Ania M. Jastreboff, Lee M. Kaplan, Juan P. Frías, Qiwei Wu, Yu Du, Sirel Gurbuz, Tamer Coskun, Axel Haupt, Zvonko Milicevic, and Mark L. Hartman, for the Retatrutide Phase 2 Obesity Trial Investigators*
N Engl J Med 2023, 389(6):514-526.
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2301972
A obesidade é uma doença neurometabólica crônica, cada vez mais prevalente na população mundial, com uma estimativa de acometimento de cerca de 25% da população em 2035. Recentemente, com o maior conhecimento quanto aos mecanismos envolvidos nesta doença, terapias específicas para receptores neuroendócrinos vêm sendo desenvolvidas e apresentam uma resposta extremamente satisfatória para tratamento de obesidade, como semaglutida e tirzepatida. Nesse sentido, a retatrutida, um triplo agonista para receptores GIP, GLP-1 e glucagon, tem demonstrado em estudos de fase 1 uma redução de peso importante em paciente com DM2 com o uso de 12 mg, após 12 semanas.
Este ensaio clínico randomizado de fase 2 teve por objetivo investigar a eficácia, efeitos adversos e segurança da retatrutide em várias doses e regimes de escalonamento de dose em pessoas com obesidade que não tinham DM2. Foram randomizados 338 indivíduos adultos, sendo 51,8% homens. Esses participantes foram designados aleatoriamente usando uma proporção de 2:1:1:1:1:2:2 para vários grupos de tratamento. Eles receberam doses subcutâneas de retatrutida da seguinte forma: 1 mg, 4 mg (dose inicial de 2 mg), 4 mg (dose inicial de 4 mg), 8 mg (dose inicial de 2 mg), 8 mg (dose inicial de 4 mg) ou 12 mg (dose inicial de 2 mg), uma vez por semana por uma duração de 48 semanas.
O desfecho primário, que consistia na média de alteração em peso dos grupos tratados em 24 semanas, foi de -7,2% no grupo de 1 mg (IC −8,5 a −5,9); -11,8% no grupo de 4 mg com dose inicial de 2 mg (−13,3 a −10,2); -13,9% no grupo de 4 mg com dose inicial de 4 mg (−15,9 a −11,9); -16,7% no grupo de 8 mg com dose inicial de 2 mg (−18,4 a −15,1); -17,9% no grupo de 8 mg com dose inicial de 4 mg (−19,7 a −16,1) e -17,5% no grupo de 12 mg com dose inicial de 2 mg (−18,8 a −16,1) em comparação com -1,6% no grupo do placebo (-2,7 a −0,5). Já o desfecho secundário, a média de alteração percentual no peso com 48 semanas, foi de -8,7% no grupo de 1 mg (−10,5 a −6,8), -16,3% no grupo de 4 mg com dose inicial de 2 mg (−19,4 a −13,2), -17,8% no grupo de 4 mg com dose inicial de 4 mg (−20,8 a −14,8), -21,7% no grupo de 8 mg com dose inicial de 2 mg (−24,5 a −19,0), -23,9% no grupo de 8 mg com dose inicial de 4 mg (−24,5 a −19,0) e -24,2% no grupo de 12 mg com dose inicial de 2 mg (−26,6 a −21,8), em comparação com -2,1% no grupo do placebo (−3,5 a −0,7). A diferença estimada em relação ao placebo na alteração percentual de peso nas 48 semanas variou de -6,6 a -22,1 pontos percentuais nos grupos tratados com retatrutida.
Além disso, em 48 semanas, de 64% a 100% dos participantes nos grupos tratados com retatrutida apresentaram reduções de peso corporal de 5% ou mais, em comparação com 27% dos participantes no grupo placebo. Uma maior porcentagem de participantes tiveram reduções de peso corporal de 10% ou mais e 15% ou mais com retatrutida (em todas as doses) do que com placebo. Nas 48 semanas, uma redução de peso de 5% ou mais, 10% ou mais e 15% ou mais foi alcançada em 92%, 75% e 60% dos participantes, respectivamente, que receberam 4 mg de retatrutida (com qualquer dose inicial); em 100%, 91% e 75% daqueles que receberam 8 mg (com qualquer dose inicial); e em 100%, 93% e 83% daqueles que receberam 12 mg. Reduções de peso corporal de 20% ou mais e 25% ou mais foram mais comuns entre os participantes que receberam retatrutida em uma dose de pelo menos 4 mg do que entre aqueles que receberam placebo. No grupo de retatrutida de 12 mg, 26% dos participantes tiveram uma redução de peso corporal de 30% ou mais. Vale salientar, ainda, que os gráficos de perda de peso não demonstram um platô na queda do peso, diferentemente do previamente descrito em estudos anteriores com medicações com o mesmo intuito, demonstrando assim um potencial efeito ainda maior quando forem realizadas análises com maior tempo de seguimento.
Quanto as análises pré-especificadas, foi demonstrado que maiores reduções percentuais de peso foram alcançadas com o uso de doses mais elevadas de retatrutida entre os participantes com um IMC de 35 ou mais do que entre aqueles com um IMC menor que 35 (de 26,4 a 26,5% x -21,3 a -22,1%) e entre as participantes do sexo feminino do que entre os participantes do sexo masculino (de - 26,6% a - 28,5% x 19,8% a 21,9%). O tratamento ainda foi associado a melhorias em medidas cardiometabólicas, incluindo redução da pressão arterial sistólica e diastólica, melhora dos níveis de hemoglobina glicada, glicose em jejum, e redução dos perfil lipídico (colesterol total, triglicerídeos, VLDL, e LDL), exceto HDL, que demonstrou aumento, nas semanas 24 e 48.
Os eventos adversos mais frequentemente relatados foram gastrointestinais (como náusea, diarreia, vômitos e constipação) e ocorreram com maior frequência no grupo intervenção do que com o placebo (73 a 93% nos grupos com retatrutida x 70% no grupo placebo). Os eventos adversos gastrointestinais nos grupos tratados com retatrutida ocorreram principalmente durante a escalada da dose, classificados predominantemente de gravidade leve a moderada, e foram mais frequentes nos grupos de doses mais elevadas, sendo esses efeitos parcialmente atenuados pelo uso de uma dose inicial menor (2 mg em comparação com 4 mg). Principais pontos discutidos no clube foram
Doses mais elevadas de retatrutide como 12 mg levaram a uma redução média de peso de 24,2% após 48 semanas: quase dois terços dos pacientes perderam 20% ou mais, quase metade perdeu 25% e cerca de um quarto perdeu 30% ou mais neste período. Esse efeito demonstra uma eficácia semelhante à cirurgia bariátrica;
Os gráficos de perda de peso demonstram que reduções de peso ainda maiores podem ser observadas no ensaio de fase 3 de maior duração, visto que as curvas não chegaram a atingir um plato de perda de peso como descrito em outros estudos com medicamentos com o mesmo objetivo;
Os principais beneficiados são paciente IMC > 35 e do sexo feminino, visto esses grupos terem apresentados maiores médias de perda de peso no seguimento de 48 semanas;
O perfil de segurança é semelhante ao das terapias baseadas em GLP-1 ou GIP-GLP-1, sendo os eventos do trato gastrointestinal os efeitos mais comuns, em sua grande maioria classificados como leves a moderados e transitórios, sendo a frequência maior nos grupos com maior dose e sem escalonamento de dose.
Pílula do Clube: em adultos com obesidade, o tratamento semanal com triplo agonista GLP1 - GIP - GCG (retatrutide) resultou em reduções substanciais no peso corporal nas semanas 24 e 48, com eficácia dependente da dose, sendo que esses resultados podem ser equivalentes à perda de peso evidenciada na cirurgia bariátrica, com perfil de segurança adequado.
Discutido no Clube de Revista de 31/07/2023.
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