segunda-feira, 5 de setembro de 2016

Empagliflozin and Progression of Kidney Disease in Type 2 Diabetes

Christoph Wanner, Silvio E. Inzucchi, John M. Lachin, David Fitchett, Maximilian von Eynatten, Michaela Mattheus, Odd Erik Johansen, Hans J. Woerle, Uli C. Broedl, and Bernard Zinman, for the EMPA-REG OUTCOME Investigators*

N Engl J Med 2016, 375(4):323-34.

Trata-se de ensaio clínico randomizado, duplo cego, controlado por placebo, multicêntrico (42 países), de segurança e eficácia com o objetivo de avaliar os efeitos da empagliflozina em desfechos microvasculares, em particular a progressão da doença renal crônica em pacientes com diabetes tipo 2 e alto risco cardiovascular. O primeiro artigo deste estudo foi publicado em 2015 e avaliou desfecho primário composto por morte, IAM e AVC não fatais, o qual teve redução de 14% da incidência no grupo que usou empagliflozina, significativa também para análise de superioridade (P = 0,04). Neste estudo foi feita análise dos desfechos secundários microvasculares desta mesma população, que no primeiro registro no clinical trials foram descritos inicialmente como surgimento de micro e macroalbuminúria. Contudo, na sua última atualização feita neste ano, foi incluído um desfecho composto incluindo início de fotocoagulação, hemorragia vítrea, amaurose relacionada ao diabetes e surgimento ou piora da nefropatia (início de macroalbuminúria, duplicação da creatinina com TFGe ≤ 45, início de terapia de substituição renal e morte de causa renal). Em relação à análise estatística, foi considerado o harzard ratio de não-inferioridade de 1,3 e de superioridade de 1,0, que foi calculado por modelo de regressão de Cox proporcionada. Foi feita análise por intenção de tratar modificada, sendo incluídos na análise final todos os pacientes que receberam pelo menos uma dose da medicação em estudo.
O desfecho composto microvascular foi n° de eventos/total de avaliados e incidência/1000 pacientes-ano e esteve presente em 577 dos 4.132 pacientes avaliados no grupo empagliflozina (14%, 52,8) e 424 dos 2.068 pacientes no grupo placebo (20,5%, 83,6), com hazard ratio de 0,62 (P<0,001). Tal resultado foi carregado principalmente pelo resultado obtido na avaliação da incidência ou piora da doença renal crônica que ocorreu em 12,7% dos pacientes no grupo empagliflozina vs. 18,8% no grupo placebo, com hazard ratio de 0,61 (P<0,001). O surgimento de microalbuminúria foi o único componente do desfecho composto renal que não mostrou diferença significativa entre os grupos. A morte por causa renal foi rara, porém maior no grupo empagliflozina (3 vs. 0). Houve uma piora inicial da função renal no grupo empagliflozina, que foi revertida com a suspensão da droga ao final do estudo. Na avaliação de seguimento, a TFGe foi 4,7 ml/min.1.73m2 menor no grupo placebo em relação ao grupo empagliflozina. A incidência de eventos adversos, eventos adversos graves ou que levaram à descontinuação da droga foi igual entre os grupos, porém houve maior número de pacientes com infecções genitais e urosepse no grupo empagliflozina. Durante o clube foram discutidos os seguintes aspectos:
  • Existe a limitação de o estudo se tratar de uma análise de desfechos secundários, não tendo sido calculado o tamanho da amostra e, por isso, pode não apresentar poder para tal análise;
  • O fato do desfecho composto renal, tal como foi caracterizado no artigo, ter sido adicionado a posteriori no registro do estudo, pode ser um fator que comprometa a confiabilidade no resultado;
  • O efeito da empagliflozina na função renal parece se dever à redução na hiperfiltração secundária ao aumento do aporte de sódio na mácula densa, o que levaria à vasoconstrição da arteríola aferente;
  • O padrão de piora inicial da função renal com posterior estabilização no grupo empagliflozina parece ser similar ao que ocorre com uso de IECA/BRA.


Pílula do clube: O uso da empagliflozina nas doses de 10 ou 25 mg parece reduzir desfechos microvasculares em pacientes com diabetes tipo 2 e alto risco cardiovascular, principalmente às custas da redução da incidência do desfecho composto renal que inclui início de macroalbuminúria, duplicação da creatinina com TFGe ≤ 45 e início de terapia de substituição renal.


Discutido no Clube de Revista de 27/06/2016.

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