Efficacy and Safety of Fast-Acting Insulin Aspart Compared with Insulin Aspart, Both in Combination with Insulin Degludec, in Children and Adolescents with Type 1 Diabetes: The onset 7 Trial

Bode BW, Iotova V, Kovarenko M, Laffel LM, Rao PV, Deenadayalan S, Ekelund M, Larsen SF, Danne T.

Diabetes Care 2019, 42(7):1255-1262.

https://care.diabetesjournals.org/content/42/7/1255.long

Na busca de insulinas mais fisiológicas, foi elaborado uma nova formulação de Aspart com dois excipientes adicionais, l-arginina como agente estabilizador e niacinamida que promove a absorção inicial mais acelerada após a administração da droga – conhecida como “FIASP, aspart mais rápida”, que teria seu início e pico de ação mais precoce em relação a Aspart. Este estudo avaliou a eficácia e segurança desta insulina em comparação à Aspart, em combinação com degludeca em crianças e adolescentes com diabetes tipo 1. Foi um ensaio clínico randomizado, de duração de 26 semanas, duplo cego, multicêntrico (em 17 países), que avaliou crianças e adolescentes de 1 a 18 anos de idade, com hemoglobina glicada basal média de 7,6%, randomizadas em 3 grupos de aproximadamente 250 pacientes cada. Um grupo recebeu FIASP pré prandial; outro Aspart pré prandial; e o outro braço, que era aberto, recebeu FIASP 20 minutos APÓS o início da refeição. A administração dos grupos de insulina pré prandial acontecia 0-2min antes da refeição. Todos os pacientes foram submetidos a um período de run-in de 12 semanas, em que todos tinham seu esquema de insulina substituído por Aspart e Degludeca e as doses otimizadas. Após doze semanas, os pacientes iniciavam o período de intervenção.

O desfecho primário era a mudança na hemoglobina glicada após 26 semanas. Em comparação a Aspart, a FIASP pré prandial apresentou uma maior redução de hemoglobina glicada, -0,17% (IC95% -0,30 a -0,03), mostrando-se não inferior e superior com significância estatística. O FIASP pós prandial também mostrou-se estatisticamente não inferior a Aspart, mas com discreto aumento de HbA1c (0,13% IC95% –0,01 a 0,26). Quanto aos desfechos secundários, não houve diferença na porcentagem de pacientes que atingiu o alvo < 7,5% de HbA1c entre os grupos e nos episódios de hipoglicemia geral, porém houve mais hipoglicemia no período noturno no grupo que recebeu FIASP pós-prandial. Os valores de glicemia após 1-h da refeição no café e almoço e “todas as refeições”, favoreceu FIASP pré-prandial em comparação a Aspart. Já os valores de 1-h após almoço e jantar e “todas as refeições” favoreceu a aspart em comparação a FIASP pós refeição. A porcentagem de glicemia no alvo (71–180 mg / dL]) foi de 53% com FIASP e 51% com aspart e o tempo abaixo do alvo (< 70 mg / dL) foi de 6,0% em todos os grupos de tratamento. Foi discutido no Clube:

·      FIASP pré-refeição foi superior a Aspart em termos de mudança na HbA1c após 26 semanas em crianças e adolescentes com DM1, porém com um discreto valor de mudança cuja relevância clínica é questionável;

·      FIASP pós-refeição foi não inferior a Aspart antes das refeições, porém apresentou alguns parâmetros de piora, como por exemplo tendência a elevação de hemoglobina glicada, maiores excursões glicêmicas pós-prandiais, e mais episódios de hipoglicemia noturna. Acreditamos que teria sido ideal um desenho de estudo que incluísse a administração da Aspart também pós-prandial para uma comparação entre ambas;

·      Considerando que sabidamente o início de ação da Aspart ocorre em torno de 10-15min após a administração, o fato do cegamento implicar na aplicação de FIASP e Aspart pré-prandial até 0-2 minutos antes da refeição pode ter influenciado no resultado pior para Aspart, porém, esta é a realidade na prática de grande parte dos pacientes;

·      O controle glicêmico por glicemias capilares e CGM demonstrou uma melhora significativa no incremento de glicemia 1 hora pós-prandial com FIASP pré-refeição em relação a Aspart, mas quando comparado a FIASP APÓS a refeição, geralmente, a aspart foi melhor. Ainda é incerto se este parâmetro de avaliação glicêmica (excursão glicêmica/níveis pós-prandiais) isoladamente é significativo em termos de desfechos duros (complicações do diabetes e mortalidade);

·      O estudo apresenta muito conflito de interesse tendo em vista que todo desenho, elaboração e autores são relacionados à indústria farmacêutica.

Pílula do Clube: FIASP parece superior à Aspart quando aplicadas imediatamente antes da refeição em relação a controle pós-prandial em 01 hora, e hemoglobina glicada, porém tamanho de efeito muito discreto e  impacto clínico discutível.

Discutido no Clube de Revista de 02/09/2019.