terça-feira, 13 de setembro de 2016

Effect of Calorie Restriction on Mood, Quality of Life, Sleep, and Sexual Function in Healthy Nonobese Adults: The CALERIE 2 Randomized Clinical Trial

Corby K. Martin,  Manju Bhapkar, Anastassios G. Pittas, Carl F. Pieper, Sai Krupa Das, Donal A. Williamson, Tammy Scott, Leanne M. Redman, Richard Stein, Cheryl H. Gilhooly, Tiffany Stewart, Lisa Robinson, Susan B. Roberts.

JAMA Intern Med. 2016;176(6):743-752.
 
Ensaio clínico randomizado, multicêntrico, comparando 2 anos de restrição calórica (RC) de 25% à ingestão livre (ad libitum). Testou-se a hipótese de que a restrição calórica de 25% do basal melhoraria humor, sono, função sexual e qualidade de vida. Foram incluídos homens de 20 a 50 anos e mulheres de 20 a 47 anos, com IMC de 22 a 28 kg/m2. Os critérios de exclusão foram história de DCV, diabetes, colelitíase, câncer, anemia, hipercalemia, LDL > 190, ALT > 1,5 vezes o limite, alterações psiquiátricas, história de abuso de álcool de drogas, estar amamentando, BDI > 20 (escore de depressão), prática de atividade física intensa. 220 pacientes foram incluídos e randomizados, 145 para RC e 75 para ad libitum. Todos pacientes receberam orientações iniciais para alimentação saudável e atividade física. O grupo da RC recebeu a alimentação no primeiro mês e realizou encontros semanais com profissional da saúde, visando aderência ao plano. Era realizado recordatório alimentar diário. O peso era utilizado como marcador de aderência. Os desfechos foram aferidos por questionários nos tempos 0, 12 e 24 meses. O humor foi avaliado pelo escore BDI e POMS. Qualidade de vida foi aferida pelo escore SF-36 e PSS. Sono foi aferido pelo escore de Pitsburg e função sexual pelo DISF-SR. Em homens foram coletados testosterona, LH, FSH e SHBG no inicio e ao final do estudo. A análise foi realizada por intenção de tratar. Erro tipo 1 era controlado através de gatekeeping strategy.  Método de análise de medidas repetidas foi utilizado. Correlação de Spearman foi usada para medidas não paramétricas.
Ao final do estudo 81% e 97% dos pacientes da RC e do grupo ad libitum, respectivamente, completaram o estudo. O grupo de RC apresentou perda de 15% (8,3 kg) do peso aos 12 meses e 11,4 % (7,6 kg) aos 24 meses e redução de 2,6 pontos no IMC, com IMC médio ao final do estudo de 22,6 kg/m2. O grupo ad libitum não apresentou diferença no peso. O grupo de RC apresentou melhora do escore de depressão (BDI) vs. grupo controle (-0,76 IC95% -1,41 a -,11 P < 0,04]. Apresentou também redução da tensão (escore POMS; -0,79 IC95% -1,38 a -1,19 P < 0,01). Na avaliação da qualidade de vida apenas o quesito saúde geral foi melhor no grupo de restrição calórica quando comparado ao controle (6,45 IC95% 3,93 a 8,98 P < 0,01). O escore de qualidade do sono foi semelhante entre os grupos, porém o grupo RC apresentou duração maior de sono vs. grupo controle (−0,26 IC95% −0,49 a −0,02 P < 0,05). O grupo RC apresentou maior tendência a ter relacionamentos e vida sexual vs. grupo controle (1,06 IC95% 0,11 a 2,01 P < 0,01). Os homens apresentaram discreta diminuição do desejo sexual, além da diminuição da testosterona total e aumento do SHBG. Durante o clube foram discutidos os seguintes aspectos:
  • Na avaliação do quesito depressão o basal de humor dos indivíduos selecionados era baixo para depressão e a mudança apesar de ser estatisticamente significativa não reflete mudança clínica importante;
  • O grupo selecionado para a realização da restrição calórica foi considerado um grupo ideal, com as melhores condições possíveis para a realização do mesmo, portanto este estudo possui limitada validade externa; a extrapolação para a população em geral deve ser feita com cuidado;
  • Houve tendência à diminuição da vontade sexual no homem, com diminuição da testosterona total e aumento da SHBG;
  • As mudanças observadas no grupo RC podem se dever a diversos fatores de confusão como perda de peso, acompanhamento médico regular e alimentação saudável.


Pílula do Clube: A restrição calórica em humanos não obesos não demonstrou benefícios claros nos quesitos avaliados quando comparada a grupo que alimentou-se ad libitum. Não foram observados efeitos negativos com a implementação deste tipo de dieta, no entanto.


Discutido no Clube de Revista de 18/07/2016.

segunda-feira, 5 de setembro de 2016

Association Between Achieved Low-Density Lipoprotein Levels and Major Adverse Cardiac Events in Patients With Stable Ischemic Heart Disease Taking Statin Treatment

Morton Leibowitz, Tomas Karpati, Chandra J. Cohen-Stavi, Becca S. Feldman, Moshe Hoshen, Haim Bitterman, Samy Suissa, Ran D. Balicer.

JAMA Intern Med 2016, 176(8):1105-13.

Trata-se de estudo de coorte com o objetivo de avaliar a associação entre os níveis de LDL alcançados e eventos cardiovasculares em pacientes com doença cardíaca isquêmica em uso de estatinas. Foram incluídos pacientes entre 30 a 84 anos com diagnóstico de doença coronariana isquêmica necessitando de prevenção secundária [devido à infarto agudo do miocárdio (IAM), angina instável, angioplastia coronariana percutânea (ACTP) ou bypass coronariano], que possuíam medidas de LDL-c e com aderência (>80%) à terapia de estatinas. Foram excluídos pacientes com hipo ou hipertireoidismo, glicemia jejum >300 mg/dL, LDL-c >300 mg/dL ou triglicerídios >600 mg/dL. Foram obtidos dados demográficos do centro de estatística Israelense e dados de saúde (prontuário, doenças, nota de alta, exames, medicamentos) do Clalit Health Services. Na análise estatística foram usados os teste de qui-quadrado, t de Student e Mann-Whitney para comparação entre os grupos. Os pacientes foram divididos em três grupos de acordo com os níveis de LDL-c alcançados após 1 ano de terapia com estatinas: grupo LDL-c baixo (<70 mg/dL),  LDL-c moderado (70-100 mg/dL) e LDL-c alto (100 a 130 mg/dL). Foi utilizado propensity score para parear as variáveis a fim de garantir uma distribuição mais equilibrada de confundidores entre os grupos, aumentando a comparabilidade entre eles. Antes da aplicação do propensity score, observou-se que o grupo LDL baixo era composto de indivíduos com mais idade, maior proporção de homens, maior prevalência de comorbidades (diabetes, insuficiência cardíaca, fibrilação atrial), e menor tempo de uso de estatinas do que os grupos LDL-c moderado e LDL-c alto. Após ajuste para o propensity score, não houve diferença na taxa de hazard ratio para eventos cardíacos maiores (MACEs) entre os grupos de baixo e moderado LDL-c, porém houve maior taxa de MACEs (81,4 vs. 73,3 por mil pessoas-ano) LDL-c alto vs. LDL-moderado. Análises de sensibilidade excluindo mortalidade por todas as causas confirmaram resultado anterior. Durante o clube foram discutidos os seguintes pontos:
  • Está bem estabelecido na literatura o benefício do uso de estatinas de alta potência para prevenção secundária de pacientes com doença arterial coronariana, porém, o LDL-c alvo ainda é discutível;
  • Neste estudo observacional, não foi demonstrado benefício em alcançar níveis de LDL-c menor de 70mg/dL;
  • Não foram descritos efeitos adversos associados ao uso de estatinas como mialgia, nefropatia ou desencadeamento de diabetes mellitus;
  • Por se tratar de estudo observacional, apresenta como limitação o viés de seleção e ser baseado em dados de prontuário/banco de dados.


Pílula do Clube: Em pacientes com doença coronariana isquêmica, não parece haver benefício em redução de LDL-c para níveis menores de 70mg/dL. 


Discutido no Clube de Revista de 11/07/2016.

Persistent Effects of Intensive Glycemic Control on Retinopathy in Type 2 Diabetes in the Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD) Follow-On Study

The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Follow-On (ACCORDION) Eye Study Group and the Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Follow-On (ACCORDION) Study Group.


Trata-se do seguimento do estudo ACCORD-Eye com análise dos dados referentes à retinopatia 8 anos após a análise basal. O objetivo foi avaliar se a redução da progressão da retinopatia diabética (RPD) alcançada com o controle intensivo da glicemia ou com uso de fenofibrato mantinha-se por tempo mais prolongado. O ACCORD (2003-2009) incluiu 10.251 pacientes com DM2, tempo de diagnóstico de DM2 de ± 10 anos e HbA1C de ± 8,1%, com objetivo de avaliar ocorrência de IAM ou AVEi não-fatais ou morte cardiovascular no seguimento, de acordo com tratamento glicêmico intensivo ou não, pressórico intensivo ou não e uso ou não de fenofibrato. A intervenção principal (controle glicêmico intensivo) foi suspensa após 3,5 anos devido a aumento de mortalidade, sendo mantidos os demais braços num seguimento médio de 5 anos. O ACCORD-eye foi o seguimento dos pacientes do ACCORD que não tinham RPD tratada por fotocoagulação com laser ou vitrectomia no basal, com objetivo de a progressão da RPD. Esta foi avaliada por fotografias de 7 campos da retina realizadas no basal e após 4 anos. As imagens eram avaliadas por dois examinadores experientes, com base no Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (ETDRS), pontuadas em escala de até 17 etapas, sendo a 1 para sem retinopatia em nenhum dos olhos e a 17 para alto risco de retinopatia proliferativa em ambos os olhos. O desfecho primário foi a progressão no ETDRS em pelo menos 3 etapas ou RPD proliferativa com necessidade de laser/vitrectomia. O desfecho secundário foi a piora de leitura em teste de visão em pelo menos 3 linhas. Na análise dos 2.865 pacientes que dispunham de fotografias basais e após 4 anos, o controle intensivo da glicemia (mediana HbA1C 6,4%) reduziu a progressão da retinopatia quando comparado ao controle não-intensivo (mediana HbA1C 7,5%). O uso de fenofibrato também reduziu a progressão da RPD, o que não ocorreu com o tratamento intensivo da pressão arterial. A reavaliação dos pacientes do ACCORD-eye 4 anos após seu término, e 8 após seu início, deu origem ao ACCORDION Eye Study. Os pacientes que tiveram fotografias da retina realizadas pelo menos no basal, foram reavaliados no ano 8, através de novas fotografias e estas foram, então, comparadas. De 3.472 pacientes que dispunham das fotografias no basal no ACCORD-eye, foram incluídos na análise de 8 anos 1.310 pacientes. 252 pacientes (7,2%) não foram reavaliados porque tinham morrido. Em relação aos pacientes do ACCORD-eye, os incluídos no ACCORDION foram mais jovens, tinham menos eventos cardiovasculares prévios, melhor acuidade visual e menor prevalência de RPD. Os desfechos analisados foram os mesmos do ACCORD-eye, com exceção da necessidade de laserterapia ou vitrectomia. Os resultados do ACCORDION foram os seguintes: dentre os 1.310 pacientes avaliados, 38 de 658 no grupo controle glicêmico intensivo (5,8%) progrediram em 3 ou mais pontos no ETDRS vs 83 de 652 (12,7%) no tratamento não-intensivo (avaliação em 8 anos) – OR 0,42 (IC95%  0,28 – 0,63, P<0,0001); na análise por intenção-de-tratar, incluindo os pacientes com dados no 4º ano, mas não no 8º, o controle glicêmico intensivo ainda reduziu a progressão da RPD. Quando analisada a progressão da RPD do ano 4 ao ano 8 (período do ACCORDION somente) o OR ajustado (controle glicêmico) foi de 0,67 (IC95% 0,39-1,14, P=0,13). Não houve diferença entre os grupos no braço pressão arterial e a diferença observada no grupo fenofibrato no ACCORD-Eye não foi mantida após a suspensão da droga. No Clube de Revista foram assinalados os seguintes apontamentos:
  • O número de perdas foi expressivo durante o seguimento em 8 anos;
  • A avaliação das fotografias por dois diferentes observadores pode gerar discrepância nas avaliações (não foi aferida a variação inter-examinador);
  • Houve apenas avaliações no basal (início do ACCORD) e, após, a cada 4 anos, não sendo possível definir a partir de que ponto houve alteração de fundoscopia;
  • O efeito do controle glicêmico na RPD mostrou-se persistente após 8 anos de seguimento – memória metabólica ou mesmo ritmo de evolução em grupos partindo de pontos diferentes?

Pílula do clube: Em pacientes com DM2 e com alto risco cardiovascular, o tratamento mais intensivo da glicemia pode ser preconizado para evitar progressão da doença ocular, especialmente naqueles pacientes em que não há risco de aumento de hipoglicemia.

Discutido no Clube de Revista de 04/07/2016.

Empagliflozin and Progression of Kidney Disease in Type 2 Diabetes

Christoph Wanner, Silvio E. Inzucchi, John M. Lachin, David Fitchett, Maximilian von Eynatten, Michaela Mattheus, Odd Erik Johansen, Hans J. Woerle, Uli C. Broedl, and Bernard Zinman, for the EMPA-REG OUTCOME Investigators*

N Engl J Med 2016, 375(4):323-34.

Trata-se de ensaio clínico randomizado, duplo cego, controlado por placebo, multicêntrico (42 países), de segurança e eficácia com o objetivo de avaliar os efeitos da empagliflozina em desfechos microvasculares, em particular a progressão da doença renal crônica em pacientes com diabetes tipo 2 e alto risco cardiovascular. O primeiro artigo deste estudo foi publicado em 2015 e avaliou desfecho primário composto por morte, IAM e AVC não fatais, o qual teve redução de 14% da incidência no grupo que usou empagliflozina, significativa também para análise de superioridade (P = 0,04). Neste estudo foi feita análise dos desfechos secundários microvasculares desta mesma população, que no primeiro registro no clinical trials foram descritos inicialmente como surgimento de micro e macroalbuminúria. Contudo, na sua última atualização feita neste ano, foi incluído um desfecho composto incluindo início de fotocoagulação, hemorragia vítrea, amaurose relacionada ao diabetes e surgimento ou piora da nefropatia (início de macroalbuminúria, duplicação da creatinina com TFGe ≤ 45, início de terapia de substituição renal e morte de causa renal). Em relação à análise estatística, foi considerado o harzard ratio de não-inferioridade de 1,3 e de superioridade de 1,0, que foi calculado por modelo de regressão de Cox proporcionada. Foi feita análise por intenção de tratar modificada, sendo incluídos na análise final todos os pacientes que receberam pelo menos uma dose da medicação em estudo.
O desfecho composto microvascular foi n° de eventos/total de avaliados e incidência/1000 pacientes-ano e esteve presente em 577 dos 4.132 pacientes avaliados no grupo empagliflozina (14%, 52,8) e 424 dos 2.068 pacientes no grupo placebo (20,5%, 83,6), com hazard ratio de 0,62 (P<0,001). Tal resultado foi carregado principalmente pelo resultado obtido na avaliação da incidência ou piora da doença renal crônica que ocorreu em 12,7% dos pacientes no grupo empagliflozina vs. 18,8% no grupo placebo, com hazard ratio de 0,61 (P<0,001). O surgimento de microalbuminúria foi o único componente do desfecho composto renal que não mostrou diferença significativa entre os grupos. A morte por causa renal foi rara, porém maior no grupo empagliflozina (3 vs. 0). Houve uma piora inicial da função renal no grupo empagliflozina, que foi revertida com a suspensão da droga ao final do estudo. Na avaliação de seguimento, a TFGe foi 4,7 ml/min.1.73m2 menor no grupo placebo em relação ao grupo empagliflozina. A incidência de eventos adversos, eventos adversos graves ou que levaram à descontinuação da droga foi igual entre os grupos, porém houve maior número de pacientes com infecções genitais e urosepse no grupo empagliflozina. Durante o clube foram discutidos os seguintes aspectos:
  • Existe a limitação de o estudo se tratar de uma análise de desfechos secundários, não tendo sido calculado o tamanho da amostra e, por isso, pode não apresentar poder para tal análise;
  • O fato do desfecho composto renal, tal como foi caracterizado no artigo, ter sido adicionado a posteriori no registro do estudo, pode ser um fator que comprometa a confiabilidade no resultado;
  • O efeito da empagliflozina na função renal parece se dever à redução na hiperfiltração secundária ao aumento do aporte de sódio na mácula densa, o que levaria à vasoconstrição da arteríola aferente;
  • O padrão de piora inicial da função renal com posterior estabilização no grupo empagliflozina parece ser similar ao que ocorre com uso de IECA/BRA.


Pílula do clube: O uso da empagliflozina nas doses de 10 ou 25 mg parece reduzir desfechos microvasculares em pacientes com diabetes tipo 2 e alto risco cardiovascular, principalmente às custas da redução da incidência do desfecho composto renal que inclui início de macroalbuminúria, duplicação da creatinina com TFGe ≤ 45 e início de terapia de substituição renal.


Discutido no Clube de Revista de 27/06/2016.

Lower versus Traditional Treatment Threshold for Neonatal Hypoglycemia

van Kempen AAMW, Eskes PF, Nuytemans DHGM, van der Lee JH, Dijksman LM, van Veenendaal NR, van der Hulst FJPCM, Moonen RMJ, Zimmermann LJI...