Risk of All-Cause Mortality in Diabetic Patients Taking B-Blockers

Tetsuro Tsujimoto, Hiroshi Kajio, Martin F. Shapiro and Takehiro Sugiyama

Mayo Clin Proc 2018, 93(4):409-418.

https://www.mayoclinicproceedings.org/article/S0025-6196(17)30845-5/fulltext

Diabetes é associado ao alto risco de doenças cardiovasculares, como doença arterial coronariana (DAC) e insuficiência cardíaca congestiva (ICC). Os beta-bloqueadores são uma classe de fármacos que é utilizada para diminuir mortalidade nestas condições, porém a sua eficácia em pacientes com DM ainda é discutida. Este estudo teve por objetivo avaliar, utilizando dados de uma coorte prospectiva, a relação entre o uso de betabloqueadores e todas as causas de mortalidade em pacientes com e sem diabetes. Foram utilziados dados do NHANES (National Health and Nutrition Examination Survey 1999-2010), desde o início da coleta até 31 de dezembro de 2011, sendo efetuada análise ajustada para múltiplas variáveis como idade, sexo, índice de massa corporal, nível de hemoglobina glicada, duração da diabetes, uso de insulinas ou antidiabético oral, história de doença coronariana, ICC, entre outros.

            O estudo incluiu 2.840 participantes diabéticos e 14.684 não diabéticos. Comparando diabéticos tomando betabloqueadores com os que não tomavam, houve maior mortalidade por qualquer causa no primeiro grupo com um Hazard Ratio (HR) de 1,49 (IC95% 1,09 – 2,04; P=0,01). O mesmo se viu quando se avaliou subgrupos de betabloqueadores comparando ao não uso dessa medicação: B1-seletivos teve HR de 1,60 (IC95% 1,13-2,24; P=0,007), e betabloqueadores específicos (bisoprolol, metoprolol e carvedilol) apresentou HR de 1,55 (IC95% 1,09-2,21; P=0,01). Em pacientes que tiveram infarto agudo do miocárdio, diabéticos em uso de betabloqueador tiveram mortalidade maior quando comparados aos que não usaram (HR 2,24; IC95%, 1,24-4,07; P=0.008). Por sua vez, os pacientes não-diabéticos em uso de betabloqueador tiveram menor mortalidade (HR 0,59; IC95% 0,38-0,93; P=0,02) quando comparados com os que não os usavam. Foram feitas também análises ajustadas com escore de propensão, que seguiram mostrando resultados semelhantes: aumento de mortalidade em participantes diabéticos em uso de betabloqueador (HR de 1,65; IC95% 1,13-2,40; P=0,009). Os seguintes pontos foram discutidos no Clube de Revista:

·         O estudo é uma coorte, portanto, tem as limitações inerentes a um estudo observacional deste tipo;

·         Os dados da literatura referentes ao benefício do uso de betabloqueadores em pacientes com DAC ou ICC são antigos, sendo importante reanalisar o papel dessa classe de fármacos na vigência dos atuais tratamentos (estatinas, terapias de reperfusão miocárdica), além de avaliar os novos antidiabéticos orais (inibidores da SGLT-2, por exemplo);

·         Diversos vieses de confusão não foram considerados ou não medidos, como fibrilação atrial e gravidade da DAC e da ICC; também viés de imortalidade pode ter ocorrido.

·         Não foi avaliada a aderência, e o seguimento dos pacientes não começou no início do uso do betabloqueador, podendo levar ao viés da imortalidade;

·         Usou-se a “maior propensão à hipoglicemia grave” como uma das razões de betabloqueadores aumentarem mortalidade, no entanto, alguns estudos mostram que essa classe de fármacos não é causa de hipoglicemia, estando ainda em aberto a explicação fisiopatológica de possível aumento na mortalidade de pacientes diabéticos em uso desse fármaco.

Pílula do Clube: Neste estudo o uso de betabloqueadores mostrou estar associado a risco aumentado de mortalidade por todas as causas em pacientes com diabetes. As diversas limitações metodológicas (possíveis vieses de confusão, de imortalidade e desenho observacional com dados oriundos de base de dados) não permitem que esses resultados sejam incorporados à prática clínica.

Discutido no Clube de Revista de 25/06/2018.

Effects of Altering Levothyroxine (L-T4) Doses on Quality of Life, Mood, and Cognition in L-T4 Treated Subjects

Mary H. Samuels, Irina Kolobova, Meike Niederhausen, Jeri S. Janowsky, Kathryn G. Schuff

J Clin Endocrinol Metab 2018, 103(5):1997–2008.

https://academic.oup.com/jcem/article-abstract/103/5/1997/4917528?redirectedFrom=fulltext

Trata-se de ensaio clínico randomizado duplo cego, que objetivou avaliar se diferentes níveis de TSH podem interferir na qualidade de vida, humor e cognição de pacientes com hipotireoidismo compensado em tratamento com levotiroxina. O desfecho primário não foi claramente descrito, embora o objetivo tenha sido avaliar parâmetros de saúde geral, questionários de humor e testes cognitivos específicos após ajuste de doses de levotiroxina, conforme randomização. Foram elegíveis 197 pacientes com hipotireoidismo, em tratamento com levotiroxina, e selecionados para o estudo 173. Após avaliação de rastreamento, 151 pacientes foram randomizados para: 1 – pacientes com TSH NORMAL-BAIXO (0,34-2,5 mU/L); 2 - pacientes com TSH NORMAL-ALTO (2,51-5,6 mU/L); 3 – TSH MODERADAMENTE ALTO (5,61-12,0 mU/L). Os pacientes passaram por avaliação laboratorial basal, e responderam questionários de qualidade de vida (SF-36), humor (POMS) e escore de inteligência (WAIS) e testes de cognição abordando áreas de atenção e concentração, flexibilidade cognitiva, tomada de decisões, memória de trabalho e descritiva e aprendizagem motora. Os testes foram aplicados no início e ao final do estudo, com duração média de 24 semanas. Dos 151 pacientes, 138 completaram o estudo e puderam ser avaliados por intention to treat. Desses 138, e 51 pacientes não estavam com o TSH condizente com o braço ao qual foram alocados. Os pesquisadores optaram, portanto, por realizar a análise per protocol além da programada (intention to treat). Não houve diferença nos parâmetros de qualidade de vida, humor, inteligência e cognição em nenhuma das duas análises. Foi realizada regressão linear múltipla para os vários parâmetros abordados e, quando mostrava significância, era complementada por teste de Tukey e Bonferroni, não permanecendo significativa após. Ou seja, alterações de prescrição de doses de levotiroxina, objetivando melhora de sintomas acima mencionados, não trouxe nenhum benefício.  Durante o Clube de revista, os seguintes pontos foram discutidos:

·         O tamanho amostral, para um poder de 80% e significância de 5%, era de 659 a 5442 pacientes, a depender do tipo de variável escolhida. Ou seja, o n utilizado ficou muito aquém do indicado, o que indica que as análises apresentadas tinham baixo poder.

·         Não houve grupo controle de pacientes eutireoideos para comparação dos testes realizados.

·         O planejamento do estudo não foi o mais adequado, uma vez que foram aplicados vários testes de avaliação cognitiva e comportamental sem se atingir número suficiente de pacientes para dar poder suficiente ao estudo.

Pílula do clube: Queixas gerais, de qualidade de vida, de humor e cognição são comuns em pacientes com hipotireoidismo, mesmo com a doença compensada na avaliação laboratorial. O estudo não respondeu à pergunta formulada, já que o baixo poder das análises impede de dizer que os ajustes realizados de fato não trazem benefício a estes pacientes.

Discutido no clube de Revista de 18/06/2018.

Association of Metformin Use With Risk of Lactic Acidosis Across the Range of Kidney Function: A Community-Based Cohort Study

Benjamin Lazarus, Aozhou Wu, Jung-Im Shin, Yingying Sang, G. Caleb Alexander, Alex Secora, Lesley A. Inker, Josef Coresh, Alex R. Chang, Morgan E. Grams.

JAMA Intern Med. Published online June 4, 2018.

https://jamanetwork.com/journals/jamainternalmedicine/article-abstract/2682516

Trata-se de coorte baseada na comunidade incluindo pacientes com diabetes mellitus tipo 2 (DM2). O objetivo deste estudo foi investigar a relação entre uso de metformina e acidose em todo o espectro de taxas de filtração glomerular estimadas (eTFG) nesta grande coorte eletrônica de prontuários médicos. Os resultados foram testados também noutra coorte (americana), derivada de sistemas de saúde privados. O risco de acidose durante o uso de metformina foi comparado ao risco durante tratamento alternativo. A população era de 75413 indivíduos, já excluídos aqueles sem creatinina (n = 2232), aqueles com doença renal terminal já no baseline (n = 399) e aqueles com eTFG inicial <15 mL/min/1,73 m2 (n = 711). O desfecho primário foi evento de acidose em paciente hospitalizado, o que englobava todos os casos de acidose, exceto cetoacidose diabética. As covariáveis analisadas incluíram idade, sexo, raça, tabagismo, IMC, bicarbonato sérico, HbA1c, doenças cardiovasculares, insuficiência cardíaca, HAS, uso de medicações (estatinas, inibidores do SRA, diuréticos, AINEs, insulina, sulfoniluréias e outros medicamentos hipoglicemiantes). A determinação das mortes foi dada pelo National Death Index. Foi usado modelo em que o uso de metformina e a categoria eTFG foram capturados como variáveis dependentes do tempo, permitindo alterar os valores ao longo do tempo, com o uso de metformina iniciado ou descontinuado e a categoria da eTFG atualizada quando se alterava. Foram feitos ajustes demográficos e pelas covariáveis citadas. Um total de 14662 participantes tinha eTFG <60 e 1765 tinham eTGF < 30. Cerca de 45% (34095) eram usuários de metformina já no início do estudo e 13781 passaram a ser a seguir. A duração mediana do acompanhamento foi 5,7 anos (intervalo interquartil [IQR], 2,5-9,9 anos). Houve 2335 hospitalizações com acidose em 470114 pessoas-ano de acompanhamento: 737 em 188578 pessoas-ano de uso de metformina e 1598 em 281536 pessoas-ano sem uso de metformina. O hazard ratio ajustado da acidose durante o uso de metformina em comparação com o não uso foi de 0,98 (IC 95%, 0,89-1,08). Não houve aumento de risco de acidose com metformina para eTFG > 90 (HR ajustado, 0,88; IC 95%, 0,73-1,05), eTFG 60 a 89 (HR ajustado, 0,87; IC95%, 0,75-1,02), eTFG 45 a 59 (HR ajustado, 1,16; IC95%, 0,95-1,41) e eTFG 30 a 44 (HR ajustado, 1,09; IC 95%, 0,83-1,44). Houve aumento do risco de acidose com metformina quando eTFG inferior a 30 (HR ajustado, 2,07; IC 95%, 1,33 a 3,22). Na coorte usando o propensity score para ajuste, o uso de metformina não se associou com risco de acidose comparado com o uso de outros antidiabéticos na eTFG de 45 a 59 (HR ajustado, 0,82; IC 95%, 0,55- 1,23), eTFG entre 30 a 44 (HR ajustado, 0,71; IC 95%, 0,45-1,12), e eTFG inferior a 30 (HR ajustado, 1,46; IC95%, 0,86-2,48).

Na análise de replicação, constavam dados de 67578 novos usuários de metformina e 14439 novos usuários de sulfoniluréia, com seguimento mediano de 12,0 meses no grupo metformina (IQR, 5,5-22,6 meses) e 11,5 meses no grupo sulfonilureia (IQR, 4,6-22,4 meses). O risco de acidose associado ao uso de metformina foi ligeiramente menor no geral (HR ajustado, 0,75; IC 95%, 0,58-0,97) e não aumentou em pacientes com eTFG 45 a 59 (HR ajustado, 0,83; 95 IC%, 0,42-1,62) e eTFG 30 a 44 (HR ajustado, 0,86; IC 95%, 0,37-2,01). Não houve risco maior de acidose em pacientes com eTFG menor que 30 (HR ajustado, 1,83; IC 95%, 0,57-5,88; P = 0,49 para interação).

Durante o Clube de Revista foram discutidos os pontos a seguir:

•      Como em todos os estudos observacionais, a confusão residual é possível.

•      Houve diferença nos resultados obtidos com ajuste usual pelas variáveis de baseline (metformina se associou com risco de acidose lática com eTFG menor que 30) e com o ajuste pelo propensity score (metformina não se associou com risco de acidose lática com eTFG menor que 30), o que pode ter ocorrido pelo n menor considerado nesta análise.

•      O código diagnóstico usado para mensurar acidose não é específico para acidose láctica e seu uso pode ter permitido redução do poder do estudo.

•      Não foi possível diferenciar se uma mudança no estágio da eTFG ocorreu devido à progressão da DRC ou a uma lesão renal aguda.

Pílula do clube: O uso de metformina não foi associado à acidose em pacientes com eTFG acima de 30 em duas coortes grandes e diversificadas, mas houve aumento do risco em eTFG < 30 quando ajustes por variáveis basais, mas não quando o ajuste foi feito pelo propensity score. Os resultados indicam que metformina não deve ser usada em pacientes com DM2 e eTFG menor do que 30.

Discutido no Clube de Revista de 11/06/18.

Outcome after ablation in patients with low-risk thyroid cancer (ESTIMABL1): 5-year follow-up results of a randomised, phase 3, equivalence trial

Martin Schlumberger, Sophie Leboulleux, Bogdan Catargi, Desiree Deandreis, Slimane Zerdoud, Stephane Bardet, Daniela Rusu, Yann Godbert, Camille Buffet, Claire Schvartz, Pierre Vera, Olivier Morel, Danielle Benisvy, Claire Bournaud, Marie-Elisabeth Toubert, Antony Kelly, Ellen Benhamou, Isabelle Borget

Lancet Diabetes Endocrinol 2018, May 25. Epub ahead of print

https://www.thelancet.com/journals/landia/article/PIIS2213-8587(18)30113-X/fulltext

Trata-se de ensaio clínico randomizado (ECR) aberto, fase 3 realizado em 24 centros da França, de 2007 a 2010. Foi um estudo de não inferioridade, 2x2, fatorial, que avaliou o tratamento com iodoterapia de pacientes com câncer de tireoide de baixo risco, após tireoidectomia total, avaliando as atividades de 30 mCi vs. 100 mCi, com estímulo de hipotireoidismo endógeno vs. TSH recombinante (rhTSH). Foram incluídos pacientes maiores de 18 anos, com carcinoma diferenciado (papilar ou folicular) de tireoide, submetidos a tireoidectomia total, com TNM pT1aN1/Nx, pT1bN0/N1/Nx ou pT2N0; com ECOG performance status 0 ou 1. Foram excluídos os pacientes submetidos à tireoidectomia parcial, tipos histológicos mais agressivos, pT1aN0, T2N1/Nx; T3, T4, e pacientes com indicação médica de rhTSH, gestantes ou puérperas amamentando, comorbidades maiores nos últimos 5 anos ou história recente de contaminação por iodo. Os resultados de eficácia em curto prazo foram publicados em 2012, mostrando não inferioridade entre os grupos quanto à ablação de tireoide, enquanto os sintomas de hipotireoidismo e qualidade de vida foram melhores no grupo de rhTSH. Este estudo visa avaliar os resultados em longo prazo dos tratamentos, buscando fatores de risco associados à recidiva de doença. O acompanhamento era anual com tireoglobulina (Tg) sérica; ecografias e Tg estimulada poderiam ser solicitadas a critério do médico assistente. Se fosse evidenciada doença persistente ou ablação incompleta, tratamento ocorreria de acordo com o centro. 

Foram recrutados 752 pacientes, houve 3% de perdas (n= 726) seguimento médio de 5,4 anos (0,5–9,2). Os grupos eram semelhantes no basal, idade média 50 anos, predominância de mulheres, subtipo histológico mais frequente era o papilífero. Houve 6 mortes, 3 por câncer de cólon, mama e pulmão, 1 por tromboembolismo pulmonar, 2 causas desconhecidas. Estes 6 pacientes não tinham evidência de recidiva de doença tireoideiana. Ao final do acompanhamento, 715 pacientes (98%) não tinham evidência de doença e apenas 11 pacientes tinham anormalidades; 4 deles possuíam doença estrutural (2 metástases pulmonares, 1 metástase em linfonodo cervical, e 1 ambos); 5 apresentavam Tg entre 1,2-4,2 ng/mL e 2 pacientes tinham Tg < 1 ng/mL + achados indeterminados na eco (sem PAAF). Destes, 6 pertenciam ao grupo que recebeu a dose de 30mCi (5 associados a rhTSH e 1 submetido à suspensão da levotiroxina) e 5 pacientes submetidos à dose de 100mCi (2 com rhTSH e 3 com suspensão). Dos 27 pacientes com doença estrutural persistente na ablação, 10 foram submetidos à nova dose de iodo, 2 passaram por nova cirurgia e 6 a ambos tratamentos e ao final do acompanhamento, apenas 2 persistiam com evidência de doença. Também entre os 53 com ablação incompleta aos 6-10 meses, 9 receberam nova dose de iodo, 3 realizaram nova cirurgia, e 4 ambas terapias, e ao final do seguimento apenas 6 mostraram evidência de doença. Não houve diferença quanto à eficácia das estratégias de tratamento entre os grupos. A classificação TNM e o tipo histológico ao diagnóstico não se mostraram fatores prognósticos. Já o valor de Tg estimulada pré-iodo ≥ 10 ng/mL e ablação incompleta aos 6-10 meses pós-iodo associaram-se a pior prognóstico. Os autores sugerem estratificação de risco para alterações no último seguimento: risco baixo (0-5% de anormalidades) se Tg estimulada <10 ng/mL e ablação completa aos 6-10 meses; risco intermediário (5% de anormalidades) se Tg estimulada <10 ng/mL e ablação incompleta; alto risco (9% de anormalidades) se Tg estimulada >10 ng/mL.

Durante o Clube foram discutidos os seguintes pontos:

·         Trata-se do primeiro seguimento em longo prazo de ECR com grande número de pacientes com câncer de tireoide de baixo risco e 98% dos pacientes não tiveram recidiva de doença, independente do método ou atividade usada para iodoterapia. A taxa de recorrência foi de acordo com a literatura (1-2% em 10 anos), o que endossa o uso de 30mCi nesses pacientes.

·         As limitações do estudo são o tempo de seguimento ainda curto tratando-se de avaliação de efeitos em longo prazo e ausência de ecografias de rotina no acompanhamento.

Pílula do Clube: Quando indicada, em pacientes de baixo risco, iodoterapia com atividade de 30mCi com estímulo de hipotireoidismo endógeno pode ser considerada, não havendo vantagens na administração de atividades de 100 mCi ou de uso de TSHrh.

Discutido no Clube de Revista de 04/06/2018.

Burosumab Therapy in Children with X-Linked Hypophosphatemia

Thomas O. Carpenter, Michael P. Whyte, Erik A. Imel, Annemieke M. Boot, Wolfgang Högler, Agnès Linglart, Raja Padidela, William van’t Hoff, Meng Mao, Chao-Yin Chen, Alison Skrinar, Emil Kakkis, Javier San Martin, and Anthony A. Portale.

N Engl J Med 2018; 378:1987-1998.

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1714641

            A hipofosfatemia ligada ao X é a causa mais comum de raquitismo hereditário, caracterizada pela mutação com perda de função no gene PHEX, levando ao aumento do FGF-23, o que resulta em redução da reabsorção renal de fosfato e da síntese de vitamina D, com consequente hipofosfatemia crônica. O tratamento atual consiste em múltiplas doses diárias de sais de fosfato e análogos da vitamina D ativa. Trata-se de ensaio clínico randomizado fase 2, aberto, realizado nos EUA e Europa, com objetivo de avaliar a eficácia e segurança do burosumabe (anticorpo monoclonal recombinante que tem como alvo o FGF-23) em crianças (5-12 anos) com hipofosfatemia ligada ao X. Foram incluídos pacientes com diagnóstico por mutação no PHEX (paciente ou familiar direto) ou por FGF 23 >30 pg/mL, com raquitismo ativo nas placas de crescimento e/ou arqueamento do fêmur ou tíbia, estágio de Tanner 1 ou 2, fósforo ≤2,8 mg/dL e altura <p50 para idade. Critérios de exclusão: uso de metabólitos ou análogos da vitamina D nas duas útlimas semanas, uso de suplementos orais de fosfato, hidróxido de alumínio, glicocorticoides sistêmicos ou diuréticos tiazídicos na semana anterior, uso de GH recentemente, uso de calcimiméticos recentemente, nefrocalcinose grau ≥3, hipo ou hipercalcemia, hiperparatireoidismo terciário. Os pacientes foram randomizados para receber burosumab subcutâneo a cada 2 ou 4 semanas, com ajuste de dose de acordo com fósforo sérico (alvo: limite inferior do normal), ao longo de 64 semanas. O tratamento convencional para a hipofosfatemia foi interrompido durante o estudo. Os desfechos primários foram mudança no escore de gravidade de Thacher para raquitismo (avaliado pelo RX de punhos + joelhos; escala vai de 0 =sem raquitismo a 10 = raquitismo grave) e impressão global de mudança radiológica avaliada por escala específica. Os desfechos secundários foram medidas laboratoriais (reabsorção tubular de fosfato, fósforo sérico, 1,25-vitamina D), altura, teste de caminhada de 6 min e avaliação de dor e capacidade funcional por escalas.

Foram randomizadas 26 crianças para cada grupo, 8-9 anos de idade, que vinham em tratamento convencional há ~7 anos, apresentando escore na escala de Thacher de 1,8 (0-4,5).  A dose média de burosumab foi de 1 mg/kg (2/2 sem) e 1,5 mg/kg (4/4 sem). Todos os pacientes completaram o estudo. Ao final das 40 semanas, houve melhora significativa na escala nos 2 grupos: de 1,9 para 0,8 (burosumabe 2/2 sem) e de 1,7 para 1,1 (burosumabe 4/4 sem), persistindo o benefício na semana 64. O benefício foi maior no subgrupo com raquitismo mais grave. Houve também melhora substancial na avaliação radiológica global em 57% no grupo 2/2 sem e 50% no grupo 4/4 sem (no subgrupo com raquitismo grave, quase todos tiveram melhora importante). O uso de burosumab a cada 2 semanas se associou a normalização do fósforo sérico, enquanto que na posologia a cada 4 semanas havia flutuações dos valores, com hipofosfatemia no final dos intervalos de aplicação. Houve melhora na reabsorção tubular de fósforo, aumento da 1,25-vitamina D e redução da fosfatase alcalina em todos. Houve também melhora no escore Z de altura, no teste de caminhada e nas escalas de avaliação de dor e capacidade funcional, com maior benefício nos pacientes com doença mais grave/incapacitante. Os eventos adversos reportados foram frequentes, de intensidade leve a moderada, sendo o mais comum a reação no local da injeção. Não ocorreu morte, interrupção do tratamento ou efeito tóxico dose-limitante. Durante o Clube de Revista, foram discutidos os seguintes pontos:

·         O estudo tem a importante limitação de não incluir grupo controle com tratamento convencional, justificado pelos autores pela escassez de evidência e muita variabilidade na sua aplicação. O fato de os pacientes incluídos estarem tratando previamente por cerca de 7 anos e apresentarem raquitismo ativo, que mostrou sinais de melhora rapidamente com o burosumabe, é uma evidência indireta do benefício deste sobre a terapia tradicional. Ensaio de fase 3 comparando burosumab com fosfato oral + vitamina D ativa está em andamento;

·         Não podemos tirar maiores conclusões em termos de efetividade na comparação das duas posologias, exceto que o uso a cada 2 semanas se associou à normalização sustentada da fosfatemia; os demais desfechos foram similares entre as duas posologias;

·         A aplicação quinzenal ou mensal da medicação é uma grande vantagem em comparação ao tratamento atual com múltiplas doses diárias de sais de fosfato/vitamina D, em especial na população pediátrica;

·         Houve grande número de eventos adversos reportados, porém não foram graves e nem levaram à interrupção do tratamento. O benefício gerado parece ser maior que os riscos no tempo de uso do estudo.

Pílula do Clube: O tratamento com burosumabe melhorou a reabsorção tubular de fosfato, os níveis de fósforo sérico, o crescimento linear e a capacidade física e reduziu dor e gravidade do raquitismo em crianças com hipofosfatemia ligada ao X. A posologia a cada 2 semanas mostrou-se melhor na manutenção sustentada dos níveis de fósforo sérico, embora tenha sido similar em todos os demais desfechos.

Discutido no Clube de Revista de 28/05/2018

Predictive Value of Malignancy of Thyroid Nodules Ultrasoud Classification Systems: A Prospective Study

Agnese Persichetti, Enrico Di Stasio, Rinaldo Guglielmi, Giancarlo Bizzarri, Silvia Taccogna, Irene Misischi, Filomena Graziano, Lucilla Petrucci, Antonio Bianchini, Enrico Papini.

JCEM 2018, 103 (4): 1359-1368.

https://academic.oup.com/jcem/article-abstract/103/4/1359/4834029?redirectedFrom=fulltext

Após a publicação do Thyroid Imaging Reporting and Data System (TI-RADS) em 2009, organizações internacionais divulgaram sistemas próprios de classificação ultrassonográfica para nódulos de tireoide. O objetivo deste estudo foi avaliar a acurácia, sensibilidade, especificidade, valores preditivos e concordância interobservador entre as diretrizes da American Thyroid Association (ATA), American Association of Clinical Endocrinologists (AACE/ACE/AME) e British Thyroid Association (BTA) na predição de malignidade nos nódulos de tireoide. Entre janeiro e setembro de 2016, foram avaliados no Regina Apostolorum Thyroid Center 1.110 nódulos de 789 pacientes, referenciados de sete clínicas de endocrinologia da grande Roma. Quatro ecografistas experientes, usando ecógrafo padronizado (Esaote Twin), avaliaram dimensão, ecogenicidade, margens, forma, padrão de vascularização, presença de calcificação, adenopatia e crescimento extratireoideano dos nódulos. Os nódulos incluídos na análise (n=987) tinham dimensões maiores que 0,6 cm, sendo 85,4% ≥1,0cm. A prevalência de malignidade foi: ATA: 0.0%, 2.2%, 3.0%, 5.8% e 55.0% nas classes benigno, muito baixa, baixa, intermediária e alta suspeição, respectivamente; BTA: 2.8%, 10%, 51.3% e 80.9% nas categorias benigno (U2), indeterminado (U3), suspeito (U4) e maligno (U5), respectivamente e AACE/ACE/AME: 1.1%, 4.4% e 54.9% na baixo, intermediário e alto risco, respectivamente. Foram diagnosticados 156/987 (15.8%) nódulos malignos. Os ecografistas ficaram em dúvida em categorizar 31 (3,1%), 21 (2,1%) e 8 (0,8%) casos, aplicando os critérios de classificações da ATA, BTA e AACE, respectivamente. A prevalência de malignidade nessas situações foi de 19,3% para ATA, 23,0% para BTA e 12,5% para AACE/ACE/AME. A sensibilidade, especificidade e acurácia demonstradas entre as classificações ultrassonográficas foram de: ATA – 81%, 87% e 86%, respectivamente; BTA – 74%, 92% e 89%; respectivamente e AACE/ACE/AME – 82%, 87% e 86%. A concordância interobsevador foi analisada retrospectivamente em 250 nódulos, com valor k de Cohen de 76,9%, 78,9%, 82%, na ATA, BTA e AACE/ACE/AME, respectivamente. Durante o clube de revista foram levantadas as seguintes questões:

·         Neste estudo foram puncionados nódulos menores que 1 cm e realizada repetição imediata de PAAF em citologia Bethesda II, o que contrapõe as diretrizes atuais;

·         A amostra de pacientes pode não representar a prevalência de malignidade nos nódulos da população em geral (viés de seleção);

·         Não apresentado qual o critério utilizado pelas clínicas de endocrinologia para referenciamento dos nódulos de tireoide;

·         Avaliação ecográfica e cito/histopatológica dos nódulos da tireoide ocorreu em centro especializado (validade externa?);

·         Houve avaliação histopatológica de todos os nódulos incluídos na análise, o que é um ponto positivo.

Pílula do Clube: Os sistemas de estratificação de risco ultrassonográficos da ATA, BTA e AACE/ACE/AME para nódulos tireoideanos não diferem em relação ao desempenho (sensibilidade, especificidade, valor preditivo positivo e negativo).

Discutido no Clube de Revista de 21/05/2018.

Effect of Glyburide vs Subcutaneous Insulin on Perinatal Complications Among Women With Gestational Diabetes: A Randomized Clinical Trial

Sénat MV, Affres H, Letourneau A, Coustols-Valat M, Cazaubiel M, Legardeur H, Jacquier JF, Bourcigaux N, Simon E, Rod A, Héron I, Castera V, Sentilhes L, Bretelle F, Rolland C, Morin M, Deruelle P, De Carne C, Maillot F, Beucher G, Verspyck E, Desbriere R, Laboureau S, Mitanchez D, Bouyer J; Groupe de Recherche en Obstétrique et Gynécologie (GROG).

JAMA. 2018, 319(17):1773-1780.

https://jamanetwork.com/journals/jama/article-abstract/2679942

O diabetes gestacional vem aumentando em incidência, provavelmente associado ao aumento de obesidade e resistência insulínica. Até o momento, a insulina segue como única alternativa farmacológica recomendada pela ADA e FDA para o tratamento desta condição. Ensaios clínicos randomizados realizados ainda não avaliaram complicações neonatais da glibenclamida para mulheres com diabetes gestacional. O objetivo desse estudo foi comparar a glibenclamida oral com insulina subcutânea na prevenção de doenças perinatais e complicações em recém-nascidos de mulheres com diabetes gestacional. Foi realizado um ensaio clínico randomizado multicêntrico de não inferioridade em 13 hospitais universitários de atendimento terciário na França, incluindo 914 mulheres com gestações únicas e diabetes gestacional diagnosticadas entre 24 e 34 semanas de gestação. Mulheres que necessitaram de tratamento farmacológico após 10 dias de dieta (run-in) foram randomizadas para receber glibenclamida (n = 460) ou insulina (n = 454). A dose inicial para glibenclamida foi de 2,5 mg por via oral uma vez por dia e poderia ser aumentada se necessário a cada 4 dias até um máximo de 20 mg por dia. A dose inicial de insulina variou de 4 UI a 20 UI, via SC de 1 a 4 vezes por dia, conforme necessário, e aumentada conforme aferição de glicemia capilar.

Das 914 pacientes que foram randomizadas (idade média de 32,8 [DP, 5,2] anos), 98% completaram o estudo. Em uma análise por protocolo, 367 e 442 mulheres e seus neonatos foram analisados ​​nos grupos glibenclamida e insulina, respectivamente. O desfecho primário foi composto, incluindo macrossomia, hipoglicemia neonatal e hiperbilirrubinemia e a frequência deste foi de 27,6% no grupo glibenclamida e 23,4% no grupo insulina, com uma diferença de 4,2% (IC de 97,5% unilateral, −∞ a 10,5%; P = 0,19). Houve mais hipoglicemia neonatal no grupo glibenclamida vs insulina (12,2% vs 7,2% - P = 0,02). Houve mais satisfação materna com o uso de glibenclamida que com insulina. Durante o Clube os seguintes pontos foram discutidos:

·         Alguns itens do desfecho secundário não foram pré-estabelecidos – foram consideradas análises exploratórias;

·          Preferência não levava em conta que as mulheres não tinham expertise nos dois métodos;

·         O estudo não permite concluir que a glibenclamida não é inferior a insulina. Porém as complicações não parecem ser maiores que 10,5% em relação a insulina.

Pílula do Clube: Este estudo falhou em mostrar que a glibenclamida não aumenta a frequência de complicações neonatais em pacientes com DMG. Não houve diferença no desfecho composto, porém houve mais hipoglicemia neonatal de forma significativa. Além disso, teve graves erros metodológicos que comprometem o estudo.

Discutido no Clube de Revista de 14/05/2018.