Six-Month Randomized, Multicenter Trial of Closed-Loop Control in Type 1 Diabetes

S.A. Brown, B.P. Kovatchev, D. Raghinaru, J.W. Lum, B.A. Buckingham, Y.C. Kudva, L.M. Laffel, C.J. Levy, J.E. Pinsker, R.P. Wadwa, E. Dassau, F.J. Doyle III, S.M. Anderson, M.M. Church, V. Dadlani, L. Ekhlaspour, G.P. Forlenza, E. Isganaitis, D.W. Lam, C. Kollman, and R.W. Beck, for the iDCL Trial Research Group

N Engl J Med 2019, 381:1707-17.

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1907863

         O pâncreas artificial (SlimX2-Control-IQ), tecnologia recentemente aprovada no tratamento do diabetes, consiste em uma bomba de insulina, que libera este hormônio de forma automatizada, dito sistema em alça fechada. Informações provenientes da monitorização contínua de glicose (CGM) por sensor são enviadas a um dispositivo e analisadas por um algoritmo, que calcula as doses de insulina fornecidas pela bomba.

O International Diabetes Closed Loop (iDCL) trial, um estudo randomizado, aberto, realizado em 6 centros dos Estados Unidos, comparou o pâncreas artificial com uma bomba de insulina associada ao uso de CGM (grupo controle) em pacientes diabéticos tipo 1. Foi avaliado como desfecho primário a diferença na porcentagem de tempo no alvo (glicemia 70-180 mg/dL) ao final de 26 semanas entre os dois grupos. Desfechos secundários incluíam porcentagem de tempo > 180 mg/dL, concentração média de glicose, HbA1c em 26 semanas, porcentagem de tempo < 70 mg/dL e < 54 mg/dL. O estudo foi financiado pela Tandem Diabetes Care e pelo National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases. Foram incluídos pacientes ≥14 anos de idade, em tratamento com múltiplas doses de insulina ou em uso de bomba de insulina, sem restrição de níveis de HbA1c. Excluídos aqueles em uso de medicações antidiabéticas, exceto metformina, com diáteses hemorrágicas ou qualquer outra condição que o investigador considerasse de risco. Foram considerados elegíveis 170 pacientes, sendo realizado um período de run-in que variava de 2-8 semanas, de acordo com o uso prévio de bomba ou CGM, para coleta de dados e treinamento dos pacientes. Visitas de seguimento ocorreram em 2, 6, 13 e 26 semanas e contatos telefônicos em 1, 4, 9, 17 e 21 semanas, momentos em que foi realizado o download de dados dos aparelhos de monitorização. A HbA1c foi avaliada no rastreamento, randomização, 13 e 26 semanas. Houve uma falha no software em março de 2019, que foi suspenso por medida de segurança, afetando 33 pacientes por um período de 4 semanas, em que a bomba foi utilizada em sistema aberto. A análise dos dados foi por intenção de tratar e as diferenças entre os grupos foram ajustadas para o nível basal da variável, idade, uso prévio de CGM, bomba de insulina e centro clínico. Foi solicitada a comunicação de eventos adversos durante o estudo.

Entre 12 de julho de 2018 e 09 de outubro de 2018, foram randomizados 168 indivíduos (2:1), sendo alocados 112 para o grupo intervenção e 56 para o grupo controle. Os grupos eram balanceados, sendo que 50% eram mulheres, maioria caucasianos, ≥18 anos, 79% usavam bomba de insulina e 86% CGM. Não houve perda de seguimento nem descontinuação de tratamento em ambos grupos. Quanto ao desfecho primário, a porcentagem média de tempo no alvo, aumentou de 61±17% do basal para 71±12% em 6 meses no pâncreas artificial e permaneceu inalterada em 59±14% no grupo controle (IC95%, 9 - 14; P<0,001), o que corresponde a uma diferença média de 2,6 horas/dia a mais no alvo. Esse benefício foi evidenciado já no primeiro mês e consistente ao longo do período do estudo, bem como foi visto no período diurno e noturno da monitorização. Houve diferença favorecendo o grupo intervenção em todos os desfechos secundários. Após 6 meses, a diferença média (pâncreas artificial – controle) na porcentagem de tempo em que os níveis de glicose ficavam < 70 mg/dL foi -0,88 (IC95% -1,19 a -0,57; P<0,001) e de HbA1c -0,33 pontos percentuais (IC95% -0,53 a -0,13; P=0,001). Não houve hipoglicemias severas em ambos grupos; mais eventos adversos reportados no grupo intervenção, com um episódio de cetoacidose diabética por falha no dispositivo de infusão.  Não houve diferença nas doses de insulina entre os grupos. Os seguintes pontos foram discutidos no Clube da Revista:

·         Os pacientes do estudo eram extremamente selecionados, a maioria já fazia uso de bomba de insulina e CGM, estavam familiarizados com esta tecnologia e encontravam-se vinculados a entidades de excelência, questionando-se assim a validade externa;

·         Houve mais eventos adversos no grupo intervenção e descritos múltiplos problemas com o sistema (bomba e software). Ocorreu um período de 4 semanas de suspensão do software por falha, em que pacientes permaneceram em alça aberta;

·         Grupo controle não possuía função de suspensão da infusão de insulina se hipoglicemia, o que poderia explicar a diferença encontrada entre os grupos neste parâmetro;

·         Os autores descrevem que as diferenças encontradas se mantinham quando feita análise de subgrupos, porém com o n do estudo fica difícil realizar tal inferição.

Pílula do Clube: No período de 6 meses, o percentual de tempo no alvo foi 11% maior no pâncreas artificial em comparação ao grupo controle, bem como houve menos episódios de hipoglicemia e melhora da hemoglobina glicada nesse grupo. No entanto, as possíveis falhas demonstradas no sistema e a aplicabilidade desses resultados são limitações importantes.

Discutido no Clube de Revista de 11/05/2020.

Teprotumumab for the Treatment of Active Thyroid Eye Disease

R.S. Douglas, G.J. Kahaly, A. Patel, S. Sile, E.H.Z. Thompson, R. Perdok, J.C. Fleming, B.T. Fowler, C. Marcocci, M. Marinò, A. Antonelli, R. Dailey, G.J. Harris, A. Eckstein, J. Schiffman, R. Tang, C. Nelson, M. Salvi,  S. Wester, J.W. Sherman, T. Vescio, R.J. Holt, and T.J. Smith

N Engl J Med 2020, 382(4):341-352.

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1910434

Trata-se de ensaio clínico randomizado, duplo-cego, multicêntrico, que avaliou a eficácia e a segurança do teprotumumabe, em comparação ao placebo, no tratamento da oftalmopatia associada à doença de Graves em atividade em 24 semanas. Foram incluídos adultos (18-80 anos) com oftalmopatia moderada a severa, em atividade e sem tratamento prévio, que apresentassem ≥1 das características a seguir: retração palpebral ≥ 2 mm, envolvimento moderado a severo de partes moles, proptose ≥ 3 mm acima da normalidade para raça e sexo, diplopia periódica ou constante, CAS (Clinical Activity Score) ≥ 4 e início dos sintomas dentro dos 9 meses antes do recrutamento. Pacientes com acometimento do nervo óptico, portadores de doença inflamatória intestinal, de diátese hemorrágica, de malignidade, de HIV e/ou hepatites virais foram excluídos.

Após recrutamento, os pacientes foram randomizados (1:1) para receber teprotumumabe ou placebo uma vez a cada três semanas durante 21 semanas, totalizando 8 infusões. A dose administrada de teprotumumabe foi de 10 mg/Kg na primeira infusão e de 20 mg/Kg nas infusões subsequentes. A última avaliação clínica foi realizada na 24ª semana. Os pacientes, os investigadores e a equipe foram cegados, e a exoftalmometria foi realizada com o mesmo exoftalmômetro de Hertel e pelo mesmo avaliador em cada centro.

O desfecho primário foi a resposta da proptose, caracterizada por redução da proptose em ≥ 2 mm em relação ao basal, sem que houvesse aumento de ≥ 2 mm no olho contralateral, em 24 semanas. Os desfechos secundários incluíam resposta geral (redução de ≥ 2 pontos no CAS e de ≥ 2 mm na proptose), redução do CAS para 0 ou 1, variação na proptose (mm), no grau de diplopia (conforme Gorman Diplopia Score) e na escala de qualidade de vida (GO-QOL). Foram avaliados desfechos de segurança com destaque para eventos adversos de maior interesse, como reações relacionadas à infusão, hiperglicemia, espasmo muscular, diarreia e alterações auditivas. Em um único centro nos EUA, 6 pacientes foram submetidos a exame de imagem da órbita antes e depois do tratamento com objetivo de avaliar o efeito nos tecidos extraorbitários. A análise foi por intenção de tratar.

Foram randomizados 83 pacientes, 41 para o grupo do teprotumumabe e 42 para o grupo placebo; destes, 39 e 40 completaram o estudo, respectivamente. Quanto às características basais, os grupos eram semelhantes, com média de idade de 50 anos, sendo a maioria do sexo feminino (70%), da raça branca (87%) e não fumante (80%); apresentavam proptose de aproximadamente 23 mm, CAS de 5,0 e função tireoidiana com valores médios dentro da normalidade.

Na 24ª semana, a resposta da proptose foi observada em 83% e 10% dos pacientes que receberam teprotumumabe e placebo, respectivamente (diferença de 73 [59 a 88], IC95%, P < 0,001). A significância estatística foi mantida na análise por protocolo. Todos os desfechos secundários foram melhores no grupo do teprotumumabe em relação ao placebo, incluindo a resposta geral (78% vs. 7%, P < 0,001), o CAS de 0 ou 1 (59% vs. 21%), a proptose (-2,82 vs. -0,54 mm, P < 0,001), a diplopia (68% vs. 29%, P < 0,001) e a escala GO-QOL (13,79 vs. 4,43 pontos, P < 0,001). Com exceção da escala GO-QOL, a melhora de todos dos desfechos foi observada logo no início do tratamento, na 6ª semana, sustentando-se até a 24ª semana. Nos pacientes que foram avaliados com exame de imagem (N = 6), houve redução tanto do volume total da musculatura extraocular (35%) quanto do volume de tecido adiposo (17%).  Os eventos adversos foram, em sua maioria, de intensidade leve a moderada, e os especial interesse ocorreram em < 5% dos pacientes de cada grupo. No grupo do teprotumumabe, dois pacientes apresentaram evento adverso grave e somente um dos eventos foi atribuído à medicação (reação durante a infusão), levando à descontinuação do tratamento. No Clube de Revista, foram discutidos os seguintes pontos:

·         Embora os resultados sejam robustos, ressalta-se a necessidade de comparação da droga com glicocorticoide que, além de ser o tratamento de primeira linha, tem custo expressivamente menor;

·         É necessária a avaliação do tratamento em longo prazo, com ênfase na durabilidade do efeito e nos eventos adversos;

·         O benefício do teprotumumabe em pacientes com orbitopatia leve em atividade ainda não foi estudado.

Pílula do Clube: O teprotumumabe, em concordância com estudo prévio de fase II, foi superior ao placebo na redução da proptose e na melhora do CAS, da diplopia e da qualidade de vida de pacientes com doença de Graves e oftalmopatia moderada a severa em atividade, com efeito rápido e sustentado no período de 24 semanas. No entanto, são necessários estudos que o comparem com o tratamento de primeira linha dessa condição.

Discutido no Clube de Revista de 27/05/2020.