Initial Choice of Oral Glucose-Lowering Medication for Diabetes Mellitus: A Patient-Centered Comparative Effectiveness Study

Seth A. Berkowitz, Alexis A. Krumme, Jerry Avorn, Troyen Brennan,

Olga S. Matlin, Claire M. Spettell, Edmund J. Pezalla, Gregory Brill,

William H. Shrank, Niteesh K. Choudhry.

JAMA Intern Med. 2014;174(12):1955-1962.

http://archinte.jamanetwork.com/article.aspx?articleID=1918925

            O estudo analisado é uma coorte restrospectiva de pacientes membros de uma companhia de saúde dos EUA, aos quais foram prescritos antidiabéticos orais de julho de 2009 a junho de 2013. O principal objetivo do estudo foi determinar o efeito do hipoglicemiante oral inicial no tempo necessário para a intensificação posterior do tratamento do DM 2 e também o efeito em 4 eventos adversos clinico de curto prazo, a saber, tempo para evento cardiovascular, ICC, ida à emergência por hipoglicemia e ida à emergência por qualquer causa relacionada ao DM. Para tanto coletou-se dados de prescrição médica, eventos clínicos do paciente (consultas, idas a emergência, internações) registrados no cadastro do paciente, assim como dados de idade sexo e código postal. Dados socioeconômicos e educacionais foram inferidos a partir do código postal utilizando-se dados demográficos da região. Critério de inclusão foi a prescrição de metformina, sulfoniluréia, tiazolidinediona ou inibidor DPP-4 sem prescrição de hipoglicemiante oral nos 180 dias antecedentes. A análise foi restrita a pacientes que receberam uma segunda prescrição da mesma medicação dentro de 90 dias, tentando analisar apenas os que toleraram a medicação. A análise foi ajustada para fatores que possam ter influenciado a prescrição de determinada droga ou nos desfechos do estudo. Dentre os 15.516 pacientes que preencheram critérios para o estudo, 8.964 (57.8%) iniciaram metformina, 3.570 23% iniciaram sulfoniluréia, 948 (6.1%) iniciaram tiazolidinedionas e 2.034 (13.1%) iniciaram inibidores DPP-4. O nível socioeconômico dos pacientes de cada classe era semelhante.

As taxas de intensificação do tratamento (adição de nova droga) foram 24% com a metformina, enquanto 37,1% com sulfoniluréia, 39% com tiazolidinediona e 36% com inibidores DPP-4 (P < 0.001), significativamente menores para quem iniciou metformina. Em relação aos desfechos secundários, as sulfoniluréias foram associadas com maior risco de eventos cardiovasculares compostos (HR, 1,16; IC 95%, 1,04-1,29), ICC (HR, 1,19; IC 95%, 1,10-1,28) e hipoglicemias (HR, 2,71; IC 95%, 1,58-4,66). Não houve aumento significativo de eventos cardiovasculares ou ICC com tiazolidinedionas, assim como o uso de DPP-4 não se associou a aumento do risco ou benefício de desfechos secundários. Durante o clube de revista foram discutidos os seguintes pontos:

·         A forma de busca e acesso de dados do paciente limita o estudo pelo fato de não se ter acesso ao controle glicêmico do paciente e a eventos não registrados no prontuário da companhia, assim como os dados socioeconômicos são uma inferência e não dados diretos do paciente;

·         A análise é feita apenas em relação a pacientes que toleraram a droga, o que não reflete a realidade do tratamento destes pacientes;

·         Neste trabalho as tiazolidinedionas não aumentaram a taxa de incidência de ICC;

·         Houve menos probabilidade de intensificação de tratamento com metformina, sem benefícios compensatórios a curto prazo das outras medicações. Entretanto desfechos a longo prazo não foram avaliados, e a maioria dos novos agentes possuem pouca evidencia em desfechos macro e microvasculares.

Pílula do Clube:  O uso de metformina como droga inicial no DM 2 foi associado a menor risco de intensificação do tratamento após 3 meses, enquanto os outros agentes avaliados não ofereceram benefícios compensatórios a curto prazo. A subutilização da metformina como primeira opção no tratamento do diabetes pode levar a aumento dos danos e custos no tratamento do paciente com DM 2.

Discutido no Clube de 08/12/2014.

Dietary Intervention in Patients With Gestational Diabetes Mellitus: A Systematic Review and Meta-analysis of Randomized Clinical Trials on Maternal and Newborn Outcomes

Luciana Verçoza Viana, Jorge Luiz Gross e Mirela Jobim Azevedo.

 Diabetes Care 2014;37:3345–3355.

http://care.diabetesjournals.org/content/37/12/3345.long

Esta revisão sistemática com metanálise teve como objetivo avaliar a eficácia das intervenções dietéticas em pacientes com diabetes mellitus gestacional (DMG) em relação aos desfechos maternos e neonatais. Foram selecionados ensaios clínicos randomizados (ECRs) com intervenção dietética em pacientes com DMG, tolerância reduzida à glicose ou hiperglicemia durante a gestação (excluídos DM tipo 1 e 2), com intervenção mínima por 4 semanas e até o parto. Foi realizada busca de artigos em bancos de dados (MEDLINE, Embase, ClinicalTrials.gov, Cochrane e Scopus) até março de 2014. Houve restrição aos idiomas inglês, português e espanhol. Os principais desfechos maternos avaliados foram proporção de pacientes que iniciaram insulina, proporção de partos cesáreos e ganho de peso total, e os desfechos neonatais foram peso ao nascimento, macrossomia, número de recém-nascidos pequenos para a idade gestacional (PIG) e hipoglicemia. De 1.170 artigos rastreados, 9 foram incluídos na análise, totalizando 884 gestantes. Dividiram-se os estudos em 4 categorias, de acordo com as características das dietas: índice glicêmico baixo (IG <55; n = 4, 257 pacientes), hipocalórica (1600 a 1800 calorias ou cerca de 33% de redução de calorias; n = 2, 425 pacientes), restrição de carboidratos (<45% das calorias diárias; n = 2, 182 pacientes) e outras (dieta étnica; n = 1, 20 pacientes).  A dieta com IG baixo reduziu a proporção de pacientes que usaram insulina (RR 0,77; IC 95% 0,60 a 0,98, P = 0,039; I² 34%) e o peso ao nascer (-161,89g; IC 95% -246,36 a -77,42, P = 0,001; I² 0%) quando comparada à dieta controle, sem apresentar diferença em relação à proporção de macrossomia (RR 0,48; IC 95% 0,15 a 1,56, P = 0,222; I² 0%) e PIG (RR 1,59; IC 95% 0,60 a 4,18, p = 0.349; I² 0%). Esta metanálise foi classificada como de moderada a alta qualidade pelo GRADE score. A metanálise das dietas hipocalórica e com restrição de carboidratos não demonstrou diferença entre os grupos intervenção e controle em relação aos desfechos maternos e neonatais avaliados. Durante o Clube de Revista, os seguintes pontos foram discutidos:

• Existem diferentes critérios diagnósticos de DMG, o que dificulta a uniformização das pacientes estudadas na literatura;
• A restrição do idioma das publicações incluídas levou à exclusão de 3 artigos chineses;
• As características das dietas de IG baixo e de restrição de carboidratos muitas vezes se sobrepõem, e a diferença do IG era muito estreita entre os grupos intervenção e controle;
• A diferença encontrada do peso ao nascer no grupo da dieta com IG baixo, apesar de estatisticamente significativa, não se mostrou clinicamente relevante. No entanto, vê-se que a não redução de macrossomia pode ter sido atribuída a viés de publicação;
• Houve o cuidado em considerar os dados de real ingestão da dieta, mas 3 ECRs não reportaram a adesão das pacientes.

Pílula do clube: Em pacientes com DMG, dieta com IG baixo foi associada com uso menos frequente de insulina e menor peso ao nascimento (mas sem diferença na proporção de macrossomia e PIG) quando comparada a dietas controle. As evidências disponíveis não mostram diferença do uso de dieta hipocalórica e de dieta com restrição de carboidratos nos desfechos maternos e neonatais avaliados.

Discutido no Clube de Revista de 01/12/2014.

Outcomes of adrenal-sparing surgery or total adrenalectomy in phaeochromocytoma associated with multiple endocrine neoplasia type 2: an international retrospective population-based study

Frederic Castinetti, Xiao-Ping Qi, Martin K Walz, Ana Luiza Maia, Gabriela Sansó, Mariola Peczkowska, Kornelia Hasse-Lazar, Thera P Links, Sarka Dvorakova, Rodrigo A Toledo, Caterina Mian, Maria Joao Bugalho, Nelson Wohllk, Oleg Kollyukh, Letizia Canu, Paola Loli, Simona R Bergmann, Josefi na Biarnes Costa, Ozer Makay, Attila Patocs, Marija Pfeifer, Nalini S Shah, Thomas Cuny, Michael Brauckhoff , Birke Bausch, Ernst von Dobschuetz, Claudio Letizia, Marcin Barczynski, Maria K Alevizaki, Malgorzata Czetwertynska, M Umit Ugurlu, Gerlof Valk, John T M Plukker, Paola Sartorato, Debora R Siqueira, Marta Barontini, Malgorzata Szperl, Barbara Jarzab, Hans H G Verbeek, Tomas Zelinka, Petr Vlcek, Sergio P A Toledo, Flavia L Coutinho, Massimo Mannelli, Monica Recasens, Lea Demarquet, Luigi Petramala, Svetlana Yaremchuk, Dmitry Zabolotnyi, Francesca Schiavi, Giuseppe Opocher, Karoly Racz, Andrzej Januszewicz, Georges Weryha, Jean-Francois Henry, Thierry Brue, Bernard Conte-Devolx*, Charis Eng*, Hartmut P H Neumann*

Lancet Oncol 2014, 15:648-55.

http://www.thelancet.com/journals/lanonc/article/PIIS14702045%2814%2970154-8/fulltext?version=printerFriendly

Trata-se de um estudo multinacional, observacional e retrospectivo que compilou dados de pacientes com NEM 2, com o objetivo de avaliar desfechos em relação a adrenalectomia ou nodulectomia em pacientes com feocromocitoma adrenal. Os critérios de inclusão eram pacientes portadores de mutações no protoncogene RET ou com familiares de primeiro grau com CMT e feocromocitoma. Foram coletados dados em relação ao tipo de cirurgia realizada e o desfecho primário analisado foi tempo livre de doença com cirurgia poupadora versus adrenalectomia. Os desfechos secundários foram função adrenal após cirurgia, sobrevida livre de doença com cirurgia aberta vs. laparoscópica, mortalidade e causa de morte e taxa de feocromocitoma maligno. Foram incluídos 1.210 pacientes no estudo, com idade média ao final do acompanhamento de 42 ± 12,8 anos e destes 563 (50%) pacientes tiveram feocromocitoma. Destes, 44% (250) tiveram doença bilateral e 56% (313) unilateral inicialmente. Daqueles com doença unilateral, 95 (30%) desenvolveram doença contralateral numa média de 9 anos. Doença extra-adrenal ocorreu em 5 pacientes.  Doença assintomática, detectada por rastreamento, ocorreu em 31% (171) pacientes. 552 pacientes foram à cirurgia, 438 (79%) submetidos à adrenalectomia, e desses 181 (41%) foi unilateral. 67 (26%) pacientes que realizaram adrenalectomia unilateral tiveram que ser submetidos a novo procedimento por doença contralateral. No total, 114 (21%) dos pacientes realizaram cirurgia poupadora, 32 com doença unilateral e 82 com doença bilateral. A frequência de cirurgia poupadora foi crescente ao longo dos anos de 8% antes de 1999 até 33% em 2013. O tamanho médio dos tumores entre pacientes que realizaram adrenalectomia vs. cirurgia poupadora não foi diferente. Cirurgia endoscópica foi realizada em 34% dos pacientes. A taxa de recorrência foi similar entre pacientes que realizaram cirurgia endoscópica ou laparotomia (1 vs. 3%, P=0,24). A taxa de recorrência de feocromocitoma em cirurgia poupadora foi de 4% de 114 pacientes contra 2% de 438 pacientes com adrenalectomia, sem diferença significativa, após seguimento médio de 13 anos (P=0,57). Em relação à dependência de corticoide no pós-operatório, esta ocorreu em todos os 257 pacientes submetidos à adrenalectomia bilateral, enquanto ocorreu em apenas 42% (35/82) submetidos à cirurgia poupadora bilateral (P=0.031). Durante o clube de revista foram discutidos os seguintes pontos:

·         Este trabalho corrobora dados da literatura, demonstrando que em pacientes com feocromocitoma relacionado a NEM 2, operados durante fase assintomática, o tumor é quase exclusivamente benigno, bilateral em 2/3 dos casos, os pacientes usualmente são operados antes dos 35 anos, e menos de 0,5% são malignos;

·         O uso de técnica cirúrgica poupadora de adrenal tem aumentado progressivamente e este estudo demonstrou que as taxas de recorrências são semelhantes quando comparada com a cirurgia radical. A cirurgia conservadora também não aumenta complicações cirúrgicas como hemorragia ou infecção;

·         A taxa de insuficiência adrenal é bem menor em cirurgia conservadora vs. adrenalectomia.

Pílula do Clube:  Diante dos avanços de técnica cirúrgica na ressecção do feocromocitoma associado a NEM 2, procedimentos poupadores de adrenal se associaram com o mesmo risco de recorrência da doença e complicações pós operatórias quando comparados com a adrenalectomia, porém com o beneficio de preservarem a função adrenal de muitos pacientes.

Discutido no Clube de 24/11/2014.

Evaluation of the DDAVP test in the Diagnosis of Cushing’s Disease

Guilherme Rollin, Fabíola Costenaro, Fernando Gerchman, Ticiana C. Rodrigues, Mauro A. Czepielewski

Clin Endocrinol (Oxf), 2014 Nov 7.

http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/cen.12661/abstract

            Trata-se de um estudo diagnóstico com o objetivo de determinar a acurácia do teste do DDAVP no diagnóstico de Doença de Cushing (DC). O objetivo secundário era estabelecer os pontos de corte mais adequados para diferenciar a DC e o pseudocushing (PC). A população do estudo era composta de 124 pacientes em investigação de síndrome de Cushing (SC), destes 68 foram diagnosticados com DC. O diagnóstico de DC era confirmado por RM ou cateterismo de seio petroso (em casos de RM sem imagem de adenoma hipofisário). Os demais 56 pacientes tinham características clínicas sugestivas de SC e também outras condições potencialmente associadas à disfunção de eixo hipofisário. Todos os pacientes eram submetidos ao teste de supressão pós 1mg de dexametasona e cortisolúria de 24h. Se os testes de triagem eram positivos, realizava-se o teste de cortisol da meia noite e/ou o teste de supressão com 2mg de dexametasona por 48h. Os dois grupos eram submetidos ao teste de estímulo com 10 mcg de DDAVP e dosagem de ACTH e cortisol nos tempos - 15, 0, 15, 30, 45, 60 minutos. Pacientes sem diagnóstico de DC eram tratados para as suas comorbidades e seguidos por 4,9 anos. Não houve progressão do hipercortisolismo durante o seguimento. A performance dos testes de triagem para diagnóstico de DC também foi analisada. O teste de supressão com 1mg de dexametasona com ponto de corte de 5 mg/dl teve uma sensibilidade (S) de 92% e especificidade (E) de 77%. Já a cortisolúria elevada teve os seguintes resultados: S 90,3% e E 79%. O cortisol da meia noite (ponto de corte 7,5 mg/dl) e a supressão com 2mg de dexametasona (ponto de corte 5 mg/dl) foram mais específicos (S 98,4%; E 84% e S 77%; E 85,7%, respectivamente). No teste do DDAVP, os pacientes com DC apresentaram um significativo aumento do ACTH principalmente nos tempos 15-30 minutos. O cortisol também teve um maior incremento em pacientes com DC. Os pontos de corte relacionados com uma maior acurácia para diagnóstico de DC foram um pico de ACTH de 71,8 pg/ml (S 91%; VPN 90%; E 95%; VPP 95% e AUC 0,98) e um aumento de 37 pg/ml em relação ao basal (S 88%; E 96%; VPN 87%; VPP 97% e AUC 0,97). O pico de cortisol (27,8 mg/dl) e o seu aumento em relação ao basal (7.7 mg/dl ) apresentou uma acurácia inferior às medidas de ACTH (S 80%; E 78% e S 80%; E 72%, respectivamente). Os resultados do pico/aumento absoluto de ACTH também são superiores ao aumento percentual de 50% no ACTH (S 94% e E 57%) e de 20% em relação ao cortisol basal (S 85% e E 46%). Durante o Clube de Revista, os seguintes pontos foram discutidos:

• O teste do DDAVP apresenta uma acurácia elevada no diagnóstico diferencial entre doença de Cushing e o pseudocushing;
• A avaliação do teste em termos de pico/ aumento do valor absoluto de ACTH é superior às análises que utilizam cortisol ou comparações percentuais;
• O estudo não incluiu pacientes com síndrome de Cushing por produção ectópica de ACTH. Portanto, o uso do teste para a diferenciação etiológica de síndrome de Cushing ACTH dependente não pode ser embasado nesse estudo.

Pílula do Clube: O teste do DDAVP periférico é uma ferramenta útil na diferenciação diagnóstica entre pacientes com Doença de Cushing e pseudocushing. Os critérios diagnósticos definidos pelo estudo podem melhorar a aplicabilidade do teste com pontos de corte mais apropriados.

Discutido no Clube de Revista de 17/11/2014.

Milk intake and risk of mortality and fractures in women and men: cohort studies

Karl Michaëlsson, Alicja Wolk, Sophie Langenskiöld, Samar Basu, Eva Warensjö Lemming, Håkan Melhus, Liisa Byberg

BMJ. 2014 Oct 28, 349:g6015

http://www.bmj.com/content/349/bmj.g6015

O objetivo deste estudo foi avaliar se o consumo de leite está associado com mortalidade e fraturas em homens e mulheres, através do seguimento de duas coortes suecas: Swedish Mammography Cohort (1987-1990), composta por mulheres, 39-74 anos, e Cohort of Swedish Men (1997), composta por homens, 45-79 anos. Os pacientes eram convidados a responder questionário sobre frequência alimentar (por correspondência) que avaliava o consumo de leite e outros nutrientes. Foram incluídos 61.433 mulheres e 45.339 homens. As mulheres responderam um segundo questionário de frequência alimentar em 1997. A partir da resposta ao questionário, foram monitorizados os óbitos, através dos registros da Suécia, classificados em todas as causas, cardiovascular e câncer. Registros de admissões hospitalares e consultas ambulatoriais foram a fonte do dado de incidência de fraturas (CID-10), excluindo-se as reconsultas e fraturas patológicas por câncer. Também foram avaliados biomarcadores de estresse oxidativo e de inflamação em amostra auto selecionada das coortes (5.022 mulheres, idade média 70 anos; 1.138 homens, idade média 71 anos). Através de modelos de análise multivariada foram determinadas as associações entre leite, mortalidade e fraturas. Entre as mulheres, foi observada uma associação positiva entre ingestão de leite e mortalidade geral e fraturas, principalmente fraturas de quadril. Essa associação é mais forte quanto maior a ingestão diária de leite: o consumo correspondente a 3 ou mais copos ao dia quando comparado a menos de 1 copo foi associado a risco 1,93 vezes maior de mortalidade por todas as causas (IC 95% 1,80-2,06) e 1,60 vezes maior de fratura do quadril (IC 95% 1,39-1,84). Para cada copo de leite, o hazard ratio para mortalidade por todas as causas foi 1,15 (IC 95% 1,13-1,17). Entre os homens, houve também associação entre consumo de leite e mortalidade (para mortalidade geral, HR 1,10; IC 95% 1,03-1,17). O consumo de leite não afetou a ocorrência de fraturas na coorte masculina. A análise dos biomarcadores mostrou associação entre o consumo de leite, estresse oxidativo e inflamação. A hipótese aventada para as associações encontradas é a formação da D-galactose durante a digestão do leite. Esse açúcar gera espécies reativas de oxigênio, podendo induzir inflamação, envelhecimento precoce e morte. Contudo, atualmente, essas evidências só foram demonstradas em estudos de modelos animais. Durante o Clube de Revista os seguintes pontos foram discutidos:

·         Por tratar-se de um estudo observacional está sujeito a todos os tipos de vieses que advém desse delineamento. Além disso, não pode ser comprovada causalidade entre o fator estudado (consumo de leite) e os desfechos, somente a presença de uma associação;

·         O consumo de leite foi aferido por questionário alimentar, que também é um método sujeito a vieses;

·         Apesar de contar com um número muito grande de sujeitos, a pesquisa foi conduzida em apenas um país, o que diminui a sua aplicabilidade e validade externa.

Pílula do Clube: os resultados deste estudo sugerem que seja revista a recomendação de consumir grande quantidade de leite para prevenir fraturas por fragilidade, porém a causalidade entre consumo de leite e os desfechos observados necessita ser confirmada em outros estudos.

Discutido no Clube de Revista de 10/11/2014.

Glucocorticoid Regimens for Prevention of Graves’ Ophthalmopathy Progression Following Radioiodine Treatment: Systematic Review and Meta-analysis

Shiber S, Stiebel-Kalish H, Shimon I, Grossman A, Robenshtok E

Thyroid 2014, 14:515-23.

http://online.liebertpub.com/doi/abs/10.1089/thy.2014.0218?journalCode=thy

            Trata-se de revisão sistemática e metanálise com objetivo de avaliar qual melhor regime de corticoterapia para a profilaxia da progressão ou ocorrência de oftalmopatia de Graves (OG) secundária à administração de radioiodo, com ênfase na menor dose possível. Foram incluídos ECRs e estudos retrospectivos que realizassem comparação da prevenção com uso de corticoide vs. controle (placebo, ausência de intervenção ou regime diferente de corticóide). O desfecho primário estudado foi a instalação ou piora de OG após realização de radioiodo, estratificada de acordo com status de OG pré-existente, e os secundários resolução de hipertireoidismo e eventos adversos relacionados ao corticoide. Após busca em bancos de dados, chegou-se a 8 artigos (5 ECRs e 3 estudos retrospectivos), os quais apresentavam diferentes regimes de dose, tipo, momento do início e duração do uso de corticoides. Quanto ao desfecho primário (progressão da OG), quando avaliados os pacientes com OG pré-existente, houve resultado favorável ao uso de corticoides em relação ao controle (OR 0,14 IC 95% 0,06-0,35). Quando se avaliou este desfecho estratificado pela dose de corticoide, se confirmou a eficácia do uso da dose padrão de 0,4-0,5 mg/Kg (OR 0,16 IC 95% 0,06-0,37), e também para doses mais baixas de prednisona e prednisolona de 0,2-0,3 mg/kg (OR 0,20 IC 95% 0,07-0,60), porém esta última análise envolveu somente 2 estudos retrospectivos, cujos grupos eram incomparáveis, já que a intervenção envolvia pessoas com OG leve/moderada e o controle pessoas sem OG, e a análise foi realizada de forma indireta, usando-se controles pareados por sexo, idade e atividade de doença, dos estudos incluídos na metanálise. Para os pacientes sem OG prévia, não houve vantagem do uso de corticoide, quando avaliados os ECRs (OR 0,80 IC 95% 0,26-2,46). Já a análise de 3 estudos retrospectivos mostrou até aumento do risco de progressão da OG (OR 4,48 IC 95% 1,84-10,9) neste subgrupo, mas nestes os controles não apresentavam fatores de risco, ao contrário do grupo intervenção, cujos participantes apresentavam pelo menos 1 fator de risco. A avaliação dos desfechos secundários não mostrou diferença nas taxas de resolução de hipertireoidismo com uso de corticóides; eventos adversos leves foram mais frequentes quando utilizadas doses maiores de prednisona (62% para 0,4-0,5 mg/Kg e 43% para 0,2-0,3 mg/Kg). Durante o Clube de Revista, os seguintes pontos foram discutidos:

• Metanálise que incluiu e analisou em conjunto estudos retrospectivos e ECRs, quando estes últimos apresentam grau de evidência superior, parecendo mais adequado apenas a avaliação isolada destes;
• Os dados deste estudo confirmam a conduta atual de se administrar corticoide prévio a iodoterapia em pacientes com OG ativa;
• A dose de corticóide mais adequada deve ser a já padronizada, visto o grau de evidência superior para o uso da mesma. Considerar doses mais baixas (sugeridas em estudos retrospectivos) somente em casos selecionados (risco alto para uso de corticoides, sem outras opções terapêuticas);
• Para aqueles pacientes sem OG ativa, não há evidência de benefício do uso de corticóide como profilaxia prévia a iodo, porém a discussão segue para aqueles com fatores de risco para progressão da mesma, sendo necessários mais estudos.

Pílula do Clube: Os dados disponíveis atualmente reforçam a conduta atual de profilaxia com corticóide na dose de 0,3-0,5 mg/kg da progressão ou ocorrência de OG ativa. Para aqueles sem OG prévia, não parece haver benefícios desta prática. O uso de doses menores rotineiras para este fim ainda necessita de estudos prospectivos, devendo ser considerada apenas em alguns casos selecionados.

Discutido no Clube de Revista de 03/11/2014.

The effect of rate of weight loss on long-term weight management: a randomised controlled trial

Katrina Purcell, Priya Sumithran, Luke A Prendergast, Celestine J Bouniu, Elizabeth Delbridge, Joseph Proietto

Lancet Diabetes Endocrinol. 2014 Oct 15;2(12):954-962

http://www.thelancet.com/journals/landia/article/PIIS2213-8587(14)70200-1/fulltext

Este ensaio clínico randomizado aberto unicêntrico teve como objetivo avaliar se perda de peso gradual ou rápida afeta a taxa de reganho de peso em adultos obesos. O estudo foi dividido em duas fases. Na fase 1, o objetivo era perder 15% do peso. Foram randomizados 204 participantes, 100 para perda de peso rápida (dieta com 450 a 800 kcal/dia utilizando produtos substitutos de refeição durante 12 semanas) e 104 para perda de peso gradual (dieta com déficit de 400 a 500 kcal/dia, com 1 a 2 produtos substitutos de refeição, durante 36 semanas). Os pacientes que obtivessem perda ≥ 12,5% do peso participavam da fase 2 do estudo, na qual era prescrita dieta para manutenção do peso durante 144 semanas (3 anos); aqueles que apresentassem reganho recebiam dieta com déficit de 400 a 500 kcal por dia. O desfecho primário avaliado foi a média de perda de peso mantida no final da fase 2. Dentre os pacientes alocados para o programa de perda rápida de peso, 81% atingiram perda ≥ 12,5% do peso no final da fase 1, enquanto  62% daqueles incluídos no programa de perda gradual de peso atingiram este alvo (p = 0,009). Houve três perdas por dificuldade de adesão à dieta no grupo de perda rápida vs.18 perdas no grupo de perda gradual (p = 0,002).

Ao final da fase 2, dos 61 participantes do grupo de perda rápida e dos 43 do grupo de perda gradual que completaram o estudo, apenas 6 não tiveram reganho (1 na perda rápida e 5 na perda gradual). A média de reganho não foi diferente entre os grupos (perda rápida 10.3 kg, 70.5%; perda gradual 10.4 kg, 71.2%). A análise por intenção de tratar demonstrou resultado semelhante (ambos os grupos com média de 76,3% de reganho). Na fase 1, um participante do grupo de perda rápida apresentou colecistite, necessitando colecistectomia. Durante o Clube de Revista, os seguintes pontos foram discutidos:

• Houve menos perdas e maior taxa de sucesso no final da fase 1 entre os participantes do grupo de perda rápida. O uso de substitutos de refeição pode ter auxiliado na adesão dos pacientes;
• Houve maior aumento da atividade física medida por pedômetro no final da fase 1 entre os participantes do grupo de perda rápida vs. grupo de perda gradual (p = 0,02), o que poderia indicar maior motivação daqueles pacientes;
• Houve poucas consultas com nutricionista no seguimento dos pacientes durante a fase 2, o que pode ter facilitado o reganho de peso;
• Ocorreram poucos efeitos adversos associados à dieta com perda rápida.

Pílula do clube: Dieta com objetivo de perda rápida de peso foi mais eficaz que a perda gradual considerando atingir perda ≥ 12,5% do peso corporal, porém, dentre os pacientes que eprderam peso, o reganho foi similar naqueles que obtiveram seu resultado gradualmente ou rapidamente.

Discutido no Clube de Revista de 27/10/2014.

Effect of Patients’ Risks and Preferences on Health Gains With Plasma Glucose Level Lowering in Type 2 Diabetes Mellitus

Sandeep Vijan, Jeremy B. Sussman, John S. Yudkin, Rodney A. Hayward.

JAMA Intern Med 2014 Jun 30; 174(8):1227-1234.

http://archinte.jamanetwork.com/article.aspx?articleid=1885990

Este estudo teve por objetivo avaliar o impacto do tratamento do diabetes tipo 2 (DM2) na qualidade de vida de pacientes diabéticos utilizando simulação baseada em parâmetros de estudos clássico prévios. Foi utilizado modelo de Markov modificado para avaliar o benefício do controle glicêmico, considerando complicações micro e macrovasculares, assumindo efeitos otimistas. A estimativa de taxas de complicações foi baseada em estudos randomizados e observacionais, em especial o estudo UKPDS, e o risco cardiovascular foi estimado pelo escore Framingham. A quantificação e comparação do impacto do tratamento em relação à qualidade de vida do paciente foi realizada utilizando-se o conceito de utilidade e desutilidade (qualidade de vida perdida em 1 ano), através do QALY. Foi examinado o efeito que se obtém ao reduzir 1% na HbA1C em paciente diabético tipo 2 e também o efeito sobre dois cenários específicos, o primeiro de um paciente com DM2 de 45 anos que iniciaria metformina e o segundo de um paciente com DM2 que adicionaria insulina a seu tratamento com antidiabéticos orais. As predições dos modelos realizados se correlacionaram intimamente com os resultados observados no UKPDS. Foi demonstrado benefício significativo em reduzir a Hb1Ac em pacientes jovens, com benefício menor em pacientes mais idosos. O peso do tratamento que reduziu a HbA1c em 1 ponto resulta em prejuízo entre 0,01 e 0,05 QALYs, dependendo de fatores como idade e HbA1c pré-tratamento. Como resultado do primeiro cenário, o inicio do uso de metformina produz benefícios em torno de 0,14 QALYs (idosos) a 1,2 QALYs (mais jovens). Como resultado do segundo cenário, a adição de insulina trouxe prejuízo em qualidade de vida independente da idade do paciente analisado (-0,1 a -0,49 QALYs). Os resultados sugerem que os benefícios do tratamento do DM2 variam de acordo com idade ao diagnostico, HbA1c inicial e principalmente, ponto de vista do paciente sobre o peso/sobregarga do tratamento. Durante o Clube de Revista, os seguintes pontos foram discutidos:

• Neste estudo foram utilizados como desfecho de interesse QALYs e não redução de eventos (IAM, DRC terminal);
• Novas medicações para DM devem ser avaliadas não somente em relação à redução de HbA1c, mas também quanto à qualidade de vida proporcionada ao paciente;
• Controle da pressão arterial e dislipidemia em pacientes diabéticos se mostrou, em outras análises, muito mais efetivo que o controle glicêmico (30 QALYs ganhos/100 anos de tratamento);
• Os médicos normalmente superestimam os benefícios do tratamento que propõem e poucos consideram a sobrecarga do tratamento ao paciente. Dada à variabilidade de preferências individuais, é pouco provável que haja unanimidade para decisões sobre controle glicêmico.

Pílula do Clube: Não devemos usar unicamente a HbA1c como alvo no tratamento do paciente com DM2; sua idade e complicações estabelecidas devem ser levadas em consideração, e as decisões devem ser individualizadas. As preferências e ponto de vista do paciente sobre o impacto do tratamento são fatores importantes para ajudá-lo a realizar o tratamento que é melhor para ele mesmo.

Discutido no Clube de Revista de 20/10/2014.

Effect of insulin analogues on risk of severe hypoglycaemia in patients with type 1 diabetes prone to recurrent severe hypoglycemia (HypoAna trial): a prospective, randomised, open-label, blinded-endpoint crossover trial

Ulrik Pedersen-Bjergaard, Peter Lommer Kristensen, Henning Beck-Nielsen, Kirsten Nørgaard, Hans Perrild, Jens Sandahl Christiansen, Tonny Jensen, Philip Hougaard, Hans-Henrik Parving, Birger Thorsteinsson, Lise Tarnow

Lancet Diabetes Endocrinol. 2014 Jul;2(7):553-61.

http://www.thelancet.com/pdfs/journals/landia/PIIS2213858714700737.pdf

Trata-se de ensaio clínico randomizado aberto, cruzado, conduzido em sete centros na Dinamarca, de maio/2007 a outubro/2009, com objetivo de investigar se os análogos de insulina, de curta (aspart) e longa (detemir) duração poderiam reduzir a ocorrência de hipoglicemias graves, quando comparados às insulinas humanas, em pacientes com DM1 com alto risco desses eventos. Foram elegíveis pacientes com mais de 18 anos, diagnóstico de DM1 há mais de 5 anos e que sofreram 2 ou mais episódios auto relatados de hipoglicemia grave (com necessidade de assistência de terceiros para resolução da hipoglicemia). Inicialmente foram arrolados 159 pacientes, idade média 54,7 anos, duração do diabetes de 30,1 anos, com aceitável controle glicêmico (HbA1c média 8%), sendo que 53% desses não tinham percepção dos sintomas de hipoglicemia, tendo sofrido uma média de 5,8 episódios graves no ano anterior. Foram randomizados para receber esquema com insulinas humanas, ou análogos de insulina. Desses, 141 foram incluídos na análise por intenção de tratar e 114 na análise per protocol. Cada paciente deveria permanecer 1 ano em uso de cada esquema de insulina, sendo 3 meses de adaptação e 9 meses de manutenção, totalizando 2 anos de participação no estudo. Todos os pacientes eram acompanhados por seus médicos assistentes, não havendo protocolo para ajuste de insulina ou HbA1c alvo. O desfecho primário era o número de episódios de hipoglicemia grave durante o período de manutenção. A aferição do desfecho era contato telefônico, realizada por equipe treinada e cegada para a intervenção. Dentre os randomizados, 64% apresentaram pelo menos 1 episódio de hipoglicemia grave, sendo 136 episódios ocorridos em usuários de insulina humana e 105 naqueles em uso de análogos. Assim, o emprego dos análogos de insulina promoveu uma redução absoluta do risco de hipoglicemia grave de 0,51 (IC 95% 0,19-0,84) episódios por paciente-ano, levando a uma redução relativa do risco de hipoglicemias de 29% (IC 95% 0,11-0,48), sendo esses valores semelhantes tanto para análise por intenção de tratar como per protocol. Por ser um estudo cruzado, pode-se observar que até 20% dos pacientes apresentam menos hipoglicemias graves quando se troca o análogo de insulina por insulina humana.  Durante o Clube de Revista, os seguintes pontos foram discutidos:

·         O estudo possui validade externa, já que foi conduzido com poucos critérios de exclusão e em pacientes ambulatoriais, atendidos em suas clínicas de origem;

·         A mudança do esquema de insulinoterapia para análogos de insulina em pacientes com DM1 parece ser uma opção para reduzir a ocorrência de hipoglicemias graves. Inversamente, até 1/5 dos pacientes em uso de análogo pode beneficiar-se da troca para insulina humana;

·         Apesar dos resultados animadores demonstrados, o ensaio clínico apresenta algumas limitações importantes:

o   Baixo poder do estudo - foi calculada uma amostra de 370 pacientes (1.220 hipoglicemias graves) para demonstrar diferença na ocorrência do evento, e apenas 159 pacientes foram arrolados, somando 241 eventos;

o   Não foi descrito claramente o número de pacientes que sofreram hipoglicemia grave, dificultando o cálculo dos dados fornecidos pelos autores;

o   O estudo foi financiado pelo laboratório detentor das insulinas aspart e detemir, podendo induzir o viés de publicação.

Pílula do Clube: o uso de uma associação de análogos de insulina (detemir + aspart) quando comparado com o uso da associação de insulinas humanas recombinantes (NPH + regular) parece diminuir os episódios de hipoglicemia em pacientes com DM tipo 1 propensos a esta complicação.

Discutido no Clube de Revista de 13/10/2014.

Comparative Effectiveness of Pharmacologic Treatments to Prevent Fractures

Crandall, CJ; Newberry, JS; Diamant, A; Lim, YW; Gellad, WF; Booth, MJ; Mottala, A; Shekelle, PG

Ann Intern Med 2014, 161(10):711-723.

http://annals.org/article.aspx?articleid=1902273

            Trata-se de revisão sistemática com o objetivo de comparar os diversos medicamentos utilizados para prevenção de fraturas em pacientes com osteoporose.     Os objetivos secundários foram avaliar efeitos adversos e duração do tratamento destes medicamentos. Foram incluídos estudos publicados de janeiro de 2005 a março de 2014, podendo ser observacionais, ensaios clínicos randomizados, revisões sistemáticas e relatos de caso para eventos adversos raros. Foram critérios de inclusão: avaliação de risco de fraturas como desfecho, duração mínima de 6 meses, pacientes com osteoporose definida excluindo causas secundárias e idioma inglês. Foram incluídos 294 artigos. Para o desfecho prevenção de fraturas, o ácido zolendrônico foi superior ao placebo em todos os estudos (redução de RR de 0,23 – 0,73 em 24-36 meses do início do tratamento). Este foi o único medicamentos que se mostrou eficaz na prevenção de fraturas vertebrais em homens (RR 0,33; IC 95% 0,16-1,70). O efeito do ibandronato na prevenção de fraturas de quadril não é claro, pois não existem ECRs controlados por placebo com este desfecho isolado. O raloxifeno se associou com redução de fraturas vertebrais. Os demais bisfosfonatos, teriparatida e denosumab se associaram a menor risco de todos os tipos de fraturas quando comparados ao placebo. Poucos estudos compararam os medicamentos entre si. Uma metanálise publicada em 2012 não mostrou diferença entre os medicamentos, compatível com os resultados das outras 4 metanálises citadas nesta revisão. Quando analisados os eventos adversos, as fraturas subtrocantéricas atípicas foram estudadas apenas em séries de casos e estudos observacionais; mostraram-se mais prevalentes em pacientes que usavam bisfosfonatos (RR 1,7; IC 95% 1,22 – 2,37). A osteonecrose de mandíbula ocorreu especialmente em pacientes oncológicos em uso de bisfosfonatos EV. Em relação à duração do tratamento, o grupo que se beneficiou de maior duração são as mulheres de alto risco (fraturas prévias e DMO com score T < - 2,5) que fizeram uso de alendronato por mais de 5 anos (RR 0,5; IC 95%; 0,26 – 0,96). O uso de ácido zolendrônico por mais de 3 anos mostrou beneficio na prevenção de fraturas vertebrais (OR 0,51; IC 95% 0,26-0,95). Quanto à necessidade de monitorização com DMO, sugere-se que o grupo que se beneficia da avaliação anual são os pacientes com osteopenia avançada. Em pacientes com escore T acima de -1,5, raramente há perda de massa óssea significativa em 15 anos, sendo as mulheres com fratura vertebral prévia o único grupo que se beneficia de monitorização. Durante o Clube de Revista, os seguintes pontos foram discutidos:

• Os bisfosfonatos, teriparatida e denosumab apresentam bons resultados em relação à prevenção de todos os tipos de fraturas em pacientes com osteoporose, sem possibilidade de inferir superioridade entre eles;
• O raloxifeno e o ibandronato associam-se apenas com redução de fraturas vertebrais;
• Uma limitação desta revisão sistemática é a não inclusão de estudos com cálcio e vitamina D;
• Poucos estudos avaliaram duração do tratamento. O grupo de mulheres com osteoporose definida ou fraturas vertebrais se beneficiou de um tratamento acima de 5 anos. Alendronato foi o medicamento principalmente estudado, não sendo possível estimar os benefícios de um tratamento mais longo em outras drogas;
• A maior parte dos estudos é apenas em mulheres, comprometendo a validade externa, pois os dados não podem ser extrapolados para a população geral.

Pílula do Clube: Os diversos medicamentos utilizados na prevenção de fraturas em pacientes com osteoporose são eficazes, mas não podemos estabelecer superioridade entre eles. O benefício de um tratamento mais longo e de uma monitorização com DMO mais frequente é restrito a populações de alto risco.

Discutido no Clube de Revista de 06/10/2014.