Associations of Dietary Cholesterol or Egg Consumption with Incident Cardiovascular Disease and Mortality

Zhong VW, Van Horn L, Cornelis MC, Wilkins JT, Ning H, Carnethon MR, Greenland P, Mentz RJ, Tucker KL, Zhao L, Norwood AF, Lloyd-Jones DM, Allen NB.

JAMA 2019, 321(11):1081-1095.

https://jamanetwork.com/journals/jama/article-abstract/2728487

Trata-se de um estudo para avaliar a associação do colesterol da dieta ou consumo de ovo com a incidência de doença cardiovascular e mortalidade. Baseou-se em 6 coortes diferentes que avaliaram padrões de dieta do Lifetime Risk Pooling Project, que compreende 20 coortes prospectivas dos Estados Unidos. Apenas os relatos da linha de base foram incluídos no estudo e foram excluídos indivíduos com doença cardiovascular prévia no início do estudo, pessoas com dietas menores do que 500 kcal ou maiores que 6000 kcal por dia ou com dados faltantes para qualquer uma das variáveis. O desfecho primário foi incidência de doença cardiovascular e mortalidade. O desfecho doença cardiovascular correspondia a um composto de infarto fatal e não fatal, doença coronariana, AVC, insuficiência cardíaca, ou morte cardiovascular por outras causas. Os desfechos secundários correspondiam à doença coronariana, AVC, ICC, mortalidade cardiovascular e não-cardiovascular. Os diagnósticos foram feitos por CID (8, 9, 10), procedimentos diagnósticos, revisão de prontuários, autópsia, e foi aferido o estado vital de 98% dos participantes. Foram elaborados três modelos para ajustes: o modelo 2 utilizou idade, sexo, etnia, educação, consumo energético, tabagismo, maços/ano, atividade física, consumo de álcool, terapia hormonal. Em adição a estas variáveis, também houve ajuste para nutrientes correlacionados ao colesterol da dieta (gordura saturada, trans, proteína animal, carne vermelha). Foram realizadas análises de sensibilidade e harmonização tendo em vista que as coortes eram heterogêneas.

Foram avaliados 29.615 participantes, 524.376 pessoas-ano, média de idade no início do estudo 51 anos, maior parte brancos, 44,9% de homens com seguimento médio de 17,5 anos. Ocorreram 5.400 eventos cardiovasculares e 6.132 mortes por todas as causas. O consumo de 300 mg adicionais de colesterol na dieta por dia associou-se a maior risco de incidência de doença cardiovascular (DCV) quando ajustado pelo modelo 2 (HR 1,17 IC95% 1,09-1,26), associação que perdeu significância estatística quando ajustado também para consumo de ovos e carne vermelha, assim como para  mortalidade por todas as causas (HR 1,18 IC95% 1,10-1,26), com perda de significância após ajuste para consumo de ovos e para consumo de ovos e carne vermelha. O consumo de cada meio ovo adicional ao dia também se associou à incidência de DCV (HR 1,06 IC95% (1,03-1,10), com perda de significância após ajuste para quantidade de colesterol da dieta. Esta associação demonstrou padrão dose-resposta. Essa associação em relação aos desfechos cardiovasculares foi mais relacionada a AVC e ICC e mortalidade cardiovascular. Foi discutido no clube

·         Apesar de tratar-se de estudo com vantagens como longo tempo de seguimento e ajustes para muitas variáveis, apresenta algumas limitações como: heterogeneidade das coortes que foram agrupadas, erros por auto relato do padrão de dieta, fatores confundidores residuais, avaliação da dieta ocorreu apenas na linha de base;

·         A validade externa é prejudicada tendo em vista que o padrão de dieta norte americano rico em produtos industrializados e hipercalórico, assim como a elevada prevalência de obesidade pode ter influenciado nos resultados;

·         Os autores não realizaram metanálise dos dados das coortes e sim uma análise única dos dados, o que não pareceu a metodologia mais adequada;

·         Não foi relatado se pacientes com risco cardiovascular aumentado poderiam estar tendo algum cuidado na dieta ao longo da observação.

Pílula do Clube: este estudo que agrupou dados de 6 coortes prospectivas dos Estados Unidos, associou um maior consumo de ovos e colesterol com doença cardiovascular e mortalidade. As limitações inerentes ao delineamento observacional e a baixa validade externa limitam a aplicação desses resultados.

Discutido no Clube de Revista de 29/04/2019.

Continuous subcutaneous insulin infusion versus multiple daily injection regimens in children and young people at diagnosis of type 1 diabetes: pragmatic randomised controlled trial and economic evaluation

Joanne C Blair, Andrew McKay, Colin Ridyard, Keith Thornborough, Emma Bedson, Matthew Peak, Mohammed Didi, Francesca Annan, John W Gregory, Dyfrig A Hughes, Carrol Gamble

BMJ 2019: l1226, No. 365, 3 Apr 2019.

https://www.bmj.com/content/365/bmj.l1226

Trata-se de ensaio clínico randomizado pragmático, aberto, de grupos paralelos, realizado em centros na Inglaterra e País de Gales que teve por objetivo comparar a eficácia, segurança e custo-utilidade do sistema de infusão contínuo de insulina (SICI) com o esquema de múltiplas doses de análogo de insulina (MDI) durante o primeiro ano após o diagnóstico de DM 1 em crianças e jovens. O desfecho primário era o valor de hemoglobina glicada (HbA1c) 12 meses após o diagnóstico e os desfechos secundários eram a porcentagem de pacientes com HbA1c no alvo, incidência de hipoglicemia grave e cetoacidose, mudanças nos escores de altura e IMC, dose de insulina, taxa de remissão parcial < 9 [HbA1c (%) + 4 × dose de análogo de insulina (U/kg/dia)], pontuação no PedsQL e os anos de vida ajustados pela qualidade (quality-adjusted life years, QALYs). Foram incluídos pacientes de 7 meses a 15 anos de idade com diagnóstico novo de DM 1. Os critérios de exclusão foram pacientes com DM 1 já em tratamento, hemoglobinopatia, patologias coexistentes que afetam controle glicêmico, transtorno psicológico/psiquiátrico, alergia a componentes da insulina, irmão com DM 1, pacientes com doença da tireoide ou celíaca com má adesão ao tratamento. Os pacientes foram randomizados (1:1) até 14 dias após o diagnóstico para tratamento com esquema MDI ou SICI. No esquema MDI foram usadas glargina ou levemir e asparte e no esquema SICI apenas asparte.  A dose de análogo de insulina inicial calculada foi de 0,5 U/kg/dia para o pré-púberes e 0,7 U/kg/dia para os púberes e subsequentemente tituladas conforme protocolo de cada centro participante do estudo.

Foram randomizados 294 pacientes; 293 foram considerados na análise por intenção de tratar (SICI, n=144; MDI, n=149). Aos 12 meses, não houve diferença entre HbA1c dos grupos [SICI 60,9 mmol/mol vs. MDI 58,5 mmol/mol, diferença média 2,4 mmol/mol (intervalo de confiança 95% −0,4 a 5,3), P=0,09]. Também não houve diferença no número de participantes que atingiram as metas de HbA1c e mudança no IMC e altura. A necessidade de insulina foi ligeiramente maior entre os pacientes tratados com SICI (diferença média, 0,1 UI/kg/dia). Houve mais episódios de hipoglicemia grave e cetoacidose diabética no grupo SICI (seis e dois, respectivamente) do que no grupo MDI (dois e nenhum, respectivamente). Os custos totais médios foram £ 1.863 ($ 2.435) mais altos para o SICI do que para o MDI. Não houve diferença entre os grupos em QALYs ganhos. Foi calculada uma probabilidade de 69% do SICI ser mais caro e menos eficaz do que o esquema MDI. Durante o Clube de Revista foram discutidos os pontos a seguir:

·         O estudo foi metodologicamente bem desenhado e desenvolvido trazendo como diferencial em relação aos estudos prévios número maior de pacientes randomizados e tempo de seguimento mais longo;

·         Considerando que houve número significativo de pacientes que mudaram de grupo ao longo do estudo, foi realizada uma análise por protocolo, não demostrando diferença no desfecho primário, assim como a análise por intenção de tratar;

·         O custo aumentado dos pacientes alocados no grupo SICI decorreu principalmente dos aparelhos e consumíveis;

·         Houve número maior de consultas aos serviços de Emergência no grupo SICI.

Pílula do Clube: Não existe benefício no uso do SICI em comparação ao esquema MDI no primeiro ano após o diagnóstico de DM 1 em crianças e adolescentes, além de SICI não ser custo-efetivo.

Discutido no Clube de Revista de 22/04/2019.

Thyroidectomy Versus Medical Management for Euthyroid Patients With Hashimoto Disease and Persisting Symptoms, A Randomized Trial

Ivar Guldvog, Laurens Cornelus Reitsma, Lene Johnsen, Andromeda Lauzike, Charlotte Gibbs, Eivind Carlsen, Tone Hoel Lende, Jon Kristian Narvestad, Roald Omdal, Jan Terje Kvaløy, Geir Hoff, Tomm Bernklev, and Håvard Søiland

Ann Inter Med 2019, 170(7): 435-464

https://annals.org/aim/article-abstract/2728199/thyroidectomy-versus-medical-management-euthyroid-patients-hashimoto-disease-persisting-symptoms

Trata-se de ensaio clínico randomizado, aberto, que tinha como objetivo principal avaliar a melhoria na qualidade de vida de pacientes submetidos à tireoidectomia total por sintomas persistentes, apesar do tratamento clínico otimizado, em pacientes com doença de Hashimoto e hipotireoidismo. Foi realizado em um hospital secundário da Noruega (Telemark) e os pacientes foram referenciados por seus médicos assistentes. Os critérios de inclusão eram: diagnóstico de doença de Hashimoto, sintomas típicos de hipotireoidismo sem alívio com tratamento otimizado, sendo estes sintomas importantes o suficiente para que a cirurgia fosse considerada, além de níveis séricos de anti-TPO > 1000 UI/mL. Foram excluídos os pacientes com idade inferior a 18 anos, gestantes, pessoas com inabilidade em compreender as informações do termo de consentimento ou que tivessem contraindicações gerais para procedimentos anestésicos. O desfecho primário foi a mudança no escore de qualidade de vida “Short Form-36 Health Survey” (SF-36), questionário constituído por 36 questões que abrangem oito componentes (capacidade funcional, aspectos físicos, dor, estado geral da saúde, vitalidade, aspectos sociais, aspectos emocionais, saúde mental), e mais uma questão que compara a qualidade da saúde atual e de um ano atrás. Foi definido como relevância clínica um aumento no SF-36 maior que 0,5 DP, que equivale a 11 pontos no escore. Quanto aos desfechos secundários foram avaliados a queda dos títulos de anti-TPO no pós-operatório, a análise individual de cada um dos 7 sub-escores do SF-36 e o escore total de fadiga.

Dos 150 pacientes randomizados, foram incluídos 73 pacientes no grupo intervenção (GI) e 74 no grupo controle (GC). A média de idade foi 48,6 anos, com prevalência maior de mulheres nos dois grupos (93% GI e 90% GC). Os níveis de anti-TPO (2.232 UI/mL e 2.052 UI/mL) e as doses médias semanais de hormônio tireoidiano (618 mcg e 550 mcg) foram semelhantes entre os dois grupos. Quanto ao SF-36, a pontuação basal média nos grupos era 38 (37 GI e 39 GC) ao começo do estudo. A análise através de modelo linear de efeitos mistos estimou melhora da qualidade de vida no grupo submetido à cirurgia de 38 pontos para 64 pontos após 18 meses (aumento de 26 pontos, IC95% 21-31 pontos). Por sua vez, o GC teve um decréscimo de 38 para 35 pontos. Aos 18 meses, uma diferença média de 29 pontos foi observada entre os dois grupos (IC95%, 22-35 pontos). Quanto ao escore de fadiga crônica, foi observada redução de 23 para 14 pontos no GI (IC95% 7-10 pontos) e no GC a pontuação no escore de fadiga permaneceu a mesma, com redução de apenas um ponto. Os níveis de anti-TPO no GI foram reduzidos para 152 UI/mL e permaneceram elevados no GC, em uma média 1300ui/ml. No grupo cirurgia, 3 pacientes tiveram infecções pós cirúrgicas (4,1%), 3 pacientes hipocalcemia permanente (4,1%), e 4 pacientes com lesão unilateral do nervo laríngeo recorrente (5,5%). Durante o clube da revista, foram discutidos os seguintes pontos:

·         É bem estabelecido que procedimentos cirúrgicos por si só possam provocar importante efeito placebo, embora os autores pouco tenham discutido essa limitação. Embora a melhoria da qualidade de vida seja um objetivo terapêutico primário, o efeito placebo nas medidas de melhora percebida pelo paciente impede as conclusões dos autores. Comparar cirurgias com grupos sem nenhuma intervenção pode levar a conclusões baseadas em efeito placebo e pode prejudicar os pacientes, de forma que estes aceitem terapias invasivas ineficazes;

·         Além das complicações inerentes a qualquer cirurgia, como infecção da ferida e sangramento, a tireoidectomia total está associada ao hipoparatireoidismo pós-operatório e à lesão do nervo laríngeo recorrente. A frequência dessas complicações varia entre os centros e a experiência do cirurgião não é insignificante. É importante ressaltar que, neste estudo, em que as cirurgias foram realizadas por cirurgiões de referência, as taxas de hipoparatireoidismo permanente e paralisia do nervo laríngeo foram de 4,1 e 5,5%, respectivamente. Essas comorbidades podem levar a sintomas ao longo da vida, que podem afetar a qualidade de vida do paciente (precisamente o resultado buscado no tratamento proposto pelo estudo);

·         O questionário utilizado para avaliar a qualidade de vida é um instrumento genérico, com variáveis completamente dependentes da subjetividade do paciente.

Pílula do Clube: Este estudo tem um provável viés que limita a sua interpretação e aplicação na prática, que é o efeito placebo de um procedimento cirúrgico. Em um período atual em que terapias invasivas são desencorajadas mesmo em neoplasias tireoidianas, submeter pacientes à tireoidectomia total por sintomas inespecíficos parece ser um retrocesso.

Discutido no Clube de Revista de 15/04/2019.

Effect of Linagliptin vs Placebo on Major Cardiovascular Events in Adults with Type 2 Diabetes and High Cardiovascular and Renal Risk - The CARMELINA Randomized Clinical Trial

Rosenstock J, Perkovic V, Johansen OE, Cooper ME, Kahn SE, Marx N, Alexander JH, Pencina M, Toto RD, Wanner C, Zinman B, Woerle HJ, Baanstra D, Pfarr E, Schnaidt S, Meinicke T, George JT, von Eynatten M, McGuire DK; CARMELINA Investigators.

JAMA 2019, 321(1):69-79.

https://jamanetwork.com/journals/jama/article-abstract/2714646

Estudos prévios com inibidores do DPP-4 já demonstraram a sua não-inferioridade quanto ao desfecho composto MACE (Major Adverse Cardiovascular Events) em comparação ao placebo, sem, no entanto, demonstrar benefício. Questiona-se a possibilidade de heterogeneidade da classe, uma vez que a saxagliptina foi associada a risco de hospitalização por insuficiência cardíaca, não avaliado e/ou não confirmado com outros inibidores do DPP-4. Além disso, esses estudos avaliaram número limitado de pacientes com doença renal crônica, fator sabidamente associado ao aumento do risco cardiovascular. O estudo CARMELINA é um ensaio clínico randomizado, multicêntrico, duplo-cego e placebo-controlado, realizado de agosto de 2013 a agosto de 2016, com o objetivo de avaliar a segurança cardiovascular e os desfechos renais da linagliptina em pacientes com diabetes tipo 2 com elevado risco cardiovascular e renal. O estudo foi financiado pela Lilly e Boehringer Ingelheim. O desfecho primário foi o tempo transcorrido até o primeiro MACE, e o desfecho secundário foi o tempo transcorrido até o desfecho renal composto (evolução para terapia de substituição renal, morte relacionada à insuficiência renal e redução sustentada da TFG em ≥40%). Foram incluídos pacientes com HbA1c entre 6,5 e 10%, com alto risco cardiovascular (DAC, AVC, doença arterial periférica, micro ou macroalbuminúria) e alto risco renal (TFG de 45 a 75 ml/min/7,73 m² e albuminúria acima de 200 mg/g ou TFG de 15 a 45 ml/min/7,73m², independente da albuminúria). Pacientes com TFG inferior a 15 ml/min/7,73m² foram excluídos. Os pacientes foram distribuídos aleatoriamente (1:1) para receber linagliptina 5mg ou placebo via oral uma vez ao dia, sendo reavaliados no período de 12 semanas após a randomização e, então, a cada 24 semanas. Foi permitida a introdução de tratamentos adicionais para o controle dos fatores de risco cardiovascular e para o controle glicêmico, exceto outros inibidores do DPP-4, agonistas do GLP1 e ISGLT2. As análises foram por intenção de tratar, e incluíram testes de não-inferioridade e de superioridade.

Foram randomizados 6.979 pacientes, idade média 66 anos, 60% homens, 57% com doença cardiovascular estabelecida, 74% portadores de DRC, 33% com DRC e doença cardiovascular, sendo 15% com TFG inferior a 30 ml/min/7,73m². Ao final do tempo mediano de seguimento de 2,2 anos, foi observada incidência de MACE de 5,77 e de 5,63 por 100 pessoas-ano no grupo intervenção e placebo, respectivamente (RR 1,02 IC95% 0,89-1,17), demonstrando que a linagliptina não aumenta o risco de MACE em pacientes com alto risco cardiovascular e renal (P<0,001 para não-inferioridade), da mesma forma que não apresenta benefício para o mesmo desfecho (P=0,74 para superioridade). Com relação ao desfecho renal composto, não houve diferença entre os grupos (RR 1,04 IC95% 0,89-1,22; P=0,06). Nos desfechos exploratórios, não houve aumento da taxa de hospitalização por insuficiência cardíaca, e foi demonstrada redução da progressão da albuminúria (P=0,003) e redução do desfecho microvascular composto (renal e oftalmológico) (P=0,003).  Em 12 semanas de linagliptina, a redução da HbA1c foi de 0,5% em comparação ao placebo, com redução do efeito para 0,36% a partir de então. Quanto aos efeitos adversos, houve maior número de lesões cutâneas, incluindo penfigoide, bem como de câncer de pâncreas e de episódios de pancreatite aguda no grupo da linagliptina. No entanto, o poder desses eventos não foi avaliado. Durante o Clube de Revista, foram discutidos os seguintes pontos:

·         O estudo foi realizado com suporte financeiro da indústria farmacêutica e corrobora a segurança cardiovascular já demonstrada com outros fármacos da mesma classe, sem adicionar efeito protetor cardiovascular e/ou renal;

·         Apenas dois desfechos exploratórios demonstraram diferença estatística significativa, a progressão da albuminúria (questiona-se o valor da progressão da albuminúria como desfecho relevante atualmente) e outro composto microvascular (sendo discutida a possibilidade de inclusão de eventos renais maiores, como morte devido a insuficiência renal, a desfechos menores, como redução da TFG e história de fotocoagulação);

·         O estudo demonstrou não inferioridade da linagliptina em relação à placebo e uma redução modesta da HbA1c. Frente a isto, questiona-se o papel desse fármaco no tratamento do diabetes.

Pílula do Clube: a linagliptina é segura do ponto de vista cardiovascular quando comparada ao placebo, mesmo em pacientes com doença cardiovascular estabelecida, porém não agrega benefício quanto a desfechos cardiovasculares e renais.

Discutido no Clube de Revista de 08/04/2019.

Levothyroxine in Women with Thyroid Peroxidase Antibodies before Conception

Dhillon-Smith RK, Middleton LJ, Sunner KK, Cheed V, Baker K, Farrell-Carver S, Bender-Atik R, Agrawal R, Bhatia K, Edi-Osagie E, Ghobara T, Gupta P, Jurkovic D, Khalaf Y, MacLean M, McCabe C, Mulbagal K, Nunes N, Overton C, Quenby S, Rai R, Raine-Fenning N, Robinson L, Ross J, Sizer A, Small R, Tan A, Underwood M, Kilby MD, Boelaert K, Daniels J, Thangaratinam S, Chan SY, Coomarasamy A

N Engl J Med 2019, Mar 23, Epub ahed of print.

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1812537

Estudos prévios mostram associação da presença de anticorpo anti-tireoperoxidase (anti-TPO) com maior incidência de aborto e prematuridade em mulheres mesmo que eutireoideas, porém com resultados controversos em relação aos desfechos com o tratamento com levotiroxina. O estudo TABLET é um ensaio clínico randomizado, multicêntrico, duplo-cego, placebo-controlado realizado com o objetivo de avaliar se o uso de levotiroxina antes da concepção em mulheres com anti-TPO positivo e eutireoideas traria benefícios em desfechos materno-fetais. Foram incluídas mulheres de 16-40 anos de idade com história de aborto ou infertilidade que estavam tentando conceber nos próximos 12 meses, de 49 centros no Reino Unido. Foi realizada randomização 1:1 para uso de placebo vs. levotiroxina (LT4) 50mcg, ambos idênticos em aparência, via e horário de administração. O uso do agente experimental foi iniciado antes da concepção e continuou até o fim da gravidez. Após a randomização, as mulheres foram submetidas a revisões a cada 3 meses por 12 meses para realização de testes de função tireoidiana. Se teste de gravidez positivo, as mulheres eram orientadas a entrar em contato com a equipe e recebiam 3 visitas (com IG 6 a 8 semanas, 16 a 18 semanas e 28 semanas). Exames alterados eram manejados pelos médicos e o agente experimental era suspenso. O desfecho primário foi a porcentagem de nascidos vivos após pelo menos 34 semanas de gestação. Os desfechos secundários eram gravidez clínica em 7 semanas, gravidez em curso com 12 semanas, aborto espontâneo antes de 24 semanas, natimorto, gravidez ectópica, idade gestacional no momento do parto, peso ao nascer, escores de Apgar, complicações maternas e neonatais, entre outros. A análise estatística foi por intenção de tratar.

Foram incluídas 476 pacientes em cada grupo, com perda de 6 pacientes em cada grupo. As mulheres incluídas foram semelhantes em suas características basais. A taxa gravidez foi semelhante nos grupos (56,6% LT4 vs. 58,3% placebo) e não houve diferença na taxa de nascidos vivos após pelo menos 34 semanas de gestação (37,4% LT4 vs. 37,9% placebo; RR 0,97 IC95%, 0,83 a 1,14; P=0,74) e em nenhum dos desfechos secundários analisados. O percentual de mulheres que necessitou descontinuar o tratamento foi semelhante entre os grupos (9,8% LT4 vs. 9,6% placebo). Durante o Clube de Revista, foram discutidos os seguintes pontos:

·         Este é o primeiro ensaio clínico randomizado que avalia o uso da levotiroxina em mulheres com antiTPO positivo e eutireoideas antes da concepção, garantindo que as mulheres estavam sendo tratadas desde o início da gestação;

·         Uma limitação do estudo é que todas as pacientes receberam a mesma dose de LT4, sem ajuste para IMC ou níveis de TSH;

·         Apesar de ter sido necessário ampliar os critérios de inclusão após o início do estudo, isto não afetou o poder do mesmo na análise estatística;

·         O estudo foi bem desenhado e conduzido, maior que os anteriores e com maior possibilidade de generalização dos resultados pela inclusão de múltiplos centros.

Pílula do clube: O uso de levotiroxina em pacientes com anti-TPO positivo e eutireoideas não diminuiu a incidência de aborto e prematuridade em mulheres com história de aborto ou infertilidade. O resultado negativo deste estudo levanta o questionamento em relação à conduta atualmente adotada no tratamento de gestantes com anticorpo positivo na prática clínica.

Discutido no Clube de Revista 01/04/2019.

SGLT2 inhibitors for primary and secondary prevention of cardiovascular and renal outcomes in type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis of cardiovascular outcome trials

Thomas A Zelniker, Stephen D Wiviott, Itamar Raz, Kyungah Im, Erica L Goodrich, Marc P Bonaca, Ofri Mosenzon, Eri T Kato, Avivit Cahn, Remo H M Furtado, Deepak L Bhatt, Lawrence A Leiter, Darren K McGuire, John P H Wilding, Marc S Sabatine

Lancet 2019, 393(10166):31-39.

https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(18)32590-X/fulltext

Os inibidores da SGLT2 (iSGLT2) vêm sendo cada vez mais estudados, especialmente seus efeitos nos desfechos cardiovasculares e renais dos pacientes com diabetes tipo 2. Devido aos diferentes resultados já encontrados, objetivou-se fazer esta revisão sistemática com metanálise, a fim de combinar dados de todos os estudos de iSGLT2 com resultados cardiovasculares e obter estimativas mais confiáveis da eficácia e segurança de resultados gerais e em subgrupos relevantes. Por meio de uma estratégia de busca abrangente, foram pesquisados ensaios clínicos randomizados, comparando iSGLT2 com placebo, nas plataformas EMBASE e PubMed. Ao final três estudos foram incluídos, todos publicados no NEJM, o EMPA-REG Outcome, com 7.020 participantes, que comparou empagliflozina 10mg, 25mg e placebo; o CANVAS Program, com 10.142 participantes que comparou canagliflozina 100mg, 300mg e placebo; e o DECLARE-TIMI 58, com 17.160 participantes que comparou dapagliflozina 10mg e placebo. Desfechos de eficácia incluíram: MACE (Major Cardiovascular Events - morte cardiovascular, IAM ou AVC); composto de morte cardiovascular ou hospitalização por IC; seus componentes individuais; e desfecho composto renal (piora na TFGe, doença renal terminal ou morte renal). Desfechos de segurança incluíram: amputações não traumáticas de membro inferior, fraturas e cetoacidose diabética. Foi feita análise estratificando para doença cardiovascular aterosclerótica estabelecida e múltiplos fatores de risco.

O total de pacientes avaliados foi de 34.322, com média de 63 anos, maioria do sexo masculino (~70%), com HbA1c que variou de 8,1-8,4%. Deste total, 20.650 (60,2%) tinham doença cardiovascular estabelecida, e 13.672 (39,8%) tinham múltiplos fatores de risco (FR). O MACE teve HR 0,89 (IC95% 0,83-0,96); no entanto, este efeito foi restrito a uma redução de 14% em pacientes com doença cardiovascular aterosclerótica (HR 0,86 IC95% 0,80-0,93), enquanto nenhum efeito do tratamento foi encontrado em pacientes com FR (HR 1,00 IC95%0,97-1,16). Avaliados isoladamente, IAM teve HR 0,89 (IC95% 0,80-0,98), AVC teve HR 0,97 (IC95% 0,86-1,10) e morte cardiovascular com HR 0,84 (IC95% 0,75-0,94). Houve importante redução de risco de hospitalização por insuficiência cardíaca, com HR 0,69 (IC95% 0,61-0,79); e de progressão de doença renal, com HR de 0,55 (IC95% 0,48–0,64).

A magnitude do benefício do iSGLT2 variou com a função renal basal, com maiores reduções nas hospitalizações por insuficiência cardíaca (p para interação = 0,0073) e menores reduções na progressão da doença renal (p para interação = 0,0258) em pacientes com doença renal mais grave no início do estudo. Durante o clube de revista, os seguintes pontos foram discutidos:

·         Os pacientes entre os estudos eram diferentes, com critérios de inclusão diversificados, o que pode prejudicar a análise, por exemplo, o EMPA-REG e o CANVAS avaliaram TFGe com MDRD, e o DECLARE com CKD-EPI; e os pacientes incluídos no EMPA-REG e no CANVAS tinham TFGe maior igual a 30ml/min/1,73m², e no DECLARE o ponto de corte era de 60 ml/min/1,73m²;

·         Alguns resultados tiveram alta heterogeneidade, como por exemplo, a morte cardiovascular, e as amputações;

·         Doença cardiovascular aterosclerótica e IC foram relatadas pelo investigador, podendo haver casos não diagnosticados no início;

·         A maioria das avaliações dos subgrupos tiveram um p de interação não significativo, sendo significativo apenas na avaliação de desfecho composto renal e internação por IC estratificados por níveis de TFGe;

·         Mecanismo pelo qual os iSGLT2 diminuem doença cardiovascular ainda não está muito claro;

·         Estudos para avaliar o efeito do iSGLT2 em pacientes sem DM2 seriam interessantes, alguns já estão em curso.

Pílula do Clube: Os inibidores da SGLT2 apresentam benefício em eventos cardiovasculares ateroscleróticos maiores para pacientes com doença cardiovascular aterosclerótica estabelecida, ou seja, para prevenção secundária. No entanto, houve redução importante de hospitalização por IC e de progressão da doença renal, independentemente de ter DCV estabelecida ou de ter história de insuficiência cardíaca, podendo ser considerado seu uso para prevenção primária.

Discutido no Clube de Revista de 25/03/2019.