domingo, 15 de março de 2015

Systematic Review of the Benefits and Risks of Metformin in Treating Obesity in Children Aged 18 Years and Younger

McDonagh MS; Selph S; Ozpinar A; Foley C.


Esta revisão sistemática com metanálise teve como objetivo avaliar a efetividade e a segurança da metformina no tratamento de sobrepeso e obesidade em crianças e adolescentes sem diagnóstico de diabetes. Foram selecionados ensaios clínicos randomizados onde metformina foi comparada com qualquer intervenção em pacientes com até 18 anos de idade e IMC >25 ou percentil IMC≥85. Foram excluídos estudos de adolescentes com síndrome dos ovários policísticos. Foi realizada busca de artigos em bancos de dados (MEDLINE, ClinicalTrials.gov e Cochrane) de 1996 até setembro de 2012. Houve restrição ao idioma inglês. O desfecho primário avaliado foi mudança no IMC ou no percentil do IMC para a idade. De 75 artigos rastreados, 14 foram incluídos na análise, totalizando 946 indivíduos. A idade variou de 10,2 a 15,7 anos e o IMC basal de 26 a 41 kg/m2. Quatro estudos apresentaram duração de 2 a 3 meses, oito estudos de 6 meses e dois duraram 12 a 24 meses. A dose de metformina variou de 1 a 2 g por dia. Doze estudos foram controlados com placebo. A metformina se associou à redução do IMC (-1,16; IC95% -1,60 a -0,73; I2 60%) quando comparada ao controle. Houve maior diferença favorecendo a metformina entre os estudos com duração de 6 meses (-1,38; IC95% -1,93 a -0,82; I2 44%), sem diferença entre aqueles com mais de 6 meses (-0,79; IC95% -1,63 a 0,06; I2 0%). A taxa de descontinuação do estudo por eventos adversos foi semelhante quando comparada a metformina com o controle (1,6% vs 1,7%). Eventos gastrointestinais foram mais frequentes com a metformina vs. controle (26% vs. 13%; RR 2,05; IC95% 1,19 a 3.54; I2 35%) e geralmente eram resolvidos com o tempo ou com redução da dose. Não foram reportados eventos adversos graves. Durante o Clube de Revista, os seguintes pontos foram discutidos:

  • A coleta de dados foi realizada por apenas um investigador e checada por outro, não seguindo a prática padrão;
  • O rastreamento na literatura encontrou número muito baixo de publicações, apesar dos termos de busca amplos descritos;
  • Foram incluídos estudos pequenos, a maioria de qualidade regular e alguns sem dados de análise por intenção de tratar;
  • Houve provável viés de publicação quanto ao desfecho IMC;
  • A diferença de IMC encontrada, apesar de estatisticamente significativa, não se mostrou clinicamente relevante (<5% de redução do IMC);
  • Não foram reportados dados de crescimento dentre a monitorização de evento adverso.

Pílula do clube: Em crianças e adolescentes com obesidade, o uso de metformina proporciona redução do IMC em comparação com o controle em curto prazo.  No entanto, o efeito demonstrado não foi clinicamente significativo, atingindo redução menor do que 5% do IMC.


Discutido no Clube de Revista de 26/01/2015.

The Ipswich Touch Test

Gerry Rayman, Prashnth R. Vas, Neil Baker, Charles G Taylor, Catherine Gooday, Amanda I. Alder, Mollie Donohoe.

Diabetes Care 34:1517-1518, 2011

Trata-se de estudo de um teste diagnóstico, cujo objetivo foi comparar o uso do Ipswich Touch Test (IpTT) com o monofilamento 10g (MF), usando  a percepção vibratória (VPT) como teste padrão, e assim estabelecer se o IpTT tem sensibilidade (S) e especificidade (E) suficientes para ser utilizado no rastreamento da neuropatia sensitiva no diabetes. Foram avaliados 265 indivíduos com diabetes e os critérios de exclusão foram amputação prévia e má adesão aos tratamentos. Todos os pacientes foram submetidos aos três testes. O VPT era realizado nos dois háluces com neurotensiômetro; foi considerado ponto de corte de 25V como preditor de risco de úlcera neuropática. O MF era feito utilizando uma pressão de 1-2 segundos com o fio de náilon 10 g. O IpTT consistia num toque suave por 1-2 segundos com a ponta do dedo do examinador. O MF e o IpTT eram realizados por dois métodos. O método A testava a sensibilidade em 8 pontos (ponta e dorso do 1º dedo e ponta do 3º e 5º dedos, de ambos os pés), sendo considerado positivo um teste com ≥ 2 erros/8 pontos testados. O método B era feito em 6 pontos (ponta do 1º, 3º e 5º dedos, de ambos os pés), com ponto de corte de 2 erros/6 pontos testados. A reprodutibilidade interexaminador era estimada pela constante k, sendo a concordância significativa para o IpTT (k 0,61-0,8) e perfeita para o MF (k 0,81-1). Os pacientes tinham média de idade de 64 anos, 79% tinham diabetes tipo 2 e 24% tinham história prévia de úlceras. Quando analisado o método A, o MF e o IpTT apresentaram resultados semelhantes (MF: S 85%, E 88%, VPP 89%, VPN 81%, LHR+ 7.6 e LHR – 0.16; IpTT: S 79%, E 90%, VPP 90%, VPN 79%, LHR+ 8.1 e LHR – 0.24). Os resultados para o método B também foram comparáveis (MF: S 81%, E 91%, VPP 91%, VPN 81%, LHR+ 9.1 e LHR – 0.2; IpTT: S 76%, E 90%, VPP 89%, VPN 77%, LHR+ 7.7 e LHR – 0.27). Na comparação direta entre MF e IpTT os resultados foram discordantes em apenas 20 indivíduos no método A e em 16 indivíduos no método B. Durante o clube de revista os seguintes pontos foram discutidos:
·         O IpTT é um teste sem custos e de fácil acesso e pode aumentar a quantidade de exames de rastreamento para risco de neuropatia diabética, visto que o acesso ao monofilamento é limitado;
·         Os resultados demonstram que os dois testes são comparáveis por ambos os métodos testados com acurácia semelhante quando comparados ao teste padrão;
·         Não houve diferença relevante entre os resultados do método A ou B, de forma que o método mais simples (método B) é sugerido para rastreamento;
·         O estudo não avaliou desfechos clínicos como a predição de risco de úlceras, sendo este um limitante à aplicabilidade clínica dos resultados.


Pílula do Clube:  O Ipswich Touch Test é uma ferramenta diagnóstica simples e de fácil aplicabilidade que apresenta acurácia comparável ao monofilamento na avaliação de neuropatia periférica do diabetes. No entanto, não há informações quanto ao real risco de desenvolvimento de úlcera neuropática, não se podendo estimar a relevância clínica do teste.

Discutido no Clube de Revista de 19/01/2015.

Artificial Sweetners induce glucose intolerance by altering the gut microbiota

Jothan Suez, Tal Korem, David Zeevi, Gili Zilberman-Schapira, Christoph A. Thaiss, Ori Maza, David Israeli, Niv Zmora, Shlomit Gilad, Adina Weinberger, Yael Kuperman, Alon Harmelin, Ilana Kolodkin-Gal, Hagit Shapiro, Zamir Halpern, Eran Segal, Eran Elinav

Nature 2014, 514: 181–186

Trata-se de estudo composto de experimentos em animais e translação dos resultados em estudo em humanos (transversal e quasi-experimento) buscando avaliar o uso de adoçantes artificiais e sua associação com tolerância diminuída a glicose, e mecanismos desta relação. Quatro grandes perguntas foram respondidas com os experimentos propostos, a saber:
1. O consumo crônico de adoçantes artificial não calóricos (AANC) causa tolerância diminuída à glicose (TDG)? AANC foram administrados a camundongos com 10 semanas de vida; os grupos controle receberam água, glicose ou sacarose. Após 11 semanas, os camundongos que receberam AANC apresentaram curvas glicêmicas sugestivas de TDG, diferentemente do grupo controle. O maior efeito foi com sacarina, que foi usada nos experimentos subsequentes. Os mesmos resultados foram encontrados em situação de obesidade (mesmo experimento realizado em camundongos com obesidade por dietas ricas em gordura).
2. A microbiota intestinal é alterada pelo uso de AANC potencialmente causando TDG? Camundongos que receberam AANC foram tratados com antibióticos a fim de modificar a microbiota intestinal. Este tratamento normalizou a curva glicêmica, de forma que ela foi semelhante entre os grupos. Para confirmar efeito causal, foi realizado transplante de fezes de animais usuários de AANC para animais “germ-free”. Os camundongos que receberam fezes dos que consumiram sacarina apresentaram curva glicêmica indicativa de TDG.
3. Qual a composição da microbiota intestinal de animais usuários de AANC? Animais que consumiram sacarina tinham microbiota distinta dos demais, da mesma forma que os animais que receberam transplante de fezes do primeiro grupo. Estes achados mostram que o consumo de sacarina ocasiona disbiose. Também foi confirmado que esta alteração microbiológica leva a alterações na disponibilidade e metabolização de substratos energéticos das bactérias e suas enzimas.
4. O consumo de AANC em humanos determina TDG? Foi realizado estudo transversal com base em preenchimento de questionários de 381 indivíduos não diabéticos. Houve correlação positiva entre o consumo de AANC e parâmetros clínicos como glicemia, peso, circunferência abdominal e TDG. Para avaliação de causalidade, sete indivíduos que não utilizavam AANC consumiram AANC por 7 dias. Quatro deles desenvolveram alteração glicêmica nos últimos dias de consumo. Em análise das fezes, houve alteração da microbiota mais pronunciada nestes pacientes. Foi realizado transplante das fezes destes indivíduos para roedores “germ-free”. A microbiota dos que receberam fezes desses pacientes tornou-se semelhante a dos grupos que receberam sacarina nos experimentos anteriores.
Durante o Clube de Revista, os seguintes pontos foram discutidos:
  • Não foram avaliados outros componentes da dieta (exceto dieta rica em gordura);
  •  A dieta em humanos tem maior variação qualitativa que a dos roedores;
  • Não foram comparados os mesmos resultados com menores doses de adoçantes, o que tornaria os resultados mais próximos da realidade;
  • Possivelmente, os resultados em humanos devem-se a uma resposta personalizada (dieta e outros hábitos de saúde).



Pílula do Clube: O uso de adoçantes em camundongos e humanos pode aumentar o risco de tolerância diminuída à glicose. Estes efeitos metabólicos parecem estar relacionados com alteração da composição e função da microbiota intestinal. São necessários estudos epidemiológicos para confirmar os dados.

Discutido no Clube de Revista de 12/01/2015.

Effects of high versus low glycemic index of dietary carbohydrate on cardiovascular diasease risk factors and insulin sensivity: The OmniCarb Randomized Clinical Trial

Frank M. Sacks; Vincent J. Carey; Cheryl A. M. Anderson; Edgar R. Miller III; Trisha Copeland; Jeanne Charleston; Benjamin J. Harshfield; Nancy Laranjo; Phyllis McCarron; Janis Swain; Karen White; Karen Yee; Lawrence J. Appel

JAMA 2014, 312(23):2531-2541.

Trata-se de um ensaio clínico randomizado (ECR) cruzado conduzido de abril de 2008 a dezembro de 2010, cujo propósito era determinar o efeito do índice glicêmico nos fatores de risco para doença cardiovascular em uma população adulta com sobrepeso e/ou obesidade e hipertensão estágio I (ou pré-hipertensão). Eram elegíveis aqueles maiores de 30 anos, com os fatores supracitados, sem doença cardiovascular (DCV), diabete melito (DM) ou doença renal crônica e que não estivessem em uso de anti-hipertensivos ou hipolipemiantes. Foram propostas quatro combinações de dieta: (1) alto índice glicêmico + alto aporte de carboidratos, (2) baixo índice glicêmico + alto aporte de carboidratos, (3) alto índice glicêmico + baixo aporte de carboidratos e (4) baixo índice glicêmico + baixo aporte de carboidratos. Considerou-se índice glicêmico baixo ≤ 45 e alto ≥ 65, e aporte total diário de carboidratos baixo 40% e alto 58%, tendo como base para o plano alimentar as dietas DASH e OmniHeart. A dieta DASH consiste em cardápio rico em frutas e vegetais (5 e 4 porções diárias, respectivamente), pobre em gordura saturada (7% do aporte total diário de calorias), porém com alta oferta de carboidratos (58% das calorias totais), que provou, em ECR publicado em 1997, reduzir significativamente a pressão arterial (PA), quando comparada a dieta usual americana. A dieta OmniHeart é derivada de outro ECR, publicado em 2005 no JAMA, para definir qual o macronutriente ideal para substituir gorduras saturadas na dieta DASH, mostrando que a permuta do carboidrato (redução do aporte total diário de 58% para 40%) por proteínas ou gorduras insaturadas pode acentuar a redução da PA e melhorar a dislipidemia. 
Assim, 189 pacientes foram randomizados para receber uma das quatro dietas, cada uma durando cinco semanas. Todos os alimentos eram fornecidos aos participantes, que mantinham um diário alimentar, além da monitorização direta do consumo por equipe treinada. No total, 163 pacientes foram incluídos na análise comparativa, considerando a meta de 160 participantes completarem pelo menos duas dietas de alto e baixo índice glicêmico. O estudo teve alta aderência, havendo uniformidade entre os grupos de dieta em relação à perda de peso, consumo de álcool e excreção urinária de Na e K. Observou-se que na dieta com alto aporte de carboidratos (58%), baixo índice glicêmico reduziu a sensibilidade à insulina (de 8,9 para 7,1 unidades, −20%, P =0,002) e promoveu aumento do LDL (139 para 147 mg/dL, +6%, p ≤ 0,001), sem alterar demais desfechos. Quando da dieta de baixo aporte de carboidratos (40%), a redução do índice glicêmico não afetou os desfechos, exceto pela redução dos triglicerídeos de 91 para 86 mg/dL (-5%, p=0,02). Comparando-se as dietas de baixo índice glicêmico e baixo aporte de carboidratos com alto índice glicêmico e alto aporte de carboidratos, não houve alteração na PA, HDL, LDL e sensibilidade à insulina, apenas redução dos triglicerídeos (111 para 86 mg/dL, -23%, p ≤ 0,001). Os quatro tipos de dieta foram associados à redução de 7-9 mmHg na PA sistólica e de 4-6 mmHg na PA diastólica. Durante o Clube de Revista, os seguintes pontos foram discutidos:
  • O estudo teve elevado rigor metodológico considerando a intervenção dietética e maneira de aferição da aderência;
  • Compor uma dieta DASH com alimentos de baixo índice glicêmico não melhora fatores de risco cardiovasculares, e poderia, ainda que por mecanismo não bem compreendido, reduzir a sensibilidade à insulina e aumentar o LDL;
  • Como limitação, apontou-se a não avaliação do papel do índice glicêmico em uma dieta convencional;
  • Estes resultados não podem ser extrapolados para a população com diabetes, já que há evidência bem estabelecida nesta do benefício da dieta de baixo índice glicêmico.


Pílula do Clube: em uma população sobrepeso/obesa, hipertensa ou pré-hipertensa e não diabética aderente a uma dieta saudável (tipos DASH ou OmniHeart), selecionar alimentos de baixo índice glicêmico não promove melhora dos fatores de risco cardiovascular.


Discutido no Clube em 05/01/2015.

Effect of screening for coronary artery disease using CT angiography on mortality and cardiac events in high-risk patients with diabetes: the FACTOR-64 randomized clinical trial

Muhlestein JB, Lappé DL, Lima JA, Rosen BD, May HT, Knight S, Bluemke DA, Towner SR, Le V, Bair TL, Vavere AL, Anderson JL

JAMA 2014, 312(21):2234-43.

Trata-se de ensaio clínico randomizado com objetivo de avaliar desfechos do rastreamento para doença arterial coronariana (DAC) em pacientes diabéticos assintomáticos de alto risco. Foram incluídos pacientes sem evidência clínica de DAC, idade superior a 50 anos (homens) ou 55 anos (mulheres) com diagnóstico de DM tipo 1 ou 2 há pelo menos 3 anos, e 40 anos (homens) ou 45 anos (mulheres) para aqueles com diagnóstico há pelo menos 5 anos. Excluídos indivíduos com DAC conhecida, doença cerebrovascular ou vascular periférica sintomática, uso de drogas experimentais nos últimos 30 dias, gestantes ou em risco de engravidar, baixa expectativa de vida ou comorbidades que tornassem o rastreamento inapropriado. Calculado n de 964 indivíduos para um poder de 80%, alfa de 0,05 para redução de eventos de 40%, tomando como base um estudo prévio interno e estimando-se a ocorrência de eventos em 16% em 2 anos para a população estudada. Foram randomizados 900 pacientes para rastreamento com angiotomografia de coronárias (CCTA) + escore de cálcio coronariano (CAC) ou para continuar tratamento clínico (1:1). Para aqueles do primeiro grupo, o resultado era classificado de acordo com o grau de estenose e escore de cálcio coronariano, e os com estenose grave ou leve proximal ou CAC > 10 tinham recomendação de intensificar tratamento através de protocolo do estudo, para atingir metas pré-estabelecidas, e a decisão quanto à revascularização ficava a cargo do médico assistente. Aqueles com estenose leve ou sem estenose ou CAC < 10, tinham recomendação de tratamento convencional, com metas menos estritas, de acordo com as diretrizes. O desfecho primário estudado foi um composto de mortalidade por todas as causas, IAM não fatal ou hospitalização por angina instável. Os desfechos secundários incluíam eventos cardiovasculares maiores, hospitalização por ICC, piora da função renal, AVC, amputação de extremidades e revascularização de carótidas ou membros. Ainda foram analisadas mudanças no perfil lipídico, pressão arterial e controle glicêmico após 1 ano do arrolamento. Após média de 4 anos de seguimento, não houve diferença de desfecho primário entre os grupos, ocorrendo em 6,2% vs. 7,6% (HR 0,80; IC95% 0,49-1,32; P=0,38) quando análise em intention to treat e 5,6 % vs. 7,9% (HR 0,69; IC95% 0,41-1,16; P=0,16) quando análise as treated, no grupo rastreamento e controle respectivamente. Não houve diferença nos desfechos secundários, com exceção de hospitalizações por ICC (maior no grupo controle, 2,2 vs. 0,7%, P=0,04). O uso de estatinas, incluindo as de alta potência, também foi maior no grupo rastreamento, e após 1 ano os níveis de HDL e LDL eram menores neste grupo. Durante o Clube de Revista, os seguintes pontos foram discutidos:
  • O poder do estudo é baixo, visto a alta prevalência de eventos estimada para o cálculo do tamanho da amostra, quando a maioria dos estudos demonstra uma taxa anual de ocorrência do desfecho primário muito menor, mesmo em diabéticos;
  • A definição de alto risco para inclusão de pacientes no estudo se deu somente pela idade e presença de diabetes, e quando avaliadas as características basais dos indivíduos, percebeu-se que os mesmos apresentavam controle glicêmico razoável e comorbidades associadas compensadas, o que certamente colaborou para o resultado do estudo;
  • O protocolo de tratamento intensificado incluía medicações não validadas pelas diretrizes e estudos atuais;
  • A realização de rastreamento para pacientes diabéticos assintomáticos, levou a uma intensificação do tratamento, realização de exames adicionais, maior custo, sem redução de desfechos;

Pílula do Clube: O rastreamento de DAC com angiotomografia e escore de cálcio coronariano em pacientes com diabetes tipo 1 e 2 assintomáticos, não reduziu mortalidade por todas as causas, IAM não fatal e hospitalização por angina instável em 4 anos de seguimento. Estes achados não amparam o rastreio nesta população.

Discutido no Clube de Revista de 15/12/2014.

Lower versus Traditional Treatment Threshold for Neonatal Hypoglycemia

van Kempen AAMW, Eskes PF, Nuytemans DHGM, van der Lee JH, Dijksman LM, van Veenendaal NR, van der Hulst FJPCM, Moonen RMJ, Zimmermann LJI...