Leanne M. Ward, Anup Choudhury, Nathalie Alos, David A. Cabral, Celia Rodd, Anne Marie Sbrocchi, Shayne Taback, Raja Padidela, Nick J. Shaw, Eva Hosszu, Mikhail Kostik, Ekaterina Alexeeva, Kebashni Thandrayen, Nazih Shenouda, Jacob L. Jaremko, Gangadhar Sunkara, Sarfaraz Sayyed, R. Paul Aftring, and Craig F. Munns
J Clin Endocrinol Metab 2021, 106(12):e5222-e5235
https://academic.oup.com/jcem/article/106/12/e5222/6316209?login=false
A terapia com glicocorticóides (GC) é tratamento de muitas doenças pediátricas, incluindo distúrbios inflamatórios/autoimunes e distrofia muscular de Duchenne (DMD). Associa-se com perda de massa óssea, mais pronunciado nos primeiros meses de uso, e aumento no risco de fraturas particularmente fraturas vertebrais (FV), que ocorrem com densidade mineral óssea (DMO) mais elevada. A incidência fratura é maior com idade avançada, maior dose e maior duração da terapia com GC.
O objetivo deste estudo foi avaliar eficácia e segurança do ácido zoledrônico IV em crianças tratadas com GC com fraturas por fragilidade. Foi realizado um ensaio clínico, multinacional, duplo-cego, randomizado, controlado por placebo, com duração de 12 meses. Foram incluídos pacientes com 5 a 17 anos e diagnóstico de condições não malignas tratadas com GC sistêmico (pelo menos uma dose de GC intravenosa ou oral nos 12 meses anteriores à triagem), densitometria com escore Z de DMO da coluna lombar ≤ – 0,5 e fraturas de baixo trauma. Os critérios de exclusão incluíram: menos de 3 vértebras avaliáveis de L1 a L4 na densitometria, doença óssea primária conhecida, tratamento prévio com terapia antirreabsortiva ou fluoreto de sódio em altas doses, vitamina D < 20 ng/mL ou cálcio baixo ou fósforo baixo, história de hiperparatireoidismo ou hipertireoidismo dentro de 1 ano da triagem, sarcoidose ou uveíte ativa, neoplasias malignas dentro de 5 anos antes da randomização, insuficiência renal (TFG < 60 mL/min/1,73 m2), gravidez e não uso de contracepção adequada para aquelas com potencial para engravidar. O desfecho primário foi a mudança no escore Z de DMO da coluna lombar desde a linha de base até 12 meses. Os desfechos secundários foram escore Z de DMO da coluna lombar em 6 meses, DMO da coluna lombar e corpo total em 6 e 12 meses, marcadores de renovação óssea sérica em 6 e 12 meses, FV nova, morfometria vertebral e largura cortical do segundo metacarpo em 12 meses, e dor de acordo com a Faces Pain Scale–Revisada em 3, 6, 9 e 12 meses em comparação com a linha de base
Foram avaliados 274 pacientes entre 2008 e 2018, e incluídos 34, que foram randomizados 1:1 para o grupo ácido zoledrônico IV 0,05 mg/kg (máx 5 mg) ou placebo IV, no início e aos 6 meses, com acompanhamento de 1 ano. A maioria das crianças eram brancas, meninos, tinham entre 9 e 17 anos, com idade óssea média de 11 anos no grupo placebo e 13 anos no grupo ácido zoledrônico. A amostra incluiu crianças com doenças reumáticas, doença inflamatória intestinal e DMD, sendo a doença de Crohn mais frequente no grupo ácido zoledrônico e doenças reumatológicas e DMD mais frequentes no grupo placebo. 61% das crianças do grupo ácido zoledrônico receberam pelo menos uma dose de GC para o tratamento de sua doença subjacente entre a linha de base e 12 meses, em comparação com 25% no placebo. Para o desfecho primário no mês 12, as crianças do grupo ácido zoledrônico tiveram maiores melhorias no escore Z da DMO da coluna lombar em comparação com placebo. No grupo placebo, os marcadores de renovação óssea aumentaram (NTX, PINP e BS-ALP) ou permaneceram estáveis (TRAP5b), enquanto todos, exceto TRAP5b, diminuíram no grupo ácido zoledrônico em comparação com placebo, porém o TRAP5b não teve significância estatística. Demais desfechos secundários não se modificaram. Nenhuma das crianças do grupo ácido zoledrônico teve novas FVs de baixo trauma, em comparação com 2 crianças em placebo, que tiveram FV torácica.
O uso de ácido zoledrônico mostrou maior aumento no escore Z de DMO da coluna lombar em comparação com placebo em crianças com doenças graves tratadas com GC. No Clube de Revista foram discutidos os seguintes pontos:
A amostra foi muito abaixo do proposto para análise estatística e por isso o resultado pode não refletir melhora da DMO da coluna lombar mostrada (falta de poder);
Não foi levado em conta para o resultado da DMO a diferença de idade óssea (maior no grupo ácido zoledrônico), que poderia ser responsável pelo melhor desfecho primário no grupo;
Não foi realizada documentação da exposição cumulativa ao GC no período do estudo;
Não se sabe o efeito em longo prazo da medicação em teste na DMO desses pacientes;
O grupo placebo teve mais pacientes com DMD, o que pode implicar em redução da DMO pela imobilidade.
Pílula do Clube: O ácido zoledrônico não determinou melhora do Z escore da DMO da coluna lombar em crianças com uso de GC. É necessário novo estudo, com maior amostra e com grupo homogêneo, para melhor avaliação.
Discutido no Clube de Revista de 04/04/2022.
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