Ofri Mosenzon , Thalia Marie Blicher , Signe Rosenlund , Jan W Eriksson , Simon Heller , Ole Holm Hels , Richard Pratley, Thozhukat Sathyapalan , Cyrus Desouza , PIONEER 5 Investigators
Lancet Diabetes Endocrinol. 2019 Jul;7(7):515-527.
Considerando que pacientes com DM2 comumente apresentam doença renal crônica (DRC) e que esta limita o uso de diversos antidiabéticos orais, o objetivo deste estudo foi avaliar a eficácia e segurança de semaglutida via oral uma vez ao dia comparada com placebo em pacientes com DM2 e moderada disfunção renal (TFG de 30–59 mL/min).
Estudo multicêntrico realizado na Europa e EUA, fase 3, randomizado, duplo-cego, placebo controlado em 2016 e 2017. Os critérios de inclusão eram DM2 diagnosticado ≥ 90 dias antes do screening com HbA1c de 7-9,5%, uso de metformina (≥1500 mg ou dose máxima tolerada), uso de sulfonilureia (pelo menos metade da dose máxima ou dose máxima tolerada), uso de metformina e sulfonilureia e uso de insulina basal com ou sem metformina. Os critérios de exclusão eram doença renal rapidamente progressiva ou albuminúria nefrótica (>2200 mg/24h ou > 2200mg/g), história familiar ou pessoal de NEM ou CMT, história de neoplasia maligna nos últimos 5 anos, história de pancreatite, IAM, AVC prévio, admissão hospitalar por AIT ou angina instável nos últimos 180 dias, IC NYHA IV e retinopatia proliferativa ou maculopatia. Após período de screening de 2 semanas, os pacientes foram randomizados para receber semaglutida com aumento gradual de dose de 3 mg, 7 mg até 14 mg ou placebo num período de 26 semanas. Após 26 semanas houve seguimento de 5 semanas. Foram avaliados os seguintes dados no baseline e nas semanas 4, 8, 14, 20, 26 e 31: glicemia, HbA1c, metabolismo lipidico e outros parâmetros laboratoriais; peso e IMC no baseline e semanas 4, 8, 14, 20, 26 e 31; função renal no baseline e semanas 14 e 26. O desfecho primário foi a mudança do baseline até a semana 26 na HbA1c e o desfecho secundário confirmatório a mudança do baseline até a semana 26 no peso. Os desfechos secundários foram: alvo de HbA1c < 7% e 6,5% ou menos e os desfechos de segurança o número de eventos adversos com o tratamento e de episódios de hipoglicemias. Na análise estatística, foram definidas duas estimativas de eficácia: treatment polic” semelhante ao intention to trea” e trial product semelhante a análise por protocolo.
De 721 pacientes, 324 foram elegíveis e randomizados para semaglutida oral (n=163) ou placebo (n=161). A média de idade no baseline era 70 anos (DP: 8) e 168 (52%) eram mulheres. Oitenta e dois por cento (n=133) dos participantes no grupo da semaglutida oral e 88% (n=144) no grupo placebo completaram 26 semanas de tratamento. Na semana 26, a semaglutida oral foi superior ao placebo na diminuição da HbA1c (variação média estimada de -1,0% (SE 0,1; -11 mmol/mol [SE 0·8]) vs -0,2% (SE 0,1; -2 mmol/mol [SE 0,8]); diferença de tratamento estimada [ETD]: -0,8%, IC 95% -1,0 a -0,6; p <0,0001) e peso corporal (variação média estimada de -3,4 kg [SE 0,3] vs -0,9 kg [SE 0,3]; ETD, -2,5, 95% CI -3,2 a -1,8; p <0,0001) pela estimativa da treatment policy. Foram observadas diferenças para a estimativa do trial product: variação média em HbA1c -1,1% (SE 0,1; -12 mmol/mol [SE 0,8] vs -0,15 (SE 0,1; -1 mmol/mol [SE 0,8]; ETD -1,0%, IC 95% -1,2 a -0,8; p<0,0001); mudança média no peso corporal -3,7 kg (SE 0,3) vs -1,1 kg (SE 0·3; ETD -2,7 kg, IC 95% -3,5 a -1,9; p<0,0001). Mais pacientes que tomavam semaglutida oral do que placebo tiveram eventos adversos (120 [74%] de 163 vs 105 [65%] de 161) e interromperam o tratamento (24 [15%]) vs 8[5%]). Eventos gastrointestinais, principalmente náuseas leves a moderadas, foram mais comuns com semaglutida oral do que com placebo. Três óbitos ocorreram durante o período de tratamento que não foram considerados relacionados ao tratamento, um no grupo semaglutida e dois no grupo placebo. No Clube de Revista foram discutidos os seguintes pontos:
A avaliação de eficácia e segurança foi comparada com placebo e não com um tratamento ativo. Apesar disso, todos os pacientes estavam recebendo outras drogas antidiabéticas.
O tamanho da amostra e duração foram calculados para avaliar controle glicêmico e não eficácia e segurança renal.
Pílula do Clube: A semaglutida 14 mg diário via oral foi superior ao placebo para reduzir HbA1c e peso em pacientes com DM2 e moderada disfunção renal.
Discutido no Clube de Revista de 21/03/2022.
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