segunda-feira, 30 de dezembro de 2013

Comentário do Clube de Revista de 18/11/2013

Combined Angiotensin inhibition for the treatment of diabetic nephropathy
Fried LF, Emanuele N, Zhang JH, Brophy M, Conner TA, Duckworth W, Leehey DJ, McCullough PA, O'Connor T, Palevsky PM, Reilly RF, Seliger SL, Warren SR, Watnick S, Peduzzi P, Guarino P; VA NEPHRON-D Investigators

N Engl J Med 2013, 369:1892-903

            Este ECR duplo cego e multicêntrico teve como objetivo testar a eficácia da combinação de losartan com lisinopril comparado com o tratamento com losartan em monoterapia na redução de eventos cardiovasculares e renais em pacientes com nefropatia diabética. Para isto, foram incluídos pacientes com diagnóstico de diabetes mellitus tipo 2, taxa de filtração glomerular entre 30 e 89,9 e índice albuminúria/creatininúria maior que 300 mg/g e excluídos aqueles com nefropatia não diabética, níveis de potássio superiores a 5,5, impossibilidade de suspensão de medicamentos que levassem a hipercalemia, além de tratamento atual com poliestireno sulfonato de sódio. Após assinatura do termo de consentimento, foram suspensas as drogas bloqueadoras do sistema renina angiotensina aldosterona (SRAA) e prescrito losartan na dose de 50 mg/dia com aumento posterior para 100 mg/dia se níveis de K+ se mantivessem inferiores a 5,5 e não ocorresse aumento maior de 30% da creatinina basal. Depois de 30 dias de uso desta droga na dose de 100 mg, se deu a randomização estratificada para associação de placebo ou lisinopril 10 mg/dia, com aumento de dose para 20 mg/dia e 40 mg/dia a cada 2 semanas se níveis de K+ e creatinina permitissem. Após a dose de manutenção, foi realizada avaliação a cada 3 meses com alvos de pressão arterial e K+ estabelecidos previamente. Foram randomizados 1.448 indivíduos, com índice albuminúria/creatininúria no basal de 862 e 842 mg/g nos dois grupos. Em outubro de 2012, o estudo foi interrompido por questões de segurança e por poder < 5% para detectar efeito do tratamento no desfecho primário. Não houve diferença entre os dois grupos no desfecho primário estudado (HR 0,88; IC95% 0,70-1,12; P = 0,30) que foi a combinação de redução da TFG com doença renal em estágio terminal e morte, assim como com o desfecho secundário estudado (HR 0,78; IC95% 0,58-1,05; P = 0,10) que foi o composto dos componentes do desfecho primário sem as mortes. Quando analisados os itens isolados do desfecho primário, também não houve diferença entre os grupos, nas taxas de IAM, ICC, AVC ou combinado destes. Quanto aos desfechos de segurança, houve maior risco de hipercalemia (HR 2,8; IC95% 1,8-4,3; P < 0,01) e insuficiência renal aguda (HR 1,7; IC95% 1,3-2,2; P < 0,01) no grupo de associação do losartan com lisinopril. Durante o Clube de Revista, os seguintes pontos foram discutidos:
  • Neste estudo, diferentemente dos anteriores com propósitos semelhantes, os pacientes possuíam albuminúria significativa (em torno de 800 mg/g), justamente o grupo no qual teoricamente se haveria maior benefício em realizar duplo bloqueio do SRAA;
  • Apesar de redução maior da albuminúria o grupo de duplo bloqueio não apresentou diminuição de eventos e aumentou a chance de desenvolver efeitos adversos (IRA e hipercalemia).

Pílula do Clube: O duplo bloqueio do SRAA em pacientes com nefropatia diabética leva a aumento do risco de eventos adversos (hipercalemia e IRA) sem trazer benefício em eventos clínicos (cardiovasculares ou renais).


Comentário do Clube de Revista de 11/11/2013

Comparative effectiveness of renin-angiotensin system blockers and other antihypertensive drugs in patients with diabetes: systematic review and bayesian network meta-analysis

Hon-Yen Wu, Jenq-Wen Huang, Hung-Ju Lin, Wei-Chih Liao, Yu-Sen Peng, Kuan-Yu Hung, Kwan-Dun Wu, Yu-Kang Tu, Kuo-Liong Chien

BMJ 2013, 347:f6008

Nesta revisão sistemática com metanálise network, foi avaliada a eficácia de diferentes antihipertensivos no tratamento da hipertensão arterial sistêmica em pacientes com DM. Foram selecionados ECRs controlados por placebo ou droga ativa com duração mínima de 12 meses que comparassem diferentes anti-hipertensivos em pacientes com DM e apresentassem descrição de mortalidade geral, evolução para diálise ou transplante renal ou duplicação da creatinina. Foram incluídos 63 ECRs com 36.917 pacientes. Das diversas análises indiretas destaca-se efeito protetor sobre mortalidade geral dos iECA (OR 0,14 / IC 95% 0,02 – 0,71), BRA (OR 0,15 / IC 95% 0,02 – 0,71) e da combinação iECA com bloqueadores de canal de cálcio (OR 0,07 IC 95% 0,01 – 0,56) quando comparados com β-bloqueadores. Para os desfechos renais, apenas iECA foram protetores para duplicação de creatinina quando comparados com placebo (OR 0,58 / IC 95% 0,32 – 0,9). Por fim, a combinação iECA com bloqueadores de canal de cálcio teve a maior probabilidade (73,9%) de ser a melhor opção para reduzir mortalidade, enquanto β-bloqueadores tiveram a maior probabilidade (69,4%) de ser o pior tratamento. De forma geral, a qualidade dos estudos selecionados foi boa e a heterogeneidade (teste Q de Cochrane) foi baixa. Não foi identificada inconsistência nas análises – os resultados das meta-análises direta e indireta foram semelhantes. Durante a discussão do Clube de Revista os seguintes pontos foram:
  • Os termos de busca utilizados são claros, não há evidência de viés de publicação e o número de estudos selecionados parece adequado, entretanto os autores não incluíram estudos importantes com grande número de pacientes diabéticos (p. Ex. ALLHAT);
  • Para o desfecho de mortalidade geral a rede de estudos parece adequada; já para os desfechos renais (doença renal terminal e duplicação da creatinina) parece haver drogas com poucos estudos;
  • Os resultados não foram ajustados para efeitos na pressão arterial, não sendo possível saber se as diferenças encontradas são relacionadas a diferenças nos valores de pressão arterial que foram reduzidos ou por efeito de classe;
  • Os resultados negativos relacionados aos β-bloqueadores baseiam-se em estudos com número limitado de pacientes (todos < 100 pacientes).


Pílula do Clube: Os resultados desta meta-análise sugerem que apenas os iECA mostraram-se protetores para desfechos renais e que os  β-bloqueadores estão associados com maior mortalidade quando usados em pacientes com DM. A não inclusão de grandes ECRs com análises de subgrupos de pacientes com DM e o não ajuste das análises pelo delta de pressão arterial dos diferentes tratamentos impede que a meta-análise traga informações adicionais às previamente publicadas em grandes ECRs.

Comentário do Clube de Revista de 04/11/2013

Screening for type 2 diabetes and population mortality over 10 years (ADDITION-Cambridge): a cluster-randomised controlled trial
Rebecca K Simmons, Justin B Echouffo-Tcheugui, Stephen J Sharp, Lincoln A Sargeant, Kate M Williams, A Toby Prevost, Ann Louise Kinmonth, Nocholas J Wareham, Simon J Griffin

The Lancet, November 17, 2012 Vol. 380

Este ensaio clínico randomizado em grupos paralelos teve como objetivo avaliar mortalidade em população de alto risco para desenvolvimento de DM que foram ou não rastreados para a mesma. Profissionais de saúde de atenção primária foram selecionados e divididos em três grupos para acompanhar pacientes entre 40 e 69 anos e alto risco de desenvolver DM. Um grupo não fez rastreamento, outro grupo fez rastreamento e seguiu tratamento intensivo para os casos diagnosticados e comorbidades; e o terceiro grupo fez rastreamento e recebeu tratamento padrão. No total, 16.047 pacientes foram submetidos ao rastreamento vs. 4.137 pacientes não submetidos. Após seguimento médio de 9,6 anos, não houve diferença na mortalidade total (10,50 e 9,89 mortes por 1000 pessoas-ano, respectivamente, HR 1,06 (IC95% 0,90-1,25) ou mortalidade relacionada ao diabetes, mortalidade cardiovascular, mortalidade por câncer ou outras causas. Os dados quanto ao tipo de tratamento realizado ainda não foram apresentados. Durante o Clube de Revista, os seguintes pontos foram discutidos:
  • Não há descrição do número de pessoas que foram detectadas com DM e se o número de eventos foi maior nestes pacientes;
  • Não foram averiguados pacientes com diagnóstico de DM, não identificados pelo rastreamento, no decorrer do estudo (diagnosticados através de atendimento clínico de rotina);
  • É possível que um seguimento maior (10 anos pode ser curto para avaliação de mortalidade em pacientes com DM recém-diagnosticados) pudesse evidenciar benefício do rastreamento;
  • Não foram avaliados outros desfechos, como doença microvascular e qualidade de vida, outras variáveis que podem corroborar indicação de rastreamento para DM.

Pílula do Clube: Em pacientes com alto risco de desenvolver DM, o rastreamento para esta doença não reduz mortalidade em aproximadamente 10 anos de observação.

Comentário do Clube de Revista de 28/10/2013

Comparative Effectiveness of Therapies for Graves’ Hyperthyroidism: A Systematic Review and Network Meta-Analysis
Sundaresh V, Brito JP, Wang Z, Prokop LJ, Stan MN, Murad MH, Bahn RS
J Clin Endocrinol Metab. 2013 Sep 98(9):3671–3677

Esta revisão sistemática com metanálise em rede teve como objetivo determinar as taxas de recidiva das opções terapêuticas disponíveis para doença de Graves (drogas antitireoidianas – DAT, iodo radioativo – RAI e tireoidectomia), bem como apresentar dados sobre os efeitos adversos (EA) das DAT. Foram selecionados ECRs e estudos de coorte realizados em adultos que incluíram duas ou mais dentre as opções de tratamento. O desfecho primário avaliado foi a recorrência de hipertireoidismo após uso de DAT por no mínimo 12 meses, uma dose de RAI ou a primeira tireoidectomia. Foram rastreadas 3.285 publicações; destas, foram incluídas 8 (7 coortes e 1 ECR), com o total de 1.402 pacientes (667 grupo DAT, 314 grupo RAI, 419 grupo cirurgia). A dose média de RAI foi de 8,5 mCi (6,8-12,6). O seguimento médio foi de 57, 64 e 59 meses para os grupos DAT, RAI e cirurgia, respectivamente. A taxa de recidiva foi de 52,7% para DAT, 15% para RAI e 10% para cirurgia. Tanto as comparações diretas quanto as indiretas demonstraram maior taxa de recidiva com DAT do que com RAI (OR 6,25; IC 95% 2,40-16,67; I2 81%) e com DAT do que com cirurgia (OR 9,09; IC 95% 4,65-19,23; I2 42%). Não houve diferença entre RAI e cirurgia (OR 1,53; IC 95% 0,64-3,65; I2 45%). A avaliação de 31 coortes identificou EA de DAT em 660 de 5.136 (13%) pacientes. Houve maior número de EA em pacientes em uso de metimazol (MMI) versus em uso de propiltiouracil (PTU; 14,9% vs 6,9%; OR 2,3; IC 95% 1,8-3,06). O efeito adverso mais comum com MMI foi rash cutâneo (6%), e elevação de enzimas hepáticas foi mais comum com PTU (2,7%). Durante o Clube de Revista, os seguintes pontos foram discutidos:
  • Apenas a comparação do fator recidiva entre as opções de tratamento não é suficiente. Não foi avaliada a evolução para eutireoidismo ou hipotireoidismo, por exemplo;
  • Também não houve análise de covariáveis importantes como tamanho da tireoide, sexo e idade dos pacientes e severidade do hipertireoidismo;
  • As complicações do RAI e da tireoidectomia não foram descritas;
  • Deve-se considerar que as doses de RAI utilizadas foram relativamente baixas;
  • As coortes incluídas tinham baixa qualidade e alto risco de viés, e foi incluído apenas um ECR;
  • A maioria das coortes era retrospectiva, o que pode levar ao viés de que pacientes com doença mais grave tenham sido submetidos com maior frequência a tratamentos definitivos (RAI e tireoidectomia).

 Pílula do clube: Foi confirmada a já conhecida maior taxa de recidiva de hipertireoidismo com tratamento com drogas antitireoidianas quando comparado com iodo radioativo ou tireoidectomia em pacientes com doença de Graves.

segunda-feira, 2 de dezembro de 2013

Comentário do Clube de Revista de 21/10/2013

Cardiovascular safety of sulfonylureas: a meta-analysis of randomized clinical trials
Monami M, Genovese S, Mannucci E

Diabetes, Obesity and Metabolism 2013; 15: 938-53

Nesta revisão sistemática com metanálise, foi avaliada a segurança das sulfoniluréias (SU) para o tratamento de pacientes com DM2. Dessa forma, foram selecionados ECRs controlados (por placebo ou controle ativo) com duração de pelo menos 24 semanas, que apresentassem descrição de eventos cardiovasculares maiores (morte cardiovascular, IAM e AVC não-fatal, descompensação de insuficiência cardíaca) e/ou mortalidade geral que compararam o uso de SU nestes pacientes. Foram incluídos 115 ECRs, total  de mais de 45 mil pacientes. Para a chance de eventos cardiovasculares (desfecho principal), o tratamento com SU não foi associado com aumento de risco (OR 1,04, IC95% 0,8 – 1,3). Nas sub-análises pré-estabelecidas, as SU (e em especial a glimepirida), quando comparadas com inibidores da DDP-4, foram associadas com maior risco de eventos cardiovasculares. Quanto à chance de mortalidade geral, o uso de SU foi associado com um OR = 1,22 (IC 95% 1,01 – 1,49). A heterogeneidade entre os estudos foi moderada (I2 49%, P=0,003) e não houve evidência de viés de publicação. Durante a discussão do Clube de Revista os seguintes pontos foram:
  • Os termos de busca não são claros, sendo difícil a replicação do estudo e de seus resultados;
  • A avaliação da qualidade dos estudos foi limitada; aparentemente muitos estudos tinham baixa qualidade;
  • A maioria dos estudos incluídos não foi desenhada para avaliação de eventos cardiovasculares, portanto a forma que os mesmos foram identificados não é clara e nem sistematizada, o que limita a interpretação dos dados;
  • A apresentação dos resultados das sub-análises não é clara e os dados poderiam ter sido mais bem explorados (por exemplo, avaliando os resultados de acordo com a estratégia de tratamento: monoterapia, segunda ou terceira droga);
  • O resultado de aumento de mortalidade geral parece ter sido às custas do resultado do estudo UGDP, que usou uma SU de primeira geração (tolbutamida), já fora do mercado há muitos anos;
  • Os autores não estão livres de conflitos de interesse.

Pílula do Clube: o uso de SU não foi associado com aumento de risco de eventos cardiovasculares. É possível que os inibidores da DPP-4 determinem menor risco de eventos cardiovasculares em comparação com SU, mas a falta de clareza na apresentação dos dados limita a interpretação dos resultados.

Comentário do Clube de Revista de 14/10/2013

Cholecalciferol Treatment to Reduce Blood Pressure in Older Patients With Isolated Systolic Hypertension: The VitDISH Randomized Controlled Trial
Witham MD, Price RJ, Struthers AD, Donnan PT, Messow CM, Ford I, McMurdo ME

JAMA Intern Med. Published online August 12, 2013

            Este ensaio clínico randomizado, duplo cego, placebo controlado, incluiu 159 pacientes com idade superior a 70 anos provenientes da comunidade, com HAS sistólica isolada (PA sistólica > 140 mmHg medida consultório) e níveis de vitamina D inferiores a 30 ng/mL. Foram excluídos aqueles com PA diastólica ou sistólica superior a 90 e 180 mmHg respectivamente, HAS secundária, uso de suplementos de vitamina D, taxa de filtração glomerular < 40, alteração de provas de função hepática, hipo ou hipercalcemia ou doenças sistêmicas que pudessem comprometer os resultados do estudo (ex.: sarcoidose). Estes pacientes foram randomizados para receber placebo ou colecalciferol 100.000 UI no basal, com 3, 6 e 9 meses e realizada análise em intention to treat modificado. Os níveis de vitamina D partiram de 18 ng/mL nos dois grupos com aumento de 8 ng/mL após 1 ano no grupo intervenção (p<0,001). Não houve diferença significativamente estatística no desfecho primário estudado que foi a diferença de PA ambulatorial entre os dois grupos após 3 meses da randomização (-1 [-6 a 4]/-2[-4 a 1] mmHg) e o efeito do tratamento entre os grupos após ajuste de covariáveis foi de  −0.7 mmHg (IC95% −5,2 a 3,8 mmHg; P = 0,76), resultado que não se alterou após ajuste para estação do ano em que ocorreu o recrutamento. Os desfechos secundários estudados foram realização de MAPA com 0, 3, 6 e 9 meses, medida de marcadores de risco cardiovascular (PCR-US, BNP, HOMA), com 0, 3 e 12 meses, avaliação de função endotelial e velocidade de onda de pulso carotídeo nestes mesmos momentos, sem diferença significativa em qualquer um desses desfechos. O número de quedas também não foi diferente entre os dois grupos: 36 vs 46 quedas (RR 0,77, IC95% 0,50 a 1,20; P = 0,24). Não houve diferença em número de eventos adversos ou resultados de exames laboratoriais, com exceção de uma pequena queda nos níveis de PTH (3,8 pg/mL) no grupo que recebeu vitamina D. Durante o Clube de Revista, os seguintes pontos foram discutidos:
  • A não redução dos níveis de PA nestes pacientes pode ter sido por diversos fatores: 1 - dose insuficiente de vitamina, 2 - ausência de reversão dos efeitos da ateroesclerose neste período de tempo suficientes para mudar os desfechos, 3 – inexistência de biológico da vitamina D sobre os níveis de pressão arterial;
  • Ocorreu aumento significativo dos níveis de vitamina D no grupo intervenção, porém sem ultrapassar níveis considerados suficientes (30 ng/mL);
  • O tamanho de amostra projetado para avaliação foi alcançado, com grupos semelhantes e poucas perdas;


Pílula do Clube: O uso de altas doses intermitentes de vitamina D não são efetivas em tratar HAS sistólica isolada em pacientes brancos idosos.

Comentário do Clube de Revista de 07/10/2013

Menopausal Hormone Therapy and Health Outcomes During the Intervention and Extended Poststopping Phases of the Women´s Health Initiative Randomized Trials
JoAnn E. Manson, Rowan T. Chlebowski, Marcia L. Stefanick, Aaron K. Aragaki, Jacques E. Rossouw, Ross L. Prentice, Garnet Anderson, Barbara V. Howard, Cynthia A. Thomson, Andrea Z. LaCroix, Jean Wactawski-Wende, Rebecca D. Jackson, Marian Limacher, Karen L. Margolis, Sylvia Wassertheil-Smoller, Shirley A. Beresford, Jane A. Cauley, Charles B. Eaton, Margery Gass, Judith Hsia, Karen C. Johnson, Charles Kooperberg, Lewis H. Kuller, Cora E. Lewis, Simin Liu, Lisa W. Martin, Judith K. Ockene, Mary Jo O´Sullivan, Lynda H. Powell, Michael S. Simon, Linda Van Horn,
Mara Z. Vitolins, Robert B. Wallace.

JAMA 2013, 310: 1353-1368
http://jama.jamanetwork.com/article.aspx?articleid=1745676

Nesta publicação, são reapresentados os dados já divulgados do estudo WHI, no braço em que avalia terapia de reposição hormonal (TRH) – fase intervenção (FI) – e doença arterial coronariana (DAC), câncer de mama e fraturas, associando aos resultados da fase pós-intervenção (FPI). Inicialmente, 27.347 mulheres em pós-menopausa entre 50 e 79 anos foram recrutadas em 40 centros americanos. A amostra foi dividida entre pacientes sem histerectomina prévia (SHP) e com histerectomia prévia (CHP). Das primeiras, 8.506 receberam estrógenos esquinos conjugados (CEE) associado à medroxiprogesterona (MPG) vs. 8.102 que receberam placebo (duração média 5,6 anos). Daquelas histerectomizadas, 5.310 receberam CEE vs. 5.429 que receberam placebo (duração média 7,2 anos). Após intervenção, as paciente foram acompanhadas, com seguimento total médio de 13,2 anos no grupo SHP e 6,6 anos no grupo CHP. Quando avaliada a taxa de doença arterial coronariana, não houve diferença entre os grupos tanto na FI, quanto na FPI. Em relação ao risco de câncer de mama, houve aumento de risco com TRH apenas para SHP na FI com HR 1,24 (1,01 – 1,53), p=0,04 e na FPI (cumulativa) com HR 1,28 (1,11 – 1,48), p<0.001. Em ambos os grupos houve aumento do risco de AVE apenas na FI – SHP: HR 1,37 (1,07 – 1,76), p=0,01 e CHP: HR 1,35 (1,07 – 1,70), p=0,01. Para tromboembolismo pulmonar, a TRH aumentou risco no grupo SHP, apenas na FI: HR 1,98 (1,36 – 2,87), p<0,001. Quanto à fratura de quadril, houve redução de risco em todos os grupos na FI: SHP HR 0,67 (0,47 – 0,95) p=0,03, CHP HR 0,67 (0,46 – 0,96) p=0,03; e apenas no SHP na fase pós-intervenção: HR 0,81 (0,68 – 0,97), p=0,01. Houve redução de risco do risco de câncer endometrial no SHP com HR 0,67 (0,49 – 0,91), p=0,01 na FPI. Para sintomas vasomotores, houve redução em ambos os grupos no uso de TRH durante FI – SHP: HR 0,36 (0,27 – 0,49), p<0,01; CHP: HR 0,72 (0,54 – 0,96), p=0,03. Considerando apenas as pacientes que apresentavam sintomas vasomotores, houve maior risco de doença arterial coronariana nas pacientes entre 70 – 79 anos, com sintomas moderados a severos – SHP: HR 5,79 (1,29 – 25,97), e CHP: HR 4,34 (1,43 – 13,14). Durante o Clube de Revista, os seguintes pontos foram discutidos:
  • Foram usados os tipos de estrógeno e progestágeno mais usados na época do desenho do estudo que podem ter diferentes resultados com os medicamentos mais utilizados atualmente. Apesar disso, até que estudos que comprovem esta hipótese sejam feitos, este é o melhor dado de avaliação do uso de TRH em longo prazo;
  • O estudo WHI apresentou três braços iniciais, com três intervenções distintas (TRH, reposição de vitamina D, e mudança da dieta). As pacientes poderiam ser incluídas em mais de um dos braços. Logo, os efeitos de outras intervenções poderiam afetar os resultados, não sendo mensurados;
  • Quando realizadas subanálises em estratificação por idade, perde-se o poder estatístico por baixo número de eventos em cada grupo, apresentando-se dados pouco consistentes;
  • Durante a FPI, todas as pacientes poderiam optar por uso de TRH, com acompanhamento de médicos externos e o número de pacientes que receberam o tratamento em cada grupo não foi apresentado.

Pílula do Clube: O estudo WHI não suporta uso de TRH para prevenção de doenças crônicas; além disso, este tratamento se associou a aumento de risco de neoplasia de mama e alguns eventos tromboembólicos. As limitações do estudo não permitem afirmar se este risco é o mesmo em pacientes mais jovens e com menor tempo de menopausa.

Comentário do Clube de Revista de 30/09/2013

Risk of fatal and nonfatal lactic acidosis with metformin use in type 2 diabetes mellitus
Salpeter Shelley R, Greyber Elizabeth, Pasternak Gary A, Salpeter Edwin E


Está revisão sistemática com meta-análise teve como objetivo avaliar o risco de acidose lática fatal e não fatal e os níveis séricos de ácido lático em pacientes com DM2 usuários de metformina. Para tanto, foram selecionados ensaios clínicos e estudos de coorte em pacientes com diagnóstico de DM2 há mais de um mês. A busca dos estudos foi realizada nas bases de dados The Cochrane Library, MEDLINE, REACTIONS e EMBASE. Foi realizado também contato com autores em busca de referências adicionais, dados não publicados, estudos em andamento ou dados faltantes. Não houve restrição de idioma na busca. Foram comparados usuários de metformina associada ou não a outros antidiabéticos com usuários de placebo ou outros antidiabéticos. Os desfechos primários foram morte por acidose lática e acidose lática não fatal e os desfechos secundários foram os níveis séricos de ácido lático (incluído grupo de usuários de fenformina para essa análise). As covariáveis/modificadores de efeito avaliadas foram a presença de insuficiência renal ou comorbidade hipoxêmica (ex., doença pulmonar). Estudos que porventura fossem excluídos eram analisados separadamente em busca de casos de acidose lática. Foram incluídos pacientes de 347 estudos com duração média de 1,3 anos (0,1 – 10,7 anos), sendo 209 ensaios clínicos (94 ECR, duplo-cego), 125 estudos de coorte prospectivos e 13 estudos de coorte retrospectivos (70.490 pacientes-ano no grupo metformina e 55.451 pacientes-ano grupo controle).  Os comparadores do grupo controle foram: placebo, dieta, insulina, glibenclamida, gliclazida, glipizida, glimepirida, clorpropramida, tolbutamida, acarbose, nateglinida, repaglinida, miglitol, troglitazona, rosiglitazona, pioglitazona, vildagliptina, sitagliptina, saxagliptina, dapagliflozina e goma guar. Não houve casos de acidose lática entre os usuários de metformina nos 347 estudos avaliados, inclusive quando analisados os 94 estudos excluídos inicialmente por duração menor que 1 mês. Não houve diferença entre os níveis de ácido lático entre os grupos metformina e controle, exceto quando comparada ao grupo fenformina, o qual apresentou maiores taxas de acidose látIca (diferença média - 0,75 mmol/L. IC95% - 0,86 a -0,65). Durante o Clube de Revista, os seguintes pontos foram discutidos:
·         Embora essa meta-análise não tenha incluído apenas estudos com pacientes de maior risco para desenvolver acidose lática, 324 (97%) dos 334 estudos prospectivos permitiram a inclusão de pacientes com alguma contra-indicação teórica para meftormina (insuficiência renal crônica, anormalidade hepática, > 65 anos, ICC, doença pulmonar e doença vascular periférica);
·         O risco de acidose lática em usuários de metformina é semelhante a de outros agentes orais para o tratamento do DM; seus relatos na literatura parecem ter sido extrapolados de dados anteriores de pacientes usuários de fenformina, uma biguanida conhecidamente causadora de acidose lática, com mecanismo de ação diferente da metformina, mas já em desuso na prática clínica.


Pílula do Clube: Não há evidências de que a metformina esteja associada a um risco aumentado de acidose lática comparada a outros agentes antihiperglicemiantes em pacientes com DM2.

Comentário do Clube de Revista de 23/09/2013

Different combined oral contraceptives and the risk of venous thrombosis: systematic review and network meta-analysis
Stegeman BH, Bastos M, Rosendaal FR, Vlieg AH, Helmerhorst FM, Stijnen T, Dekkers OM

                                                    BMJ 2013, 347:f5298          

Esta revisão sistemática com metanálise em rede teve como objetivo avaliar o risco de trombose venosa associado a diferentes contraceptivos orais combinados (COC). Foram selecionados estudos de coorte, caso-controle e caso-controle aninhado que incluíram mulheres hígidas em uso de COC, com mínimo de 10 eventos no total. O desfecho primário avaliado foi o primeiro evento fatal ou não fatal de trombose venosa (TVP ou TEP). Foram rastreadas 3.110 publicações; destas, 25 reportando 26 estudos foram incluídas. A incidência de trombose venosa em não usuárias de COC vista em 2 coortes foi de 1,9 e 3,7 por 10.000 mulheres-ano. O uso de COC aumentou este risco (RR 3,5; IC95% 2,9-4,3). Quando avaliado conforme geração do progestágeno, o risco de trombose venosa aumentou 3,2 vezes (IC95% 2,0-5,1) em usuárias de COC com progestágeno de 1ª geração, 2,8 vezes (2,0-4,1) com progestágeno de 2ª geração e 3,8 vezes (2,7-5,4) com progestágeno de 3ª geração. Não houve diferença estatisticamente significativa entre os 3 grupos. Quando comparados com o uso de levonorgestrel + EE 30µg, o uso dos seguintes COC levou a aumento de risco de trombose venosa: levonorgestrel + EE 50µg (RR 2,1; IC95% 1,4-3,2), gestodeno + EE 30µg (RR 1,5; IC95% 1,2-2,0), desogestrel + EE 30µg (RR 1,8; IC95% 1,4-2,2), ciproterona + EE 35µg (RR 1,6; IC95% 1,1-2,2) e drospirenona + EE 30µg (RR 1,6; IC95% 1,2-2,1). Análises de sensibilidade demonstraram que o risco estimado em usuárias de COC de 3ª geração (comparado com não usuárias) foi inferior em estudos financiados pela indústria do que em estudos não financiados pela indústria (RR 1,9 vs 5,2). Em estudos de coorte, o risco estimado para usuárias de COC de 3ª geração (comparado com não usuárias) foi menor do que aquele visto em estudos caso-controle (RR 2,0 vs 4,2). E ainda, todos os riscos estimados foram maiores em estudos com trombose venosa objetivamente confirmada (destes, nenhum financiado pela indústria) quando comparados com estudos com diagnóstico subjetivo. Durante o Clube de Revista, os seguintes pontos foram discutidos:
  • Todos os COC aumentaram o risco de trombose venosa, mas houve diferença no tamanho do efeito de acordo com o progestágeno utilizado e com a dose de etinilestradiol;
  • A análise do risco agrupada apenas por geração do progestágeno não parece ser adequada;
  • Dentre os COC mais utilizados na prática, não foi avaliada na metanálise a associação de drospirenona e EE 20µg;
  • Não havia dados sobre fatores de risco para trombose venosa dentre as participantes dos estudos incluídos;
  • Poucos estudos apresentavam dados objetivos dos desfechos, mas foi realizada análise de sensibilidade.

Pílula do clube: Contraceptivos orais combinados contendo etinilestradiol (EE) 30-35µg associado a gestodeno, desogestrel, ciproterona ou drospirenona aumentam o risco de trombose venosa (TVP e/ou TEP) em 50-80% quando comparados ao uso de levonorgestrel com a mesma dose de EE.

Lower versus Traditional Treatment Threshold for Neonatal Hypoglycemia

van Kempen AAMW, Eskes PF, Nuytemans DHGM, van der Lee JH, Dijksman LM, van Veenendaal NR, van der Hulst FJPCM, Moonen RMJ, Zimmermann LJI...