0,96 IC95% 0,93 – 1,0). Através da técnica de análise sequencial de trials, os autores buscaram se novos ECRs agregariam para conclusões definitivas sobre o assunto, utilizando como critério redução relativa de 5% na mortalidade e de 15% para os demais desfechos. Para os desfechos doença cardiovascular, cerebrovascular, câncer e fraturas em geral o critério de futilidade foi atingido e, portanto, novos estudos sobre o assunto não acrescentarão informação adicional. Para o desfecho fratura de quadril e mortalidade, há uma tendência de benefício, mas o tamanho ótimo de amostra ainda não foi atingido para conclusões definitivas. Das análises de sensibilidade, destacam-se: a redução dos critérios de 5% para 4% ou 3% (mordalidade geral) e de 15% para 10% (demais desfechos) altera pouco os resultados, mas aumenta de maneira significativa o número ótimo de pacientes a serem incluídos; o possível benefício em redução de fraturas de quadril foi encontrado apenas para análise de vitamina D associada com cálcio e em pacientes institucionalizados. Durante a discussão do Clube de Revista os seguintes pontos foram:
  • A seleção dos estudos se deu de maneira indireta (a partir de outra metanálise); mesmo assim não houve viés de puplicação e os principais estudos sobre o assunto foram incluídos no estudo;
  • As doses de vitamina D utilizadas nos diferentes estudos foram muito variadas, mas em geral suficientes, já que níveis séricos de vitamina D adequados aforam atingidos ao final dos estudos;
  • Uma limitação inerentes a todos os ECRs com uso de vitamina D é que os desfechos não-ósseos são (na grande maioria dos estudos) são análises secundárias e desfechos não definido a priori;
  • Os critérios utilizados (5% e 15% de redução relativa como limite de futilidade) parecem adequados, considerando que a significância clínica de benefícios menor que estes é questionável;
  • Apesar da análise estatística complexa, a descrição desta e dos resultados é bastante clara.


Pílula do Clube: os dados atuais são suficientes para descartar a possibilidade de que suplementação de vitamina D seja efetiva para reduzir em 15% a chance de eventos cardiovasculares, cerebrovasculares e câncer. O uso de vitamina D pode ter benefício para mortalidade geral e fraturas de quadril, mas os dados disponíveis ainda não permitem conclusões definitivas.

Comentário do Clube de Revista de 17/02/2014

The effects of intermittent or continuous energy restriction on
weight loss and metabolic disease risk markers: a randomised
trial in young overweight women

Michelle N. Harvie, Mary Pegington, Mark P. Mattson, Jan Frystyk, Bernice Dillon, Gareth Evans, Jack Cuzick, Susan A Jebb, Bronwen Martin, Roy G. Cutler, Tae G. Son, Stuart, Maudsley, Olga D. Carlson, Josephine M. Egan, Allan Flyvbjerg, and Anthony Howell.

Int J Obes (Lond). 2011 May ; 35(5): 714–727
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3017674/pdf/nihms224118.pdf

Esse ensaio clínico randomizado, aberto e controlado, teve como objetivo comparar a viabilidade e efetividade da restrição alimentar intermitente com a restrição alimentar contínua no ganho de peso, sensibilidade insulínica e marcadores de risco metabólicos em mulheres de 30-50 anos com IMC 24-40 kg/m2. Para tanto, foram randomizados 107 pacientes (53 no grupo que recebia restrição calórica de 75% duas vezes por semana com alimentação usual para manutenção do peso nos demais dias e 54 participantes no grupo que recebia restrição calórica de 25% da alimentação habitual para manutenção do peso diariamente). As mulheres randomizadas eram provenientes da comunidade ou de um centro de familiares de pessoas com câncer (54% dos participantes). Os critérios de inclusão foram: ganho de peso desde os 20 anos excedendo 10 kg, sem perda de peso e sem restrição alimentar, não fumantes, ciclos menstruais regulares e sem sinais de hiperandrogenismo ou SOP, sem uso de anticoncepcionais nos últimos 6 meses ou fitoterápicos, sem uso abusivo de álcool (>28 U/sem), sem DM, DCV, câncer ou doença psiquiátrica maior. O desfecho primário foi a variação de peso e resistência insulínica entre os grupos após 6 meses de estudo. A avaliação dos pacientes era realizada nos tempos 0, 1, 3 e 6 meses. Os pacientes não recebiam orientação quanto à prática de atividade física. O grupo que recebeu a restrição calórica intermitente (492 – 541 kcal/ dia) apresentou a mesma variação de peso (- 6,4 Kg vs. - 5,6 Kg, P 0,41), uma tendência a redução dos níveis de insulina (2,1 vs. 1,1 mcU/ml, P 0,04) comparado ao grupo que recebeu restrição calórica contínua (1500 kcal/dia em média), respectivamente. Não houve diferença entre os marcadores de risco biológicos entre os grupos (lipídeos, pressão arterial, avaliação hormonal, entre outros). O grupo submetido à restrição calórica intermitente apresentou mais efeitos adversos relacionados à dieta como fadiga, cefaleia e fome. Não houve, no entanto, efeitos adversos graves entre os grupos. Após o término do estudo, 85% dos participantes do grupo de restrição diária e 58% do grupo de restrição intermitente planejavam continuar com a dieta que vinham realizando. Durante o clube, os seguintes pontos foram discutidos:
  • Não foi calculado o tamanho da amostra para ambos os desfechos primários;
  • Foram incluídos pacientes com ampla diferença entre os níveis de IMC em um estudo relativamente pequeno.

Pílula do Clube: A restrição calórica intermitente (duas vezes por semana) parece ser uma alternativa à restrição calórica contínua de acordo com os resultados desse estudo.

Comentário do Clube de Revista de 27/01/2014

Generic and Brand-Name L-Thyroxine Are Not Bioequivalent for Children With Severe Congenital Hypothyroidism
Jeremi M. Carswell, Joshua H. Gordon, Erica Popovsky,
Andrea Hale, and Rosalind S. Brown

J ClinEndocrinolMetab 2013, 98:610–617.

Esse ensaio clínico randomizado, aberto e cruzado, realizado em centro médico acadêmico americano teve como objetivo avaliar a bioequivalência da levotiroxina da marca Synthroid com a levotiroxina genérica do laboratório Sandoz em crianças com hipotireoidismo grave. Para tanto, foram randomizados 31 pacientes (13 no grupo Synthroid e 18 no grupo genérico, sendo 20 pacientes com hipotireoidismo congênito e 11 com hipotireoidismo adquirido) para receberem a medicação na mesma dose em que vinham usando. Após 8 semanas, os pacientes trocavam de grupo. Os critérios de inclusão foram pacientes entre 3 e 18 anos com hipotireoidismo cujo TSH no diagnóstico fosse > 100 mU/L e cujo TSH estivesse dentro do esperado para a faixa etária após 4 semanas da visita inicial antes da randomização. Eram coletados TSH, T4 livre e T3 na semana 0, 8 e 16. Foram excluídos pacientes com doença gastrointestinal ou uso de medicações que pudessem afetar absorção ou ação da levotiroxina. O desfecho primário foi a concentração nos níveis de TSH entre os grupos e o desfecho secundário foram níveis de T4L e T3 total. Dos pacientes randomizados, 16 já estavam uso de Synthroid e 15 em uso de outras marcas (6 Levoxyl, 9 genéricos). A concentração de TSH foi menor no grupo que fez uso de Synthroid após 8 semanas de uso comparada ao grupo que usou levotiroxina genérica (0,7 um/L vs 1,8 um/L; P=0,002), não havendo diferença nos níveis de T4 livre e T3. Excluindo-se os dois pacientes não aderentes após contagem de comprimidos, os resultados permaneceram semelhantes. Quando a análise foi realizada de acordo com a doença de base, a diferença nos níveis de TSH esteve presenteapenas nos pacientes com hipotireoidismo congênito (diferença de 1,4 mU/L; P=0,0005) e não nos pacientes com hipotireoidismo adquirido (diferença de -0.3 mU/L; P=0,70). Esses resultados permanecem inalterados quando ajustada para idade do pacientes (pacientes com hipotireoidismo congênito tendem a ser mais jovens e necessitarem de maior dose de levotiroxina por Kg de peso corporal). Durante o clube, os seguintes pontos foram discutidos:
  • Uma análise clinicamente importante, mas que não foi realizada, seria verificar se os níveis de TSH ficaram fora do alvo para as faixas etárias após troca da marca;
  • Embora o tamanho da amostra calculado foi significativo para encontrar uma diferença de 40% entre os níveis de TSH entre os grupos com poder de 80%, o número de pacientes analisados foi pequeno;
  • Foi realizada apenas uma amostra de TSH em cada paciente a cada 8 semanas, não sendo considerada a variabilidade biológica deste exame;
  • Embora as duas apresentações de levotiroxina tenham resultado em pequenas diferenças nos níveis de TSH, este resultado não significa que uma é superior a outra.

Pílula do Clube: De acordo com os resultados desse estudo, Synthroid e Levotiroxina genérica da marca Sandoz parecem ter efeito biológico comparável.

Lower versus Traditional Treatment Threshold for Neonatal Hypoglycemia

van Kempen AAMW, Eskes PF, Nuytemans DHGM, van der Lee JH, Dijksman LM, van Veenendaal NR, van der Hulst FJPCM, Moonen RMJ, Zimmermann LJI...