segunda-feira, 2 de maio de 2016

Vascular Effects of Early versus Late Postmenopausal Treatment with Estradiol

Howard N. Hodis, Wendy J. Mack, Victor W. Henderson, Donna Shoupe, Matthew J. Budoff, Juliana Hwang-Levine, Yanjie Li, Mei Feng, Laurie Dustin, Naoko Kono, Frank Z. Stanczyk, Robert H. Selzer, and Stanley P. Azen, for the ELITE Research Group*

NEJM 2016, 374.

Trata-se de ensaio clínico randomizado (ECR), duplo-cego, controlado por placebo, desenhado com o objetivo de avaliar o efeito do estrogênio na evolução da aterosclerose de acordo com o tempo transcorrido do diagnóstico de menopausa. O objetivo foi testar a “janela de oportunidade” ou “timing hypothesis” do uso de estrógeno na menopausa em um ECR. Um total de 643 mulheres saudáveis foram estratificadas de acordo com o tempo desde o diagnóstico da menopausa em tempo inferior a 6 anos ou superior a 10 anos. Cada estrato foi subdividido em dois: um receberia placebo e outro receberia 17-beta-estradiol 1mg/d por via oral. As mulheres que tinham útero e receberam estradiol também receberam progesterona micronizada 45 mg gel administrada intravaginal por 10 dias do ciclo. Para aquelas com útero que foram randomizadas para receber placebo também era fornecido gel de placebo para ser usado da mesma forma. Médicos, pacientes e examinadores eram cegados para ambas as intervenções. O desfecho primário foi a mudança na espessura da camada média-intimal da carótida direita (CIMT), medida através de ecodoppler, de 6 em 6 meses por em média 5 anos. O desfecho secundário foi a avaliação de cálcio coronário através de angioTC em subgrupo de pacientes.
Ao final do seguimento, no estrato tratamento na menopausa precoce, houve menor progressão da CIMT no grupo estradiol (0,0044 mm/ano) vs. placebo (0,0078 mm/ano), P=0,008. Já no estrato tratamento na menopausa tardia, a taxa de progressão da CIMT foi semelhante entre os grupos (estradiol, 0,0088 mm/ano; placebo, 0,0100 mm/ano), P=0,29. Não houve diferença quanto aos desfechos secundários entre os grupos ou entre os estratos. Durante o clube foram discutidos os seguintes pontos:
  • A diferença de variação observada na CIMT entre os grupos estradiol e placebo no estrato menopausa precoce, embora estatisticamente significativa e diferente daquela observada no estrato menopausa tardia, é de pequena monta, sendo difícil a mensuração pelo método de ecodoppler e de relevância clínica discutível (desfecho substituto);
  • A angioTc coronariana foi realizada em apenas parte das participantes, ao final do estudo, e não havia angioTc inicial para avaliação comparativa. Além disso, esta avaliação é discutível em pacientes de baixo risco cardiovascular, que foram as pacientes incluídas;
  • A dose de estradiol e a via de administração utilizada (via oral) não são as atualmente preconizadas para a maioria das pacientes no pós-menopausa.


Pílula do clube: O uso de estrogênio na pós-menopausa parece reduzir a taxa de progressão da aterosclerose subclínica quando iniciado precocemente (tempo decorrente do diagnóstico de menopausa inferior a 6 anos), mas não quando iniciado de forma tardia (tempo de diagnóstico superior a 10 anos). Tais achados, embora de interesse fisiopatológico, não permitem indicar terapia hormonal da menopausa com intuito de redução de risco cardiovascular.


Discutido no Clube de Revista de 11/04/16.

Diabetes mellitus as a compelling indication for use of renin angiotensin system blockers: systematic review and meta-analysis of randomized trials

Sripal Bangalore, Robert Fakheri, Bora Toklu, Franz H Messerli

BMJ 2016; 352:i438

Trata-se de uma revisão sistemática cuja hipótese operacional era avaliar se pacientes diabéticos ou com tolerância diminuída à glicose em uso de bloqueadores do sistema renina-angiotensina (SRA) ou de outros anti-hipertensivos apresentavam risco de desfechos cardiovasculares e renais semelhantes. Para isso, foi feita uma revisão sistemática de clínicos randomizados (ECR) publicados até dezembro/2015 comparando bloqueadores do SRA com outros anti-hipertensivos em pacientes com diabetes ou intolerância à glicose, com tamanho de amostra de pelo menos 100 participantes e seguimento de pelo menos um ano. Os critérios de exclusão eram: estudos que incluíam pacientes com insuficiência cardíaca (IC, pela eficácia conhecida dos bloqueadores do SRA nessa população), estudos reescritos por qualquer motivo, e estudos que compararam inibidores do receptor da angiotensina (BRA) vs. inibidores da enzima conversora da angiotensina (IECA), bloqueadores do SRA vs. placebo, ou que participantes tenham usado BRA + IECA. Os desfechos avaliados foram morte, morte cardiovascular, infarto agudo do miocárdio, angina, AVC, IC, revascularização, insuficiência renal crônica (IRC) avançada, eventos cardiovasculares maiores e suspensão do fármaco por efeito adverso. Três autores avaliaram de forma independente os estudos segundo sua elegibilidade, risco de viés e extração dos dados, com as discordâncias sendo decididas por consenso.
Foram identificados 11.120 estudos, sendo 565 avaliados para elegibilidade e 19 incluídos na metanálise final. A amostra final consistiu de 25.414 pacientes com diabetes seguidos por uma média de 3,8 anos (95.910 pacientes-ano). Todos os estudos incluíram pacientes com diabetes, 17 incluíram pacientes com HAS e diabetes, 6 utilizaram BRA e 14 estudos utilizaram IECA. A maioria dos estudos (14) comparou bloqueador do SRA com bloqueador do canal de cálcio, 3 compararam com diurético e 2 com betabloqueador. Não houve superioridade dos bloqueadores do SRA em relação a outros anti-hipertensivos na prevenção de desfechos cardiovasculares e renais maiores (à exceção da prevenção de IC em relação a bloqueadores do canal de cálcio) em pacientes diabéticos. A heterogeneidade foi baixa a moderada, não houve efeito de estudo pequeno ou viés de publicação, nem influência da presença de nefropatia no baseline com todos os desfechos. No Clube de Revista, foram assinalados os seguintes pontos:
·         Os estudos não descreveram desfechos para a coorte com nefropatia, além da definição de nefropatia ser variável entre os estudos;
·         As análises tinham com provável pouco poder para comparação bloqueador do SRA X diurético ou betabloqueador;
·         Houve grande influência do estudo ALLHAT nas análises, por maior tamanho de amostra.

Pílula do clube: Qualquer anti-hipertensivo pode ser primeira escolha em pacientes com diabetes sem IC, especialmente naqueles sem comprometimento renal.


Discutido no Clube de Revista de 04/04/2016.

Efficacy and safety of degludec insulin: a meta-analysis of randomised trials

Monami M1, Mannucci E.

Current Medical Research & Opinion Vol. 29, No. 4, 2013, 339–342

O análogo de insulina degludeca tem longa ação, com duração de mais de 42 horas, o que se deve a alterações na cadeia beta da insulina (remoção do aminoácido treonina e conjugação do ácido hexadecanodioico com o aminoácido lisina) levando à formação de hexâmeros que se depositam no tecido subcutâneo e após são liberados na forma de monômeros lenta e continuamente para a circulação sistêmica. Este artigo é uma revisão sistemática com metanálise de ensaios clínicos randomizados (ECR) que incluíram pacientes com diabetes mellitus (DM) tipo 1 e tipo 2, com duração superior a 16 semanas com usuários de degludeca. Os desfechos principais foram hemoglobina glicada (HbA1c) e episódios de hipoglicemia. Os desfechos secundários foram índice de massa corporal (IMC), glicose em jejum, e doses de insulina. Foram incluídos 4 ECRs comparando degludeca vs. glargina e um ECR comparando degludeca vs. insulina aspart bifásica em regimes diferentes (somente incluído na análise de segurança), totalizando 1.517 pacientes diabéticos em uso de degludeca. Os pacientes incluídos apresentavam no baseline idade média de 52 anos, com duração de DM de 13 anos, HbA1c 8,3%, glicose de jejum 180 mg/dL e IMC 29,3 Kg/m2.
Não houve diferença entre a HbA1c ou IMC do grupo que utilizou ou não degludeca. Os pacientes com DM2 usuários de degludeca apresentaram glicose de jejum menor que os usuários de glargina. Foi utilizada maior dose de insulina nos DM2 usuários de degludeca em relação à glargina. Os DM2 usuários de degludeca apresentaram menos episódios confirmados de hipoglicemia; o mesmo não ocorreu para DM1. Já os pacientes DM1 usuários de degludeca apresentaram menos episódios de hipoglicemias noturnas. Não houve diferença quanto a eventos cardiovasculares maiores e taxa de câncer entre os grupos. Durante o Clube de revista, os seguintes itens foram discutidos:
·         Trata-se de uma metanálise com vários problemas metodológicos (não há descrição da estratégia de busca, apresentação de gráfico Forest plot ou análise de heterogeneidade dos estudos incluídos);
·         Todos os ECR incluídos foram planejados como ‘treat-to-target’, ou seja, as doses de insulina eram aumentadas conforme protocolo, com a finalidade de alcançar glicose de jejum no alvo independente do grupo em que o paciente foi alocado, sendo esperado que ao final dos estudos ambos os grupos alcancem HbA1C semelhantes. Portanto, é impossível afirmar, por estes ECR, que uma insulina possa alcançar um melhor controle glicêmico do que a outra;
·         Não é adequado analisar dados de pacientes com DM1 em uso de múltiplas aplicações de insulina de curta-ação (bolus) conjuntamente com os de pacientes com DM2 em uso apenas de insulina de longa ação;
·         Todos os estudos foram de curta duração (16 e 52 semanas), o que invalida os resultados quanto ao desfecho incidência de câncer.

Pílula do Clube: Esta metanálise indica que o controle glicêmico obtido com degludeca e glargina usando protocolo treat to target é semelhante. Houve menor taxa de hipoglicemia confirmada em DM2 e menor taxa de hipoglicemia noturna em DM1 usuários de degludeca em relação aos usuários de glargina, porém esses resultados devem ser criticamente analisados devido à baixa qualidade metodológica desta metanálise, que envolveu diferentes populações (DM1 e DM2) e tratamentos (basal-bolus vs basal apenas) que intrinsecamente estão associadas a maior ou menor risco de hipoglicemia.


Discutido no Clube de Revista de 28/03/2016.

Lower versus Traditional Treatment Threshold for Neonatal Hypoglycemia

van Kempen AAMW, Eskes PF, Nuytemans DHGM, van der Lee JH, Dijksman LM, van Veenendaal NR, van der Hulst FJPCM, Moonen RMJ, Zimmermann LJI...