Association of Metabolic Surgery with Major Adverse Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes and Obesity

Ali Aminian, Alexander Zajichek, David E. Arterburn, Kathy E. Wolski, Stacy A. Brethauer, Philip R. Schauer, Michael W. Kattan, Steven E. Nissen.

JAMA. 2019 Sep 2.

https://jamanetwork.com/journals/jama/article-abstract/2749478

Cirurgia metabólica melhora fatores de risco cardiovasculares, contudo, seu efeito em eventos cardiovasculares foi pouco estudado, por isso, foi feito o esse estudo de coorte retrospectivo, que avaliou 2.287 pacientes no grupo de cirurgia metabólica e 1.1435 pacientes no grupo controle (1:5), incluindo pacientes de 18-80 anos com IMC ≥ 30 e DM2. Analisou dados do histórico do Cleveland Clinic Electronic Health Record, e teve como desfecho primário MACE estendido com 6 pontos: ocorrência de mortalidade por todas as causas; eventos das artérias coronárias (angina instável, infarto do miocárdio ou intervenção das coronárias/cirurgia); eventos cerebrovasculares (acidente vascular cerebral isquêmico, acidente vascular cerebral hemorrágico ou intervenção carotídea/cirurgia); insuficiência cardíaca; nefropatia; fibrilação atrial. Os desfechos secundários foram MACE 3 pontos (morte, AVC e IAM) e os 6 pontos isolados do desfecho primário.

Nos resultados, o desfecho primário teve diferença absoluta de risco em 8 anos de 16,9% (IC95% 13,1-20,4), com HR de 0,61 (IC95% 0,55-0,69), e P <0,001. O desfecho secundário teve diferença absoluta de risco em 8 anos de 10,6% (IC95% 7,5-13,6), com HR de 0,62 (IC95% 0,53-0,72), P <0,001. Todos os 6 pontos isolados também mostraram redução de risco comparando grupo cirurgia com controle, de forma significativa. Discutiram-se os seguintes pontos no Clube de Revista:

·       Por ser um estudo observacional e retrospectivo, apresenta diversas possíveis limitações: presença de variáveis não medidas, não foi realizado ajuste para gravidade clínica inicial, possíveis erro de registros, causas de mortalidade não determinadas, medicações em uso foram avaliadas a partir de registro de farmácia e eventos adversos não registrados;

·       Além disso, outro ponto que poderia ter sido analisado foi a comparação entre os diferentes tipos de cirurgia;

·       Menos de 10% dos pacientes controle foram expostos a agonistas GLP1 e/ou iSGLT-2, o que pode ter influenciado nos resultados relacionados a obesidade;

·       Efetuado em centro de referência com equipe especializada nesses casos, o que reduz a validade externa dos dados encontrados.

Pílula do Clube: Em pacientes com diabetes tipo 2 e obesidade, a realização de cirurgia metabólica, em comparação com tratamento não cirúrgico, foi associada a um risco significativamente menor de MACE. Os resultados deste estudo observacional devem ser confirmados em ensaios clínicos randomizados.

Discutido no Clube de Revista de 23/09/2019.

Lorcaserin and Renal Outcomes in Obese and Overweight Patients in the CAMELLIA-TIMI 61 Trial

Scirica BM, Bohula EA, Dwyer JP, Qamar A, Inzucchi SE, McGuire DK, Keech AC, Smith SR, Murphy SA, Im K, Leiter LA, Gupta M, Patel T, Miao W, Perdomo C, Bonaca MP, Ruff CT, Sabatine MS, Wiviott SD; CAMELLIA-TIMI 61 Steering Committee and Investigators.

Circulation 2019, 139(3):366-375.

https://www.ahajournals.org/doi/full/10.1161/CIRCULATIONAHA.118.038341?url_ver=Z39.88-2003&rfr_id=ori%3Arid%3Acrossref.org&rfr_dat=cr_pub%3Dpubmed

Em pacientes com sobrepeso ou obesidade já foi demonstrado que a Lorcaserina, um agonista do receptor de serotonina 5-HT2C, associa-se à perda sustentada de peso, melhora do controle glicêmico com redução do risco de progressão para diabetes, sem aumento de eventos adversos cardiovasculares em comparação ao placebo. O CAMELLIA-TIMI 61 foi um estudo randomizado, duplo-cego, multinacional, em pacientes com índice de massa corporal ≥ 27, com doença cardiovascular estabelecida (> 40 anos de idade) ou múltiplos fatores de risco (homens ≥ 50 anos ou mulheres ≥ 55 anos com diabetes mellitus e no mínimo um fator de risco cardiovascular). No atual estudo, foram avaliados desfechos renais associados ao uso da Lorcaserina (10 mg duas vezes ao dia) em comparação ao placebo. Ambos grupos recebiam orientação nutricional e de atividade física. Foram excluídos pacientes com taxa de filtração glomerular < 30 ou doença renal terminal. O desfecho renal primário foi um composto renal de agravo ou surgimento de albuminúria, agravo ou surgimento de doença renal (TFG), dobrar creatinina sérica, doença renal terminal (TFG < 15 ou hemodiálise), transplante renal ou morte renal.

Foram randomizados 12000 pacientes entre fevereiro de 2014 a novembro de 2015 e acompanhados por uma mediana de 3,3 anos. No baseline, em ambos grupos, a mediana de TFG era 76 ml (63-89) e a excreção urinária de albumina (EUA) 7 mg/g (3,9-20), sendo que 23,8% tinham TFG < 60 e 19% albuminúria. A Lorcaserina reduziu dois componentes do desfecho renal primário: agravo ou surgimento de albuminúria (2,7% vs. 3,1%; HR 0,86 IC95% 0,76–0,97; P=0,017) e agravo ou surgimento de doença renal estratificada pela TFG (2,4% vs. 2,9%; HR 0,81 IC95% 0,72–0,93; P=0,0018). Houve melhora em ambos parâmetros no primeiro ano após randomização, sendo a TFG 1,2 ml maior e a EUA 9 mg/g menor nos pacientes alocados para o grupo tratamento. Esses resultados foram consistentes entre subgrupos com peso, função renal e perfis glicêmicos variados. Eventos adversos renais graves foram infrequentes e semelhantes entre os grupos. Foi evidenciado também, após ajuste para características basais, que pacientes com doença renal estavam sob risco aumentado de eventos cardiovasculares maiores. No Clube os seguintes pontos foram discutidos:

·      O estudo possui como grande limitação o desfecho composto renal, epecialmente em relação aos desfechos positivos serem em relação a parâmetros laboratoriais (com tamanho de efeito pequeno) e não a desfechos clínicos, como evitar evolução para doença renal terminal ou morte de causa renal;

·      Não se sabe o exato mecanismo pelo qual a Lorcaserina melhora parâmetros renais, se pela perda ponderal per se ou por melhora de parâmetros cardiometabólicos. No atual estudo, houve benefício maior entre pacientes não hipertensos e não houve diferença entre perfis glicêmicos, sugerindo não haver relação direta com o controle desses fatores.

Pílula do Clube: A Lorcaserina, juntamente com dieta e modificação de estilo de vida, reduziu o desenvolvimento ou progressão de doença renal em comparação ao placebo em pacientes com sobrepeso ou obesidade com doença cardiovascular estabelecida ou fatores de risco.

Discutido no Clube de Revista de 16/09/2019.

Efficacy and Safety of Fast-Acting Insulin Aspart Compared with Insulin Aspart, Both in Combination with Insulin Degludec, in Children and Adolescents with Type 1 Diabetes: The onset 7 Trial

Bode BW, Iotova V, Kovarenko M, Laffel LM, Rao PV, Deenadayalan S, Ekelund M, Larsen SF, Danne T.

Diabetes Care 2019, 42(7):1255-1262.

https://care.diabetesjournals.org/content/42/7/1255.long

Na busca de insulinas mais fisiológicas, foi elaborado uma nova formulação de Aspart com dois excipientes adicionais, l-arginina como agente estabilizador e niacinamida que promove a absorção inicial mais acelerada após a administração da droga – conhecida como “FIASP, aspart mais rápida”, que teria seu início e pico de ação mais precoce em relação a Aspart. Este estudo avaliou a eficácia e segurança desta insulina em comparação à Aspart, em combinação com degludeca em crianças e adolescentes com diabetes tipo 1. Foi um ensaio clínico randomizado, de duração de 26 semanas, duplo cego, multicêntrico (em 17 países), que avaliou crianças e adolescentes de 1 a 18 anos de idade, com hemoglobina glicada basal média de 7,6%, randomizadas em 3 grupos de aproximadamente 250 pacientes cada. Um grupo recebeu FIASP pré prandial; outro Aspart pré prandial; e o outro braço, que era aberto, recebeu FIASP 20 minutos APÓS o início da refeição. A administração dos grupos de insulina pré prandial acontecia 0-2min antes da refeição. Todos os pacientes foram submetidos a um período de run-in de 12 semanas, em que todos tinham seu esquema de insulina substituído por Aspart e Degludeca e as doses otimizadas. Após doze semanas, os pacientes iniciavam o período de intervenção.

O desfecho primário era a mudança na hemoglobina glicada após 26 semanas. Em comparação a Aspart, a FIASP pré prandial apresentou uma maior redução de hemoglobina glicada, -0,17% (IC95% -0,30 a -0,03), mostrando-se não inferior e superior com significância estatística. O FIASP pós prandial também mostrou-se estatisticamente não inferior a Aspart, mas com discreto aumento de HbA1c (0,13% IC95% –0,01 a 0,26). Quanto aos desfechos secundários, não houve diferença na porcentagem de pacientes que atingiu o alvo < 7,5% de HbA1c entre os grupos e nos episódios de hipoglicemia geral, porém houve mais hipoglicemia no período noturno no grupo que recebeu FIASP pós-prandial. Os valores de glicemia após 1-h da refeição no café e almoço e “todas as refeições”, favoreceu FIASP pré-prandial em comparação a Aspart. Já os valores de 1-h após almoço e jantar e “todas as refeições” favoreceu a aspart em comparação a FIASP pós refeição. A porcentagem de glicemia no alvo (71–180 mg / dL]) foi de 53% com FIASP e 51% com aspart e o tempo abaixo do alvo (< 70 mg / dL) foi de 6,0% em todos os grupos de tratamento. Foi discutido no Clube:

·      FIASP pré-refeição foi superior a Aspart em termos de mudança na HbA1c após 26 semanas em crianças e adolescentes com DM1, porém com um discreto valor de mudança cuja relevância clínica é questionável;

·      FIASP pós-refeição foi não inferior a Aspart antes das refeições, porém apresentou alguns parâmetros de piora, como por exemplo tendência a elevação de hemoglobina glicada, maiores excursões glicêmicas pós-prandiais, e mais episódios de hipoglicemia noturna. Acreditamos que teria sido ideal um desenho de estudo que incluísse a administração da Aspart também pós-prandial para uma comparação entre ambas;

·      Considerando que sabidamente o início de ação da Aspart ocorre em torno de 10-15min após a administração, o fato do cegamento implicar na aplicação de FIASP e Aspart pré-prandial até 0-2 minutos antes da refeição pode ter influenciado no resultado pior para Aspart, porém, esta é a realidade na prática de grande parte dos pacientes;

·      O controle glicêmico por glicemias capilares e CGM demonstrou uma melhora significativa no incremento de glicemia 1 hora pós-prandial com FIASP pré-refeição em relação a Aspart, mas quando comparado a FIASP APÓS a refeição, geralmente, a aspart foi melhor. Ainda é incerto se este parâmetro de avaliação glicêmica (excursão glicêmica/níveis pós-prandiais) isoladamente é significativo em termos de desfechos duros (complicações do diabetes e mortalidade);

·      O estudo apresenta muito conflito de interesse tendo em vista que todo desenho, elaboração e autores são relacionados à indústria farmacêutica.

Pílula do Clube: FIASP parece superior à Aspart quando aplicadas imediatamente antes da refeição em relação a controle pós-prandial em 01 hora, e hemoglobina glicada, porém tamanho de efeito muito discreto e  impacto clínico discutível.

Discutido no Clube de Revista de 02/09/2019.