Revisitando “Randomized trial of aromatase inhibitors, growth hormone or combination in pubertal boys with idiopathic short stature”

 Nelly Mauras, Judith L Ross, Priscila Gagliardi, Y. Miles Yu, Jobayer Hossain, Joseph Permuy, Ligeia Damaso, Debbie Merinbaum, Ravinder J. Singh, Ximena Gaete, Veronica Mericq

J Clin Endocrinol Metab 2016, 101(12):4984-4993.

https://academic.oup.com/jcem/article-abstract/101/12/4984/2765085/Randomized-Trial-of-Aromatase-Inhibitors-Growth?redirectedFrom=fulltext

Em 18/04/2022 foi discutido o artigo acima, que já havia sido discutido há cerca de 5 anos no clube de revista (link aqui: http://clubederevistaendo.blogspot.com/2017/09/randomized-trial-of-aromatase.html). O estudo ainda é o mais cidado sobre o tema no plataforma Pubmed. 

Este ensaio clínico randomizado, multicêntrico e aberto foi avaliado o impacto dos inibidores de aromatase (IA) vs. hormônio do crescimento (GH) vs. tratamento combinado (TC) no tratamento de baixa estatura idiopática (BEI) em meninos púberes. O objetivo principal não foi apresentado de maneira clara pelos autores.

A definição de BEI utilizada pelo estudo foi de estatura ≤ -2 desvios padrão (DP) para sexo e idade em pacientes de tamanho normal ao nascer em que haviam sido descartadas patologias hormonais, esqueléticas e sistêmicas, e com resposta ao teste do estímulo do GH e/ou IGF-1 normais. A definição na literatura de BEI, além dos aspectos acima descritos, inclui demonstração de proporções corporais normais, bem como ausência de cromossomopatias - fatores esses não avaliados na população

A amostra foi composta por 76 meninos de 12 a 18 anos, com puberdade iniciada e diagnóstico de baixa estatura idiopática, com de crescimento (definido por idade óssea menor que 14 anos e 6 meses) e virgens de tratamento. Não foram explicitados os critérios de não-inclusão. Os pacientes foram captados em 3 centros de atendimento endocrinológico ambulatorial (EUA e Chile). Não há menção de cálculo amostral e de poder estatístico no artigo ou nos materiais suplementares.

Os pacientes foram randomizados 1:1:1 para receber tratamento com GH (dose média de 0,12 UI/Kg/dia) ou IA (anastrazol 1mg ou letrozol 2,5 mg) ou TC por 24 meses. Ao final deste período, os pacientes que ainda tinham potencial de crescimento foram convidados a manter o tratamento por mais 12 meses; destes, 19 completaram o tratamento no total de 36 meses. Setenta e um pacientes foram seguidos até a estatura quase-final. As medicações foram fornecidas em espécie pela indústria. 

As mudanças em DP da altura para sexo e idade dos participantes foram resultados destacados pelo grupo de pesquisadores. Os pacientes apresentavam no início estatura média de 144,8 cm (-2,3 DP). Ao final do período de 24 meses apresentavam altura -1,73 DP no grupo IA, -1,43 no grupo GH e −1,25 no grupo TC. 

O ganho em centímetros foi comparável nos três grupos ao final de 36 meses de tratamento - IA, +23,8 (2,3) cm // GH, +26,7 (2,0) cm // TC +30,7 (1,1) cm. Porém, o tratamento por 36 meses mostrou-se superior ao tratamento por 24 meses em ganho estatural (P < 0,0001 36 vs 24 meses). O ganho em cm em relação à linha de base ao fim de 24 meses foi estatisticamente superior no grupo do TC: IA +18,2 (1,6) cm // GH +20,6 (1,5) cm // AI/GH +22,5 (1,4) cm (P 0,01 entre todos os grupos e 0,002 entre AI e grupos AI/GH). 

Também foi descrita comparação do crescimento da população em estudo vs o crescimento descrito na literatura para pacientes com altura e idade semelhantes a fim de  demonstrar a  importância dos achados do estudo. O crescimento da população analisada foi superior ao esperado (+10cm em 2 anos em pacientes com estatura -2DP) e a altura quase final dos pacientes (altura com 97% do crescimento completado conforme RX de Idade Óssea) foi superior ao -2DP: esperado 161 cm // GH 164,8 cm // IA 164,1 cm // TC 166,9 cm. Apesar da altura quase-final ter sido superior no tratamento combinado, esta diferença não teve significância estatística (P=0,12)

Houve uma comparação entre o grau de supressão hormonal e aumento da testosterona total (T) no grupo que utilizou diferentes IAs (anastrazol vs letrozol). O grupo que usou letrozol apresentou maior elevação de T. Foi destacado durante o Clube de Revista que utilizar dois tipos de IA foi uma escolha controversa em um estudo com tamanho amostral pequeno que não parece ter poder para fazer tal análise de subgrupos. 

Foi realizada análise de segurança dos medicamentos e houve relato de um efeito adverso grave no grupo de TC - escorregamento de epífise femorais capital provavelmente relacionado ao medicamento do estudo (GH) e ao aumento do IMC do sujeito (90º percentil). Demais aspectos foram semelhantes entre os grupos e as medicações foram consideradas seguras pelos pesquisadores.

Não foi determinada alteração na saúde óssea através de avaliação por densitometria óssea após o período de tratamento na população do estudo. O TC pareceu ter efeito superior na composição corporal dos pacientes ao fim do estudo (acúmulo de massa livre de gordura superior em 4 Kg no grupo TC P = 0,015)

O desfecho primário cadastrado no ClinicalTrials.gov - mudança na estatura predita baseada na idade óssea ao final de 24 meses - não aparece descrito no estudo. Demais aspectos são condizentes com o registro. Há inúmeras comparações de crescimento entre os grupos relatadas no artigo, o que torna a confiabilidade nas mesmas duvidosa. Ainda, o estudo não declarou conflitos de interesse apesar da contribuição da indústria farmacêutica. 

O estudo não demonstrou que o uso de GH combinado com IA é superior ao uso das medicações isoladamente quanto à estatura quase-final alcançada em meninos com baixa estatura idiopática em puberdade, mas com potencial de crescimento. Surgiram dúvidas quanto à indicação de tratamento para BEI e se haveria conflito ético na inclusão de grupo controle uma vez que o uso de GH para BEI é liberado pelo FDA desde 2003. A discussão do grupo não foi conclusiva nesse aspecto. O tratamento da BEI parece ter efeito positivo na qualidade de vida conforme artigo publicado pelo mesmo grupo no ano seguinte (disponível em https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31557127/).

Discutido no Clube de Revista de 18/04/2022.

Zoledronic Acid vs Placebo in Pediatric Glucocorticoid-induced Osteoporosis: A Randomized, Double-blind, Phase 3 Trial

 Leanne  M.  Ward, Anup  Choudhury, Nathalie  Alos, David  A.  Cabral, Celia  Rodd, Anne Marie  Sbrocchi, Shayne  Taback, Raja  Padidela, Nick  J.  Shaw, Eva  Hosszu, Mikhail  Kostik, Ekaterina  Alexeeva, Kebashni  Thandrayen, Nazih  Shenouda, Jacob  L.  Jaremko, Gangadhar  Sunkara, Sarfaraz  Sayyed, R. Paul  Aftring, and Craig F. Munns

 

J Clin Endocrinol Metab 2021, 106(12):e5222-e5235

https://academic.oup.com/jcem/article/106/12/e5222/6316209?login=false

 

A terapia com glicocorticóides (GC) é tratamento de muitas doenças pediátricas, incluindo distúrbios inflamatórios/autoimunes e distrofia muscular de Duchenne (DMD). Associa-se com perda de massa óssea, mais pronunciado nos primeiros meses de uso, e aumento no risco de fraturas particularmente fraturas vertebrais (FV), que ocorrem com densidade mineral óssea (DMO) mais elevada. A incidência fratura é maior com idade avançada, maior dose e maior duração da terapia com GC. 

O objetivo deste estudo foi avaliar eficácia e segurança do ácido zoledrônico IV em crianças tratadas com GC com fraturas por fragilidade. Foi realizado um ensaio clínico, multinacional, duplo-cego, randomizado, controlado por placebo, com duração de 12 meses. Foram incluídos pacientes com 5 a 17 anos e diagnóstico de condições não malignas tratadas com GC sistêmico (pelo menos uma dose de GC intravenosa ou oral nos 12 meses anteriores à triagem), densitometria com escore Z de DMO da coluna lombar ≤ – 0,5 e fraturas de baixo trauma. Os critérios de exclusão incluíram: menos de 3 vértebras avaliáveis de L1 a L4 na densitometria, doença óssea primária conhecida, tratamento prévio com terapia antirreabsortiva ou fluoreto de sódio em altas doses, vitamina D < 20 ng/mL ou cálcio baixo ou fósforo baixo, história de hiperparatireoidismo ou hipertireoidismo dentro de 1 ano da triagem, sarcoidose ou uveíte ativa, neoplasias malignas dentro de 5 anos antes da randomização, insuficiência renal (TFG < 60 mL/min/1,73 m2), gravidez e não uso de contracepção adequada para aquelas com potencial para engravidar. O desfecho primário foi a mudança no escore Z de DMO da coluna lombar desde a linha de base até 12 meses. Os desfechos secundários foram escore Z de DMO da coluna lombar em 6 meses, DMO da coluna lombar e corpo total em 6 e 12 meses, marcadores de renovação óssea sérica em 6 e 12 meses, FV nova, morfometria vertebral e largura cortical do segundo metacarpo em 12 meses, e dor de acordo com a Faces Pain Scale–Revisada em 3, 6, 9 e 12 meses em comparação com a linha de base

Foram avaliados 274 pacientes entre 2008 e 2018, e incluídos 34, que foram randomizados 1:1 para o grupo ácido zoledrônico IV 0,05 mg/kg (máx 5 mg) ou placebo IV, no início e aos 6 meses, com acompanhamento de 1 ano. A maioria das crianças eram brancas, meninos, tinham entre 9 e 17 anos, com idade óssea média de 11 anos no grupo placebo e 13 anos no grupo ácido zoledrônico. A amostra incluiu crianças com doenças reumáticas, doença inflamatória intestinal e DMD, sendo a doença de Crohn mais frequente no grupo ácido zoledrônico e doenças reumatológicas e DMD mais frequentes no grupo placebo. 61%  das crianças do grupo ácido zoledrônico receberam pelo menos uma dose de GC para o tratamento de sua doença subjacente entre a linha de base e 12 meses, em comparação com 25% no placebo.  Para o desfecho primário no mês 12, as crianças do grupo ácido zoledrônico tiveram maiores melhorias no escore Z da DMO da coluna lombar  em comparação com placebo. No grupo placebo, os marcadores de renovação óssea aumentaram (NTX, PINP e BS-ALP) ou permaneceram estáveis (TRAP5b), enquanto todos, exceto TRAP5b, diminuíram no grupo ácido zoledrônico em comparação com placebo, porém o TRAP5b não teve significância estatística. Demais desfechos secundários não se modificaram. Nenhuma das crianças do grupo ácido zoledrônico teve novas FVs de baixo trauma, em comparação com 2 crianças em placebo, que tiveram FV torácica.

O uso de ácido zoledrônico mostrou maior aumento no escore Z de DMO da coluna lombar em comparação com placebo em crianças com doenças graves tratadas com GC. No Clube de Revista foram discutidos os seguintes pontos:

• A amostra foi  muito abaixo do proposto para análise estatística e por isso o resultado pode não refletir melhora da DMO da coluna lombar mostrada (falta de poder);

• Não foi levado em conta para o resultado da DMO a diferença de idade óssea (maior no grupo ácido zoledrônico), que poderia ser responsável pelo melhor desfecho primário no grupo;

• Não foi realizada documentação da exposição cumulativa ao GC no período do estudo;

• Não se sabe o efeito em longo prazo da medicação em teste na DMO desses pacientes;

• O grupo placebo teve mais pacientes com DMD, o que pode implicar em redução da DMO pela imobilidade.

 

Pílula do Clube: O ácido zoledrônico não determinou melhora do Z escore da DMO da coluna lombar em crianças com uso de GC. É necessário novo estudo, com maior amostra e com grupo homogêneo, para melhor avaliação. 

 

Discutido no Clube de Revista de 04/04/2022.

What is the impact on the healthcare system if access to bariatric surgery is delayed?

 Ricardo V.Cohen, Alexandre Luque, Silvio Junqueira, Rodrigo Antonini Ribeiro, Carel W.Le Roux

Surgery for Obesity and Related Diseases

Volume 13, Issue 9, September 2017, Pages 1619-1627

https://doi.org/10.1016/j.soard.2017.03.025

 

O SUS oferece cirurgia bariátrica como modalidade de tratamento para obesidade grau III ou grau II com comorbidades. Há, porém, um descompasso importante entre oferta e demanda, com longas filas de espera em diversos serviços. O estudo discutido no clube de revista se propõe a avaliar os impactos do da espera para a cirurgia no SUS. Para isso, os autores utilizam um modelo de Markov, um método estocástico de sistemas aleatoriamente mutáveis, para avaliar custos e QALYs associados a abordagens diferentes, considerando estratégia de não operar, cirurgia imediata, ou espera de 2, 4 ou 7 anos, utilizando dados extraídos da literatura. 

Os resultados do artigo apontam que estratégias de espera são dominadas pela estratégia de cirurgia imediata, incorrendo mais custos com menores QALYs, exceto nas análises de sensibilidade considerando os valores mais extremos em desfavorecimento à cirurgia. Isto decorre principalmente em função do fato de não haver parâmetros que poderiam ser melhorados no caso do tratamento clínico. Os pontos discutidos no Clube incluíram:

• Possibilidade teórica de o acompanhamento clínico reduzir risco cirúrgico por melhor controle de comorbidades;

• Limitações inerentes ao distanciamento que um modelo simplificado tem em relação à grande complexidade da realidade;

• Possíveis vieses decorrentes devido a custos serem obtidos através da tabela SUS, que não necessariamente refletem custos reais incorridos com complicações;

• Não consideração do custo envolvido em aumentar oferta de centros habilitados a possuírem um serviço de cirurgia bariátrica;

• Prejuízo à aplicabilidade dos resultados do estudo à população brasileira, dado extração de diversos parâmetros de literatura europeia.

 

Pílula do Clube: este estudo demonstrou perdas importantes em questões de custos e de qualidade de vida ao se atrasar a realização de cirurgia bariátrica em pacientes com condição clínica para tal, de maneira mais marcada em pacientes com diabetes. 

 

Discutido no Clube de Revista de 28/03/2022.

Efficacy and safety of oral semaglutide in patients with type 2 diabetes and moderate renal impairment (PIONEER 5): a placebo-controlled, randomised, phase 3a trial

 Ofri Mosenzon , Thalia Marie Blicher , Signe Rosenlund , Jan W Eriksson , Simon Heller , Ole Holm Hels , Richard Pratley, Thozhukat Sathyapalan , Cyrus Desouza , PIONEER 5 Investigators

Lancet Diabetes Endocrinol. 2019 Jul;7(7):515-527.

Considerando que pacientes com DM2 comumente apresentam doença renal crônica (DRC) e que esta limita o uso de diversos antidiabéticos orais, o objetivo deste estudo foi avaliar a eficácia e segurança de semaglutida via oral uma vez ao dia comparada com placebo em pacientes com DM2 e moderada disfunção renal (TFG de 30–59 mL/min).

Estudo multicêntrico realizado na Europa e EUA, fase 3, randomizado, duplo-cego, placebo controlado em 2016 e 2017. Os critérios de inclusão eram DM2 diagnosticado ≥ 90 dias antes do screening com HbA1c de 7-9,5%, uso de metformina (≥1500 mg ou dose máxima tolerada), uso de sulfonilureia (pelo menos metade da dose máxima ou dose máxima tolerada), uso de metformina e sulfonilureia e uso de insulina basal com ou sem metformina. Os critérios de exclusão eram doença renal rapidamente progressiva ou albuminúria nefrótica (>2200 mg/24h ou > 2200mg/g), história familiar ou pessoal de NEM ou CMT, história de neoplasia maligna nos últimos 5 anos, história de pancreatite, IAM, AVC prévio, admissão hospitalar por AIT ou angina instável nos últimos 180 dias, IC NYHA IV e retinopatia proliferativa ou maculopatia. Após período de screening de 2 semanas, os pacientes foram randomizados para receber semaglutida com aumento gradual de dose de 3 mg, 7 mg até 14 mg ou placebo num período de 26 semanas. Após 26 semanas houve seguimento de 5 semanas. Foram avaliados os seguintes dados no baseline e nas semanas 4, 8, 14, 20, 26 e 31: glicemia, HbA1c, metabolismo lipidico e outros parâmetros laboratoriais; peso e IMC no baseline e semanas 4, 8, 14, 20, 26 e 31; função renal no baseline e semanas 14 e 26. O desfecho primário foi a mudança do baseline até a semana 26 na HbA1c e o desfecho secundário confirmatório a mudança do baseline até a semana 26 no peso. Os desfechos secundários foram: alvo de HbA1c < 7% e 6,5% ou menos e os desfechos de segurança o número de eventos adversos com o tratamento e de episódios de hipoglicemias. Na análise estatística, foram definidas duas estimativas de eficácia: treatment polic” semelhante ao intention to trea” e  trial product semelhante a análise por protocolo.

De 721 pacientes, 324 foram elegíveis e randomizados para semaglutida oral (n=163) ou placebo (n=161). A média de idade no baseline era 70 anos (DP: 8) e 168 (52%) eram mulheres. Oitenta e dois por cento (n=133) dos participantes no grupo da semaglutida oral e 88% (n=144) no grupo placebo completaram 26 semanas de tratamento. Na semana 26,  a semaglutida oral foi superior ao placebo na diminuição da HbA1c (variação média estimada de -1,0% (SE 0,1; -11 mmol/mol [SE 0·8]) vs -0,2% (SE 0,1; -2 mmol/mol [SE 0,8]); diferença de tratamento estimada [ETD]: -0,8%, IC 95% -1,0 a -0,6; p <0,0001) e peso corporal (variação média estimada de -3,4 kg [SE 0,3] vs -0,9 kg [SE 0,3]; ETD, -2,5, 95% CI -3,2 a -1,8; p <0,0001) pela estimativa da treatment policy. Foram observadas diferenças para a estimativa do trial product: variação média em HbA1c -1,1% (SE 0,1; -12 mmol/mol [SE 0,8] vs -0,15 (SE 0,1; -1 mmol/mol [SE 0,8]; ETD -1,0%, IC 95% -1,2 a -0,8; p<0,0001); mudança média no peso corporal -3,7 kg (SE 0,3) vs -1,1 kg (SE 0·3; ETD -2,7 kg, IC 95% -3,5 a -1,9; p<0,0001). Mais pacientes que tomavam semaglutida oral do que placebo tiveram eventos adversos (120 [74%] de 163 vs 105 [65%] de 161) e interromperam o tratamento (24 [15%]) vs 8[5%]). Eventos gastrointestinais, principalmente náuseas leves a moderadas, foram mais comuns com semaglutida oral do que com placebo. Três óbitos ocorreram durante o período de tratamento que não foram considerados relacionados ao tratamento, um no grupo semaglutida e dois no grupo placebo. No Clube de Revista foram discutidos os seguintes pontos:

• A avaliação de eficácia e segurança foi comparada com placebo e não com um tratamento ativo. Apesar disso, todos os pacientes estavam recebendo outras drogas antidiabéticas.

• O tamanho da amostra e duração foram calculados para avaliar controle glicêmico e não eficácia e segurança renal.

Pílula do Clube: A semaglutida 14 mg diário via oral foi superior ao placebo para reduzir HbA1c e peso em pacientes com DM2 e moderada disfunção renal.

Discutido no Clube de Revista de 21/03/2022.