quinta-feira, 12 de julho de 2018

Association of Metformin Use With Risk of Lactic Acidosis Across the Range of Kidney Function: A Community-Based Cohort Study

Benjamin Lazarus, Aozhou Wu, Jung-Im Shin, Yingying Sang, G. Caleb Alexander, Alex Secora, Lesley A. Inker, Josef Coresh, Alex R. Chang, Morgan E. Grams.

JAMA Intern Med. Published online June 4, 2018.


Trata-se de coorte baseada na comunidade incluindo pacientes com diabetes mellitus tipo 2 (DM2). O objetivo deste estudo foi investigar a relação entre uso de metformina e acidose em todo o espectro de taxas de filtração glomerular estimadas (eTFG) nesta grande coorte eletrônica de prontuários médicos. Os resultados foram testados também noutra coorte (americana), derivada de sistemas de saúde privados. O risco de acidose durante o uso de metformina foi comparado ao risco durante tratamento alternativo. A população era de 75413 indivíduos, já excluídos aqueles sem creatinina (n = 2232), aqueles com doença renal terminal já no baseline (n = 399) e aqueles com eTFG inicial <15 mL/min/1,73 m2 (n = 711). O desfecho primário foi evento de acidose em paciente hospitalizado, o que englobava todos os casos de acidose, exceto cetoacidose diabética. As covariáveis analisadas incluíram idade, sexo, raça, tabagismo, IMC, bicarbonato sérico, HbA1c, doenças cardiovasculares, insuficiência cardíaca, HAS, uso de medicações (estatinas, inibidores do SRA, diuréticos, AINEs, insulina, sulfoniluréias e outros medicamentos hipoglicemiantes). A determinação das mortes foi dada pelo National Death Index. Foi usado modelo em que o uso de metformina e a categoria eTFG foram capturados como variáveis dependentes do tempo, permitindo alterar os valores ao longo do tempo, com o uso de metformina iniciado ou descontinuado e a categoria da eTFG atualizada quando se alterava. Foram feitos ajustes demográficos e pelas covariáveis citadas. Um total de 14662 participantes tinha eTFG <60 e 1765 tinham eTGF < 30. Cerca de 45% (34095) eram usuários de metformina já no início do estudo e 13781 passaram a ser a seguir. A duração mediana do acompanhamento foi 5,7 anos (intervalo interquartil [IQR], 2,5-9,9 anos). Houve 2335 hospitalizações com acidose em 470114 pessoas-ano de acompanhamento: 737 em 188578 pessoas-ano de uso de metformina e 1598 em 281536 pessoas-ano sem uso de metformina. O hazard ratio ajustado da acidose durante o uso de metformina em comparação com o não uso foi de 0,98 (IC 95%, 0,89-1,08). Não houve aumento de risco de acidose com metformina para eTFG > 90 (HR ajustado, 0,88; IC 95%, 0,73-1,05), eTFG 60 a 89 (HR ajustado, 0,87; IC95%, 0,75-1,02), eTFG 45 a 59 (HR ajustado, 1,16; IC95%, 0,95-1,41) e eTFG 30 a 44 (HR ajustado, 1,09; IC 95%, 0,83-1,44). Houve aumento do risco de acidose com metformina quando eTFG inferior a 30 (HR ajustado, 2,07; IC 95%, 1,33 a 3,22). Na coorte usando o propensity score para ajuste, o uso de metformina não se associou com risco de acidose comparado com o uso de outros antidiabéticos na eTFG de 45 a 59 (HR ajustado, 0,82; IC 95%, 0,55- 1,23), eTFG entre 30 a 44 (HR ajustado, 0,71; IC 95%, 0,45-1,12), e eTFG inferior a 30 (HR ajustado, 1,46; IC95%, 0,86-2,48).
Na análise de replicação, constavam dados de 67578 novos usuários de metformina e 14439 novos usuários de sulfoniluréia, com seguimento mediano de 12,0 meses no grupo metformina (IQR, 5,5-22,6 meses) e 11,5 meses no grupo sulfonilureia (IQR, 4,6-22,4 meses). O risco de acidose associado ao uso de metformina foi ligeiramente menor no geral (HR ajustado, 0,75; IC 95%, 0,58-0,97) e não aumentou em pacientes com eTFG 45 a 59 (HR ajustado, 0,83; 95 IC%, 0,42-1,62) e eTFG 30 a 44 (HR ajustado, 0,86; IC 95%, 0,37-2,01). Não houve risco maior de acidose em pacientes com eTFG menor que 30 (HR ajustado, 1,83; IC 95%, 0,57-5,88; P = 0,49 para interação).
Durante o Clube de Revista foram discutidos os pontos a seguir:
      Como em todos os estudos observacionais, a confusão residual é possível.
      Houve diferença nos resultados obtidos com ajuste usual pelas variáveis de baseline (metformina se associou com risco de acidose lática com eTFG menor que 30) e com o ajuste pelo propensity score (metformina não se associou com risco de acidose lática com eTFG menor que 30), o que pode ter ocorrido pelo n menor considerado nesta análise.
      O código diagnóstico usado para mensurar acidose não é específico para acidose láctica e seu uso pode ter permitido redução do poder do estudo.
      Não foi possível diferenciar se uma mudança no estágio da eTFG ocorreu devido à progressão da DRC ou a uma lesão renal aguda.

Pílula do clube: O uso de metformina não foi associado à acidose em pacientes com eTFG acima de 30 em duas coortes grandes e diversificadas, mas houve aumento do risco em eTFG < 30 quando ajustes por variáveis basais, mas não quando o ajuste foi feito pelo propensity score. Os resultados indicam que metformina não deve ser usada em pacientes com DM2 e eTFG menor do que 30.


Discutido no Clube de Revista de 11/06/18.

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