Active surveillance for patients with Papillary Thyroid Microcarcinoma: A single center’s experience in Korea

Kwon H, Oh HS, Kim M, Park S, Jeon MJ, Kim WG, Kim WB, Shong YK, Song DE, Baek JH, Chung KW, Kim TY

Kwon H, Oh HS, Kim M, Park S, Jeon MJ, Kim WG, Kim WB, Shong YK, Song DE, Baek JH, Chung KW, Kim TY

J Clin Endocrinol Metab 2017,102(6):1917-1925.

https://academic.oup.com/jcem/article-abstract/102/6/1917/3061631/Active-Surveillance-for-Patients-With-Papillary?redirectedFrom=fulltext

O microcarcinoma papilar de tireoide (PTMC) é um tumor indolente que geralmente tem um excelente prognóstico, motivo da sugestão de que possa ser acompanhado por vigilância ativa. Trata-se de evitar o tratamento ativo para postergar os efeitos adversos até que o câncer mostre progressão significativa; o paciente fica sob vigilância e acompanhamento frequentes através de exames de imagem e laboratoriais. Quando há progressão ou desejo do paciente, procede-se à cirurgia. A American Thyroid Association em seu último consenso orienta que em casos de tumores de muito baixo risco, onde o paciente apresente alto risco cirúrgico, baixa expectativa de vida ou outras condições médicas/cirúrgicas prioritárias, a cirurgia possa ser postergada e realizada a vigilância ativa.

Este estudo trata de uma coorte retrospectiva, realizada em um centro terciário na Coreia do Sul com o objetivo de avaliar a estrutura de três dimensões dos PTMCs usando ultrassonografia (US) seriada em pacientes sob vigilância ativa. Foram selecionados 192 pacientes, diagnosticados com PTMC e em vigilância ativa por mais de um ano. Esses pacientes não realizaram cirurgia ao diagnóstico devido à recusa em realizar o procedimento, presença de outras malignidades não curadas e/ou alto risco cirúrgico devido a comorbidades. Foram excluídos pacientes com metástases (mtx) para linfonodos (LNF) do compartimento lateral, mtx à distância, evidência clínica de extensão extratireoidiana e variantes agressivas. As USs foram realizados por radiologistas experientes a cada 6 a 12 meses, e foi considerada como aceitável uma variação operador dependente de 13% para o maior diâmetro e 7% para o volume tumoral. Caso fosse evidenciada mtx para LNF, o mesmo era biopsiado por punção por agulha fina e realizada dosagem de tireoglobulina (Tg) no aspirado; se positivos procedia-se à cirurgia com esvaziamento do compartimento central. Foi considerado significativo um aumento ou redução do maior diâmetro a variação ≥ 3mm e para o volume tumoral um aumento acima de 50% em relação ao início da observação.

A mediana de seguimento foi de 30 meses, a média de idade dos pacientes foi de 51,3 anos e 145 pacientes (76%) eram mulheres. A média inicial do maior diâmetro foi de 5,5 mm (59% acima de 5 mm) e o volume de 48,8 mm³. Foi realizada análise do BRAF em 17 pacientes, dos quais seis apresentavam positividade para BRAF^V600E. O tamanho do tumor aumentou em 27 pacientes (14%); 23 mostraram um aumento no volume > 50% sem aumentar o maior diâmetro ≥ 3mm. Um paciente (0,5%) apresentou nova mtx para LNF após três anos do seguimento inicial. Não houve fatores de risco associados com o aumento no tumor (idade, sexo, tireoidite de Hashimoto). Vinte e quatro pacientes (13%) foram submetidos à cirurgia com uma média de 31,2 meses de seguimento e sete desses (29%) apresentavam mtx LNF (todas N1a); nenhum teve recidiva da doença. A ansiedade do paciente foi o principal motivo para a realização da cirurgia (50%); apenas 8 pacientes operaram por aumento do tumor (33%). Durante o Clube de Revista os seguintes pontos foram discutidos:

·         O estudo apresenta algumas limitações: possível viés de seleção (centro único terciário), critérios de inclusão estritos, seguimento relativamente curto, impossibilidade de comparação entre PTMC incidental e clínico, ausência de dosagem de Tg, análise BRAF em poucos pacientes;

·         Um segundo ponto que não foi explicado pelos autores foi o motivo pelo qual pacientes com microcarcinoma papilar foram biopsiados. O atual consenso da ATA não indica PAAF em nódulos < 1cm, mesmo se suspeitos para malignidade. Dessa forma, estes pacientes representam uma população que provavelmente não seria diagnosticada hoje;

·         Não fica claro porque, ao se diagnosticar uma progressão fosse realizada a cirurgia com esvaziamento do compartimento central – conduta altamente invasiva para um paciente que estava em acompanhamento para um tumor de baixo risco.

Pílula do clube: pacientes com PTMC, quando devidamente selecionados e bem acompanhados, podem ser seguidos sem a realização do tratamento cirúrgico, sem implicar em riscos de progressão da doença que possa levar ao óbito ou à persistência de doença. A mudança no volume tumoral parece ser mais sensível em detectar progressão tumoral do que o aumento do maior diâmetro e estudos com maior número de pacientes e maior tempo de seguimento são necessários.

Discutido no Clube de Revista 26/06/2017.

Effect of Alternate-Day Fasting on Weight Loss, Weight Maintenance, and Cardioprotection Among Metabolically Healthy Obese Adults: A Randomized Clinical Trial

Trepanowski JF, Kroeger CM, Barnosky A, Klempel MC, Bhutani S, Hoddy KK, Gabel K, Freels S, Rigdon J, Rood J, Ravussin E, Varady KA.

JAMA Intern Med 2017 May 1 [Epub ahead of print]

http://jamanetwork.com/journals/jamainternalmedicine/article-abstract/2623528

Trata-se de ensaio clínico randomizado com objetivo de avaliar perda de peso com dieta de jejum intermitente (25% da ingestão alternados com 125% da ingestão calórica usual) vs. dieta com restrição calórica diária (75% da ingestão) vs. grupo controle (orientado a manter o peso e não modificar a alimentação ou atividades físicas). Os desfechos primários foram perda de peso em 6 meses e manutenção da perda em 1 ano; o desfecho secundário foi melhora dos fatores de risco cardiovascular. Os pacientes foram convidados através de cartazes fixados aos redores da universidade; foram rastreados 222 pacientes (inclusão - 18 a 65 anos, IMC 25 - 39.9 kg/m², sedentários) e incluídos 100 pacientes. Nos 3 primeiros meses da intervenção os pacientes recebiam alimentos fornecidos pela pesquisa. O consumo alimentar foi avaliado por recordatório a cada 3 meses, e considerados aderentes os que tiveram uma variação calórica diária máxima de 200 kcal do prescrito. Atividade física usual foi avaliada por pedômetro. As análises foram por intenção de tratar. O tamanho amostral foi calculado baseado em perda de peso de 15% no grupo jejum intermitente e 10% no grupo restrição em 6 meses (n=26 por grupo, poder 80% para uma diferença de 5% entre os grupos de restrição calórica, erro alfa 5%).

Apenas 69 pacientes completaram o estudo (perdas: 38% no jejum, 29% restrição e 26% controle). Quando avaliado o consumo calórico entre os grupos, percebeu-se que no grupo jejum intermitente, nos dias de jejum o consumo era superior ao prescrito e nos dias de ‘banquete’ o consumo era inferior ao prescrito. No grupo restrição calórica diária, o consumo real foi semelhante ao prescrito, exceto no mês 9 em que se mostrou inferior. Não houve diferença entre os grupos intervenção quanto a perda de peso em 6 meses  (6% jejum e 5,3% restrição). Entretanto, quando comparados ao grupo controle, ambos reduziram o peso. No mês 12, a manutenção do peso foi maior no grupo do jejum intermitente quando comparado ao controle, mas sem diferença estatisticamente significativa em relação ao grupo de restrição calórica diária. Não houve mudança nos fatores de risco cardiovascular, entretanto os mesmos já eram considerados normais no início do estudo.Durante o clube de revista foram discutidos os seguintes pontos:

·         Apesar do desenho do estudo ser claro, não fica evidente como o número inicial de participantes rastreados foi tão pequeno (222), considerando que era um convite aberto ao redor da universidade e o período de triagem de 4 anos;

·         A população estudada era composta predominantemente por mulheres, negras, saudáveis e relativamente menos sedentárias quando comparadas à população obesa, podendo não ser representativa da população obesa num geral;

·         Os pacientes do grupo jejum intermitente não conseguiram aderir à dieta, visto o consumo excessivo nos dias de jejum e abaixo do prescrito nos dias de “banquete”;

·         Houve perda muito grande de participantes ao longo do estudo, a maior parte por dificuldades de adesão à dieta, o que levou a redução do poder do estudo para 60%.

Pílula do clube: Dieta do jejum intermitente, no estudo em questão, não demonstrou ser melhor nem pior do que a dieta de restrição calórica diária para perda de peso. A aplicação da dieta do ao jejum intermitente parece ser de difícil adesão.

Discutido no Clube de Revista  de 19/06/2017

Effect of Monthly High-Dose Vitamin D Supplementation on Cardiovascular Disease in the Vitamin D Assessment Study A Randomized Clinical Trial

Robert Scragg, Alistair W. Stewart, Debbie Waayer, Carlene M. M. Lawes, MBChB, Les Toop, MBChB, John Sluyter, Judy Murphy, Kay-Tee Khaw, MBBChir, Carlos A. Camargo Jr.

JAMA Cardiol 2017, 2(6):608-616. http://jamanetwork.com/journals/jamacardiology/fullarticle/2615260?widget=personalizedcontent&previousarticle=2615261

O papel da vitamina D na regulação do metabolismo ósseo já está bem estabelecido, mas dados da literatura sugerem possível efeito de regulação do sistema imunológico, efeitos antiproliferativos e benefícios cardiovasculares. Este estudo é um ensaio clínico randomizado, duplo-cego, placebo-controlado, com objetivo de investigar a eficácia do uso de altas doses de vitamina D (VD) na diminuição da incidência de doença cardiovascular (DCV). Foram critérios de inclusão: idade 50 a 84 anos, habilidade em fornecer o consentimento informado por escrito, e ser morador de Auckland/Nova Zelândia por no mínimo 4 anos antes do estudo. Foram critérios de exclusão: usar VD em dose > 600 UI/dia, transtornos psiquiátricos, história de hipercalcemia, nefrolitíase, sarcoidose, doença da paratireóide, cirurgia de bypass gástrico e estar participando de outro estudo e cálcio sérico corrigido > 10mg/dL.

Foram randomizadas 5.110 pessoas para receber vitamina D3 (n = 2.558) ou placebo (n = 2.552), que foram submetidas à entrevista (status sócio-demográfico/estilo de vida, uso de suplementos de VD e Ca, medicações em uso/história médica pregressa), medidos peso, altura e pressão arterial e tiveram amostra de sangue coletada para detectar hipercalcemia; o soro remanescente foi armazenado para posterior medição de 25-OH-vitamina D e perfil lipídico. Foram enviadas cartas aos participantes com questionário de adesão auto relatada e cápsulas de vitamina D₃ oral em dose inicial de 200.000UI, seguida por dose mensal de 100.000UI ou placebo; a partir de junho/2013, por razões de custo, 4 cápsulas eram enviadas a cada 4 meses com lembretes mensais por carta ou e-mail. O objetivo era aumentar os níveis séricos de 25-OH-vitamina D para 32-40ng/mL. Análises foram feitas por intenção de tratar; modelo de regressão de risco proporcional de Cox foi usado para comparar o tempo até o 1º evento cardiovascular, e para calcular o hazard ratio de DCV no grupo placebo.

Os pacientes foram acompanhados por mediana de 3,3 anos (2,5 - 4,2 anos). A média de idade foi de 65,9 anos e 2.969 (58,1%) eram do sexo masculino. Numa amostra aleatória de 10% dos pacientes, 85% concordaram em retornar aos 6, 12, 24 e 36 meses para coleta de sangue adicional para medir o cálcio corrigido e 25-OH-vitamina D; foi visto que a VD sérica realmente se elevou, e a média do nível de Ca foi semelhante entre os grupos (9,2 mg/dL aos 6, 12 e 24 meses e 9,6 mg/dL aos 36m). Eventos cardiovasculares foram identificados independentemente se os participantes continuaram a participar ativamente retornando o questionário até o final, através do National Health Index (dados do Ministério da Saúde da Nova Zelândia). Ao final do seguimento, 86,6% estavam participando ativamente. A incidência cumulativa de DCV foi de 11,8% nos participantes que receberam VD mensalmente e 11,5% nos que receberam placebo. Durante o clube foram discutidos os seguintes aspectos:

·      Ensaio clínico muito bem elaborado e seguido conforme o protocolo;

·      Local de execução (Nova Zelândia) tem climas temperados e muitas horas de sol, o que demonstrou a VD sérica basal em torno de 25mg/dL; talvez tal suplementação reduziria a incidência de DCV em pessoas que morassem em lugares com menos sol e, consequentemente, com maior deficiência de vitamina D;

·      O tempo de acompanhamento (mediana 3,3 anos) pareceu suficiente para avaliar o desfecho proposto.

Pílula do Clube: A suplementação mensal de vitamina D em altas doses não previne DCV. Este resultado, portanto, não suporta o uso de suplementação de VD mensal para este objetivo. Os efeitos da dosagem diária ou semanal no risco de DCV exigem outros estudos.

Discutido no Clube de Revista de 12/06/2017

Aerobic or Resistance Exercise, or Both, in Dieting Obese Older Adults

Villareal DT, Aguirre L, Gurney AB, Waters DL, Sinacore DR, Colombo E, Armamento-Villareal R, Qualls C.

N Engl J Med 2017, 376(20):1943-1955.

http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1616338

A obesidade ocorre em percentual elevado da população e exacerba o declínio funcional associado à idade, mas seu manejo em idosos é controverso, uma vez que a perda de peso também gera fragilidade. Tanto exercício, como perda de peso, causam menos fragilidade que a perda de peso ou o exercício individualmente. Fragilidade pode ser definida como perda não intencional de peso de mais de 4,5kg no último ano, exaustão relatada, fraqueza, velocidade reduzida da marcha e baixos níveis de atividade física. O objetivo do estudo foi comparar os efeitos do exercício aeróbico, de resistência ou combinado na reversão da fragilidade e preservação da massa muscular durante a perda de peso em idosos obesos. Métodos: Ensaio clínico randomizado controlado por placebo, pacientes recrutados por propaganda e submetidos à avaliação médica. Critérios de inclusão: 65 anos ou mais; obesos (IMC>30); sedentários; peso e medicações estáveis nos últimos 6 meses (±2kg); fragilidade leve a moderada. Critérios de exclusão: Doença cardiopulmonar grave (angina instável/IAM); impossibilidade musculoesquelética ou neuromuscular de praticar atividade física; incapacidade cognitiva; uso de medicações que interferissem com o metabolismo do cálcio. Desfecho primário: melhora do Physical Performance Test (PPT) após 6 meses de intervenção. Desfechos secundários: Outras medidas de fragilidade e função, qualidade de vida, força, equilíbrio, velocidade de marcha, pico de consumo de oxigênio, densidade mineral óssea e composição corporal. Intervenção: grupo aeróbico: cálcio + vitamina D + dieta com restrição calórica de 500-750kcal/dia e programa de exercício de 60min/3x na semana (40 minutos em atividade aeróbica); grupo resistência: cálcio + vitamina D + dieta igual ao grupo aeróbico + 60 min/3x na semana de atividade de resistência (40 minutos em atividade de resistência); grupo combinado: cálcio + vitamina D + dieta igual aos demais grupos + sessões de 75-90min/3x na semana de 40min aeróbico e 40min resistência; grupo controle: cálcio+ vitamina D + recomendações sobre vida saudável.

Resultados: 141 participantes completaram o estudo, 40 em cada grupo, com baixíssima taxa de abstenção ou perdas. Os grupos eram equilibrados entre si, com maioria de mulheres, brancas com ensino superior e IMC médio 36 kg/m². O PPT melhorou nos grupos intervenção (aumento de 3,9 pontos no grupo aeróbico e resistência quando comparados ao basal), porém aumentou mais no grupo combinado (aumento de 5,5 pontos). A perda média de peso nos grupos foi de 8,5kg nos grupos combinado e resistência e 9kg no grupo aeróbico. Houve maior aumento no pico de consumo de oxigênio nos grupos combinado e aeróbico do que no grupo resistência. Força foi maior nos grupos combinado e resistência. Na discussão do artigo consta que a o exercício combinado melhora a função e reduz a fragilidade quando comparado com essas modalidades individualmente apesar da restrição calórica, porém essa afirmação é questionável, uma vez que o exercício de resistência se mostrou tão bom quanto o combinado e os resultados melhores no grupo exercício combinado podem ter ocorrido porque aqueles pacientes realizaram mais exercício. Durante o Clube os seguintes pontos foram discutidos:

·   Neste estudo, perda de massa magra e de densidade mineral óssea podem ser considerados efeitos adversos da intervenção, contudo, a melhora da força e do balanço conferidos pela intervenção podem prevenir quedas, a ser confirmado em estudos posteriores;

·      A perda de peso e o exercício aeróbico OU de resistência melhoram a funcionalidade e melhoram a fragilidade, contudo a perda de peso com exercício de resistência E aeróbico promove uma melhora ainda maior do que cada um dos exercícios sozinhos e foi associada à relativa preservação da massa magra quando comparada à perda de peso sozinha;

·    O maior benefício do grupo combinado pode se dever exclusivamente ao maior tempo de realização do exercício e não apenas ao tipo de exercício realizado; com isso foi questionado o planejamento do estudo, uma vez que os treinos deveriam ser com a mesma duração.

Pílula do clube: O exercício, em conjunto com a perda de peso, pode atenuar a fragilidade conferida pela perda de peso isolada, porém o estudo não conseguiu mostrar qual o melhor tipo de exercício (ou combinação deles) para esta finalidade.

Discutido no Clube de Revista de 06/05/2017