W Timothy Garvey, Juan P Frias, Ania M Jastreboff, Carel W le Roux, Naveed Sattar, Diego Aizenberg, Huzhang Mao, Shuyu Zhang, Nadia N Ahmad, Mathijs C Bunck, Imane Benabbad, Xiaotian M Zhang, for the SURMOUNT-2 investigators
Lancet 2023, 402 (10402):613-626.
https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(23)01200-X/fulltext
O estudo SURMOUNT-2 investigou a eficácia e a segurança da tirzepatida uma vez por semana para controle do peso em participantes com índice de massa corporal (IMC) de 27 kg/m² ou superior que tenham diabetes tipo 2 (DM2). No estudo SURMOUNT-1 em pessoas com obesidade sem DM2, a tirzepatida reduziu o peso corporal em até 20,9% após 72 semanas de tratamento, com melhorias associadas nos fatores de risco cardiometabólicos e resultados relatados pelo paciente. No entanto, as pessoas com obesidade e DM2 geralmente têm uma menor redução de peso em resposta ao tratamento com medicamentos anti-obesidade, em comparação com aquelas sem diabetes.
Trata-se de um estudo de 72 semanas, multicêntrico, randomizado, duplo-cego e de grupos paralelos que foi conduzido em 77 locais na Argentina, Brasil, Índia, Japão, Rússia, Taiwan e EUA. Os participantes elegíveis eram adultos (≥ 18 anos) e com IMC ≥ 27 kg/m². Além disso, os participantes foram diagnosticados com DM2 e apresentavam HbA1c de 7 a 10% em terapia estável, dieta e exercícios isolados ou droga hipoglicemiante via oral, por pelo menos 3 meses antes da triagem. Os principais critérios de exclusão incluíram uma alteração no peso corporal de mais de 5 kg em 3 meses antes da triagem, tratamento cirúrgico prévio ou planejado para obesidade e tratamento com medicamentos anti-obesidade, inibidores da dipeptidil peptidase-4 (DPP-4), agonista oral do receptor de GLP-1, ou qualquer terapia injetável para DM2 dentro de 3 meses antes da triagem.
Os participantes foram designados aleatoriamente (1:1:1) para receber tirzepatida 10 mg, tirzepatida 15 mg, ou equivalente placebo, administrado por via subcutânea usando uma caneta de dose única. Após 3 semanas de triagem, os participantes receberam injeções subcutâneas de tirzepatida ou placebo correspondente uma vez por semana, mais uma intervenção no estilo de vida, por 72 semanas, seguido por um período de acompanhamento de segurança de 4 semanas sem tratamento. Tirzepatida (ou equivalente placebo) foi iniciado com 2,5 mg uma vez por semana e aumentada em 2,5 mg a cada 4 semanas até que a dose alvo fosse atingida (ou seja, 10 mg ou 15 mg em 12 semanas ou 20 semanas, respectivamente). A intervenção no estilo de vida incluiu exercícios físicos regulares de pelo menos 150 minutos por semana e refeições saudáveis e equilibradas com um déficit calórico recomendado de 500 calorias por dia.
Para contabilizar a perda no peso corporal basal, um dos desfechos coprimários foi a alteração percentual no peso corporal desde o início até a semana 72. Uma redução de peso desde o início de pelo menos 5% na semana 72 foi incluída como outro desfecho coprimário. Os principais parâmetros secundários incluíram reduções de peso corporal de pelo menos 10%, 15% e 20% na semana 72; a alteração da linha de base na HbA1c na semana 72; HbA1c < 7%, ≤ 6,5% e < 5,7% na semana 72; e a alteração da linha de base na glicose em jejum, circunferência da cintura, pressão arterial sistólica e níveis lipídicos em jejum na semana 72.
Os parâmetros de segurança incluíram eventos adversos emergentes do tratamento, eventos adversos graves e hipoglicemia de nível 2 (glicemia < 54 mg/dL) ou hipoglicemia de nível 3 (um episódio com comprometimento cognitivo grave requerendo a assistência de outra pessoa para administrar ativamente carboidratos, glucagon ou outras ações de ressuscitação). Mortes, eventos cardiovasculares adversos graves e pancreatite foram julgados por um comitê externo independente.
Entre 29 de março de 2021 e 10 de abril de 2023, de 1.514 participantes avaliados para elegibilidade, 938 participantes foram inscritos e distribuídos aleatoriamente para tirzepatida 10 mg (n = 312), tirzepatida 15 mg (n = 311) ou placebo (n = 315). 859 (92%) participantes completaram o estudo (296 [95%], 282 [91%] e 281 [89%] com tirzepatida 10 mg, tirzepatida 15 mg e placebo, respectivamente) e 819 [87%] completaram o tratamento do estudo (283 [91%], 268 [86%] e 268 [85%] com tirzepatida 10 mg, tirzepatida 15 mg e placebo, respectivamente). 12 (4%), 23 (7%) e 12 (4%) participantes com tirzepatida 10 mg, tirzepatida 15 mg e placebo, respectivamente, descontinuaram o tratamento devido a eventos adversos.
A demografia basal e as características clínicas foram bem equilibradas entre os grupos. A média de idade dos participantes foi de 54,2 anos, 476 (51%) eram mulheres. O peso corporal basal médio foi de 100,7 kg, IMC de 36,1 kg/m² e HbA1c 8,02%. A duração da obesidade e diabetes foi de 17,7 anos e 8,5 anos, respectivamente.
Para a estimativa do regime de tratamento, que incluiu todos os pacientes randomizados, a variação percentual média no peso corporal desde a linha de base (semana 0) até a semana 72 foi de –12,8% ou –12,9 kg com tirzepatida 10 mg, –14,7% ou –14,8 kg com tirzepatida 15 mg e –3,2% ou –3,2 kg com placebo. Ambas as doses de tirzepatida foram superiores ao placebo, com diferenças de tratamento estimadas em relação ao placebo de -9,6 pontos percentuais (IC95% -11,1 a -8,1; p< 0,0001) para a dose de 10 mg e -11,6 pontos percentuais (IC95% –13,0 a –10,1; p<0,0001) para a dose de 15 mg. Para a estimativa do regime de tratamento, 79% (n=247) e 83% (n=257) dos participantes nos grupos de tirzepatida 10 mg e tirzepatida 15 mg, respectivamente, tiveram uma redução de peso corporal de 5% ou mais em 72 semanas , em comparação com 32% (n=102) dos participantes do grupo placebo (p<0,0001 para todas as comparações com placebo).
Partindo de um baseline de HbA1c de 8,02%, a HbA1c melhorou em –2,1% com tirzepatida 10 mg, –2,1% com tirzepatida 15 mg e –0,5% com placebo (p<0,0001 para todas as comparações versus placebo). Na semana 72, a HbA1c média foi de 6,0%, 5,9% e 7,5%, com tirzepatida 10 mg, tirzepatida 15 mg e placebo, respectivamente. A proporção de participantes em cada grupo atingindo níveis de HbA1c de menos de 7,0%, 6,5% ou menos ou menos de 5,7% na semana 72 foi significativamente maior nos grupos de tirzepatida 10 mg e tirzepatida 15 mg em comparação com placebo.
Não houve diferença significativa entre os grupos na incidência geral de eventos adversos; eventos adversos emergentes do tratamento foram relatados por 242 (78%), 222 (71%) e 239 (76%) participantes tratados com tirzepatida 10 mg, tirzepatida 15 mg e placebo, respectivamente. Os eventos adversos relatados com mais frequência com tirzepatida foram distúrbios gastrointestinais (diarreia, náusea e vômito). A maioria desses eventos ocorreu durante o escalonamento da dose, foram de gravidade leve a moderada e diminuíram com o tempo. Eventos adversos graves foram relatados por 68 (7%) participantes no geral, sem diferenças significativas entre os grupos. Durante o Clube de Revista os seguintes pontos foram discutidos:
Os pontos fortes deste estudo incluem a natureza global e o tamanho da amostra. Os participantes foram estratificados pelo efeito no peso dos medicamentos hipoglicemiantes concomitantes, tornando possível reduzir o potencial efeito de confusão dessas drogas. Embora tenha sido realizado durante a pandemia de COVID-19, o estudo apresentou altas taxas de pacientes que completaram o estudo (cerca de 92%), com 87% dos pacientes concluindo o tratamento proposto;
As limitações potenciais são que a eficácia de 5 mg de tirzepatida, uma dose aprovada para o tratamento de DM2 que produziu com segurança uma redução de peso significativa em estudos anteriores em participantes com e sem DM2 não foi avaliada neste estudo. Mais de um terço dos indivíduos rastreados não foram incluídos no estudo; a maioria (56%) não atendeu aos critérios de entrada relacionados ao diabetes. As pessoas tratadas com insulina foram excluídas da participação. Foi financiado pela indústria farmacêutica (Eli Lilly and Company) que teve papel no desenho do estudo, na coleta de dados, na análise e na interpretação de dados;
Estudo a priori bem conduzido e com análises adequadas. No entanto, há preocupação sobre a aplicabilidade desses resultados em todos os pacientes com diabetes tipo 2, devido aos critérios específicos e restritivos de inclusão no grupo de pacientes examinados. Além disso, não foram fornecidos informações sobre o peso dos participantes após as 4 semanas de acompanhamento de segurança.
Pílula do clube: adultos com IMC ≥ 27 kg/m² e DM2 tratados com tirzepatida por 72 semanas tiveram uma redução média de peso corporal de até 14,7%, com cerca de 80% atingindo uma redução de peso de 5% ou mais. Além disso, os níveis de HbA1c foram reduzidos no final do estudo e acompanhados por baixas taxas de hipoglicemia e nenhum caso de hipoglicemia grave. No entanto, é essencial obter uma compreensão abrangente dos efeitos a longo prazo do tratamento com tirzepatida e avaliar as consequências após a interrupção do medicamento.
Discutido no Clube de Revista de 07/08/2023.
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