Tirzepatide versus Semaglutide Once Weekly in Patients with Type 2 Diabetes

 Juan P. Frías, Melanie J. Davies, Julio Rosenstock, Federico C. Pérez Manghi, Laura Fernández Landó, Brandon K. Bergman, Bing Liu, Xuewei Cui, and Katelyn Brown, for the SURPASS-2 Investigators

N Engl J Med 2021 Jun 25, online ahead of print

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2107519

O GLP-1 é uma incretina que tem efeitos de cardio e neuroproteção, redução do esvaziamento gástrico, controle do apetite, aumento da secreção de insulina, dentre outros. A maioria dos efeitos do GLP-1 são mediados por interação direta dos receptores nos tecidos específicos, porém no fígado, gordura e músculos, as ações ocorrem através de mecanismos indiretos. O GIP é a principal incretina em indivíduos saudáveis e age na formação óssea, aumento da lipogênese, aumenta secreção de insulina, aumenta proliferação de células beta e reduz sua apoptose. Como resultado, aumenta capacidade pós prandial de carregamento de lipídios e sensibilidade, prevenindo acúmulo de gordura ectópico. A tirzepatida é um medicamento dual (GIP ação central potencializando ação GPLP-1 de redução alimentar) com estrutura principal da sequência de aminoácidos do GIP. 

O estudo atual é um ensaio clínico randomizado, fase 3, não cegado, comparando a eficácia e segurança de tirzepatida em doses de 5 mg, 10 mg e 15 mg com semaglutida 1 mg em pacientes com DM2 inadequadamente controlados com metformina. O desfecho primário foi mudança da HbA1c no basal até semana 40 e diversos desfechos secundários foram analisados, dentre eles mudança peso e participantes que atingiram HbA1c <7,0% e <5,7%. A amostra foi calculada em 1.872 pacientes, com poder 90% para demonstrar não inferioridade de tirzepatida em comparação com semaglutida para redução da HbA1c (margem 0,3%, desvio padrão 1,1% e alfa 0,025). Dois estimadores foram utilizados para avaliar eficácia sob diferentes perspectivas: regime de tratamento, que considerou o grupo da randomização independente da adesão ou uso de medicamentos de resgate, e de eficácia, que considera como se todos os pacientes tivessem aderido e não tivessem recebido medicamentos de resgate.

No total 1.879 pacientes foram incluídos (471 tirzepatida 5 mg; 469 tirzepatida 10 mg, 470 tirzepatida 15 mg e 169 semaglutida 1 mg) e em todos os grupos a taxa de indivíduos que completaram o estudo ficou próxima à 100%. Em relação à HbA1c, houve redução significativa nos grupos tirzepatida em relação à semaglutida (até -2,3% no grupo tirzepatida 15 mg), mais pacientes no grupo tirzepatida atingiram hemoglobina glicada menor que 7% e menor que 5,7%. Quanto ao peso, também houve redução nos 4 grupos, porém mais importante no grupo tirzepatida (-11,2 kg na tirzepatida 15 mg) e sem platô até 40 semanas de seguimento. Os três grupos tratados com tirzepatida tiveram maiores taxas de efeitos adversos gastrointestinais, ainda que tenham sido transitórios e no máximo moderados. Oito pacientes (1,7%) no grupo tirzepatida 15 mg tiveram hipoglicemias. Os principais pontos discutidos no Clube de Revista foram:

• Este estudo tem grande influência da indústria farmacêutica: 3 autores empregados pelo patrocinador contribuíram para o desenho, 2 autores empregados pelo patrocinador realizaram análises estatísticas e 1 empregado do patrocinador realizou supervisão médica;

• O uso do intention to treat modificado vem sendo cada vez mais aplicado em ensaios clínicos de novas drogas, sendo é necessário que os autores explicitem o que utilizaram como critério de modificação, porém isso não foi feito nesse estudo;

• Após o início do estudo, a dose máxima de semaglutida aprovada pelo FDA para perda de peso foi alterada para 2,4 mg, porém a comparação realizada foi com 1 mg. Assim, não é possível inferir com segurança a não inferioridade e superioridade da tirzepatida em relação à semaglutida em relação ao peso (desfecho secundário).

Pílula do Clube: A tirzepatida nas doses de 5 a 15 mg demonstrou não inferioridade e superioridade à semaglutida 1 mg para redução de hemoglobina glicada em pacientes com DM2 não controlados com metformina.

Discutido no Clube de Revista em 05/07/2021.

Healthy Weight Loss Maintenance with Exercise, Liraglutide, or Both Combined

Julie R. Lundgren, Charlotte Janus, Simon B.K. Jensen, Christian R. Juhl, Lisa M. Olsen, Rasmus M. Christensen, Maria S. Svane, Thomas Bandholm, Kirstine N. Bojsen-Møller, Martin B. Blond, Jens-Erik B. Jensen, Bente M. Stallknecht, Jens J. Holst, Sten Madsbad, and Signe S. Torekov.

N Engl J Med 2021;384:1719-30.

https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa2028198 

A obesidade está associada ao desenvolvimento de doenças cardiovasculares, diabete melito tipo 2 (DM2) e mortalidade. Sabe-se que a perda de peso está associada a redução nos fatores de risco cardiometabólicos. No entanto, é comum que a perda ponderal inicial seja seguida por reganho de peso em 30-50% dos pacientes no primeiro ano. O objetivo desse estudo foi investigar a manutenção da perda de peso e desfechos metabólicos após 52 semanas de tratamento com programa de exercício de intensidade moderada-vigorosa, liraglutida ou combinação de ambos comparado ao placebo em pacientes obesos após serem submetidos a dieta hipocalórica. 

Neste ensaio clínico randomizado, placebo controlado, triplo cego, realizado na Dinamarca foram incluídos pacientes com IMC de 32-43 kg/m², idade de 18 a 65 anos e método contraceptivo seguro ou menopausa. Os critérios de exclusão eram doença crônica grave, uso de medicamentos que pudessem influenciar no ganho ou perda ponderal, história prévia de bariátrica ou pancreatite, história familiar ou pessoal de NEM 2 ou carcinoma medular de tireoide, osteoartrite grave, gestação, plano de gestação ou amamentação, alergia aos componentes das medicações em uso no estudo ou exercício regular de alta intensidade maior que 2 horas por semana. 

Os pacientes selecionados foram submetidos a uma dieta hipocalórica de 800 kcal/dia por 8 semanas. Os pacientes que após essa dieta perdessem pelo menos 5% do peso basal foram randomizados para os grupos do estudo: exercício moderado-vigoroso + liraglutida, exercício moderado-vigoroso + placebo, liraglutida + atividade física usual ou placebo + atividade física usual. O programa de exercícios foi baseado nas orientações da OMS com 150 min/semana de aeróbico de intensidade moderada ou 75 min/semana de intensidade vigorosa ou combinação equivalente de ambos. Havia um instrutor para cada participante por 6 semanas. As sessões de exercícios eram supervisionadas em grupo 30 min 2 x/semana e os pacientes realizavam exercícios de moderada-alta intensidade individualmente 2 x/semana. Pacientes não randomizados para exercício foram instruídos a manter atividade física usual. A dose inicial de liraglutida foi de 0,6 mg/dia com aumento supervisionado com plano de atingir dose de 3 mg/dia. Todos os participantes foram em consultas individuais em semanas específicas em que se avaliava o peso e os pacientes recebiam orientações dietéticas  para manutenção do peso. O desfecho primário foi a mudança no peso (em kg) da randomização até a semana 52 e os desfechos secundários foram: mudança no percentual de gordura da randomização até a semana 52, composição corporal, circunferência abdominal e do quadril, nível de HbA1c, índices de resistência a insulina, níveis de lipídios, pressão arterial, desempenho cardiorrespiratório, frequência cardíaca de repouso e qualidade de vida.

Após dieta hipocalórica, 195 pacientes obtiveram redução de 13,1 kg de peso (12% do peso basal). Em um ano, todas as estratégias de tratamento ativo geraram redução de peso comparado ao placebo. Em relação ao placebo, a diferença no grupo de exercício foi de -4,1 kg (IC95% -7,8 a -0,4; P=0,03); no grupo liraglutida foi de -6,8 kg (IC95% -10,4 a -3,1; P<0,001); e no grupo combinado -9,5 kg (IC95% -13,1 a -5,9; P<0,001). A estratégia combinada gerou redução maior de peso do que o exercício (diferença de -5,4 kg; IC95% -9 a -1,7; P=0,004), mas não mais que a liraglutida (diferença de -2,7 kg; IC95% -6,3 a -0,8; P=0,13). A estratégia combinada gerou redução da porcentagem de gordura corporal em 3,9% correspondendo aproximadamente o dobro da redução no grupo do exercício (-1,7%; IC95% -3,2 a -0,2; P=0,02) e no grupo liraglutida (-1,9%; IC95% -3,3 a -0,5; P=0,009). A estratégia combinada associou-se a benefícios adicionais com efeitos na HbA1c, sensibilidade a insulina, desempenho cardiorrespiratório e sensação de bem estar. Os pacientes no grupo placebo recuperaram 6,1 kg (45%) do peso perdido com deterioração dos parâmetros metabólicos. Observou-se aumento na frequência cardíaca com o uso isolado da liraglutida em concordância com achados de outros estudos e no grupo da liraglutida também foi mais observado desenvolvimento de colelitíase. No Clube de Revista foram discutidos os seguintes pontos:

• Os achados não podem ser generalizados para população maior de 65 anos, obesos com IMC maior que 43 ou pacientes com doenças coexistentes;

• Destaca-se a aderência dos pacientes às medidas instituídas. Assim, os achados do estudo também não podem ser generalizados para pacientes com baixa aderência;

• O estudo reitera que a manutenção do peso perdido precisa ser valorizada como um processo ativo. 

Pílula do Clube: a manutenção da perda de peso após dieta restritiva é possível, porém, é necessário que se implementem estratégias ativas para manter o peso perdido. Neste estudo a combinação de exercícios e liraglutida foi a estratégia com melhores resultados.

Discutido no Clube de Revista de 28/06/2021.

Choice across 10 pharmacologic combination strategies for type 2 diabetes: a cost-effectiveness analysis

 Shuyan Gu, Lizheng Shi, Hui Shao, Xiaoyong Wang, Xiaoqian Hu, Yuxuan Gu, Hengjin Dong.

 

BMC Med 2020, 18(1):378. https://bmcmedicine.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12916-020-01837-x

 

Existem diversas classes de medicamentos para o tratamento do diabetes tipo 2 (DM2), porém poucos estudos comparando a custo-efetividade de diferentes estratégias. Este estudo busca comparar custos e utilidades associados a 10 diferentes combinações farmacológicas no tratamento do DM2. O estudo utilizou o modelo de Cardiff, um modelo de micro-simulação de Monte Carlo com estados variáveis, usando equações de risco do UKPDS 68 para simular progressão de diferentes fatores de risco, comparando quality-adjusted life-years (QALYs) e custos sob a perspectiva do sistema de saúde da China. Os parâmetros de efetividade de diferentes drogas foram obtidos através de uma revisão sistemática de ensaios clínicos das diferentes drogas em pacientes chineses. Foram comparadas estratégias levando em conta 3 diferentes fases de tratamento: primeiro, início de metformina. Após, adição de um dos medicamentos das seguintes classes: sulfoniluréia, tiazolidinedionas, inibidor de alfa-glicosidase, glinidas e inibidores de DPP-4. O terceiro passo consistia na adição de insulina ou agonista de GLP-1. 

Os resultados encontrados apontaram que a estratégia de metformina+glinida+insulina dominou outras 8 estratégias e apresentava um incremento tanto em QALYs quanto em custos em relação à estratégia metformina+sulfoniluréia+insulina, sendo considerada custo efetiva para um willingness-to-pay de 3x o PIB per capita da China. Pontos discutidos no clube incluíram:

• Limitação intrínseca do modelo para análise que estava sendo proposta;

• Não foram incluídos os medicamentos da classe iSGLT2 na análise;

• Limitações metodológicas da revisão de literatura para avaliar efetividade dos diferentes medicamentos;

• Uso do custo médio de determinada classe ao invés do uso de droga específica;

• Ausência de análise de incerteza de segunda ordem para avaliar sensibilidade do modelo à incerteza paramétrica

 

Pílula do Clube: este estudo encontra uma maior custo-efetividade com a estratégia de adição de glinida como segunda linha de tratamento, quando comparada às outras drogas, sob a perspectiva do sistema de saúde chinês. Falhas metodológicas importantes comprometem a validade interna e externa desta conclusão.

Discutido no Clube de Revista de 21/06/2021.