A Follow-Up Strategy for Patients with an Excellent Response to Initial Therapy for Differentiated Thyroid Carcinoma: Less Is Better

Min Ji Jeon, Mijin Kim, Suyeon Park, Hye-Seon Oh, Tae Yong Kim, Won Bae Kim, Young Kee Shong, and Won Gu Kim

Thyroid 2018, 28(2):187-192.

https://www.liebertpub.com/doi/full/10.1089/thy.2017.0130

            Estratificar o risco de pacientes com câncer diferenciado de tireoide (CDT) é recomendado para estimar o risco de persistência/recorrência da doença. O estadiamento de risco da American Thyroid Association (ATA) classifica os pacientes em baixo, intermediário e alto risco, conforme diferentes variáveis, e além disso, há a classificação dinâmica de risco, conforme a resposta à terapia inicial, podendo o paciente ter resposta: excelente, bioquímica incompleta, estrutural incompleta e indeterminada. O presente estudo foi uma coorte retrospectiva que avaliou pacientes com CDT tratados com tireoidectomia e iodoterapia, e com resposta excelente, a fim de avaliar as características da doença recorrente estrutural, para definir estratégias adequadas de seguimento para esses pacientes.

Foram avaliados 1.359 pacientes, sendo a maioria do sexo feminino (88%), com mais de 45 anos (64%), e 99% com carcinoma papilar clássico. Apenas 42% tinham tumor maior que 1 cm, portanto a maioria com microcarcinoma, 54% no estágio I (TNM 7ª edição) e 46% no estágio III; 73% com risco intermediário e 27% com baixo risco pelo ATA risk stratification. A dose se iodo variou de 29,7 a 151,3 mCi, e tiveram uma mediana de tempo de seguimento de 8,7 anos. Do total dos pacientes, houve recorrência de doença estrutural (desfecho primário), em 13 pacientes (1%). Todas essas recorrências foram diagnosticadas por ultrassonografia. De forma interessante, dos 13 pacientes, apenas 5 tiveram elevação em Tg e um elevação do anticorpo anti-tireoglobulina, sendo que todas as recorrências com elevação desses marcadores aconteceram 5,5 anos após o tratamento inicial. A primeira recorrência ocorreu 3,6 anos após a terapia inicial, e a última 10,7 anos. Todas as recorrências foram locais, sem evidência de metástases à distância. Entre os que tiveram recorrência, 8 finalizaram o seguimento “sem evidência de doença”; 3 com dados faltantes, 1 com doença persistente bioquímica e 1 com doença persistente estrutural. No final do seguimento, além dos 13 com recorrência estrutural, 14 pacientes tiveram recorrência bioquímica. Os seguintes pontos foram discutidos no clube de revista:

·         Por ser uma coorte retrospectiva, tem as limitações associadas a esse tipo de desenho de estudo;

·         O estudo feito com base inicial de pacientes que eram rastreados com ultrassonografia cervical e, por isso, teve alto índice de microcarcinomas (60%);

·         Não foi possível avaliar taxas de falso-positivos na ultrassonografia cervical;

·         Poucos casos de carcinoma folicular (4 apenas) foram incluídos nesta coorte, não podendo se extrapolar os resultados para este tipo de CDT;

·         São necessários estudos para avaliar melhor o custo-efetividade de dosar antitireoglobulina, tireoglobulina e fazer ultrassonografia cervical em pacientes com excelente resposta; mas talvez, antes disso, avaliar necessidade de rastreamento com ultrassonografia, levando muitas vezes a cirurgias de tumores de tão baixo risco.

Pílula do Clube: pacientes com CDT e excelente resposta à terapia inicial tem ótimos desfechos com baixa taxa de recorrência podendo-se considerar desintensificação do seguimento e realização de exames como ultrassonografia cervical, dosagem de tireoglobulina e antitireoglobulina.

Discutido no Clube de Revista de 19/11/2018.

Effect of timing of levothyroxine administration on the treatment of hypothyroidism: a three-period crossover randomized study

Skelin M, Lucijanić T, Liberati-Čizmek AM, Klobučar SM, Lucijanić M, Jakupović L, Bakula M, Lončar JV, Marušić S, Matić T, Romić Ž, Dumić J, Rahelić D

Endocrine 2018, 62(2):432-439

https://link.springer.com/article/10.1007%2Fs12020-018-1686-1

            Trata-se de ensaio clínico randomizado, aberto, crossover de 3 regimes terapêuticos, que teve como objetivo investigar o impacto da mudança no horário de administração da levotiroxina na função tireoidiana e perfil lipídico em pacientes com hipotireoidismo primário. Os critérios de inclusão foram idade acima de 18 anos, diagnóstico de hipotireoidismo primário e uso de dose estável de levotiroxina. Os critérios de exclusão foram gestação, doença celíaca, câncer de tireoide, doença de Addison e risco elevado de sintomas de hipo ou hipertireoidismo (opinião do médico). Os pacientes foram randomizados para receber 3 regimes diferentes de horário de levotiroxina, com troca a cada 8 semanas, sem washout entre eles: 30 minutos antes do café (regime A), 1 hora antes da refeição principal (regime B) e antes de dormir (pelo menos 2 horas após a janta – regime C). No início de cada regime e ao final do estudo eram dosados TSH, T4L, T3L, colesterol total, HDL, LDL, triglicerídeos. O desfecho primário era o impacto na função tireoidiana, e o secundário o efeito no perfil lipídico. A análise foi por protocolo.

            Ao final, 84 pacientes completaram o estudo, sendo 90% mulheres, idade média de 57 anos, com hipotireoidismo há 6 anos. Não foi encontrada diferença na função tireoidiana entre os 3 regimes (TSH 1,9, 2,3 e 2,2 mIU/L nos regimes A, B e C respectivamente). Também não se encontrou diferença no perfil lipídico e no coeficiente de variação dos exames laboratoriais entre os regimes. A ordem dos regimes não influenciou os resultados. Foram realizadas análises exploratórias para avaliar possíveis fatores interferentes na absorção da levotiroxina (idade > ou < 65 anos, uso de estatinas, ômega 3, fenofibrato, inibidores da bomba de prótons e antagonistas H2), sem diferença entre os grupos. Detectou-se menor HDL e maiores níveis de triglicerídeos com o regime C nos pacientes com IMC ≤ 30, sem descrição de valores. Não há descrição da ocorrência de eventos adversos no estudo. Durante o Clube de Revista, foram discutidos os seguintes pontos:

·         O estudo apresenta diversas limitações, como desenho aberto, critérios de exclusão não bem explicados, sem descrição dos pacientes rastreados para chegar na amostra incluída, descrição incompleta dos métodos e resultados;

·         Os participantes que necessitaram de mudança da dose da levotiroxina foram excluídos do estudo, o que é inadequado pois este é o desfecho de maior relevância para a questão em pesquisa;

·         O desfecho escolhido foi a diferença de 1,0 mIU/L no TSH entre os grupos, o que não é uma diferença clinicamente importante na prática clínica. Julgamos que a proporção de pacientes que permaneceram eutireoideos em cada regime deveria ser o desfecho analisado;

·         As análises exploratórias incluíram um número pequeno de pacientes (ex: apenas 10% usava inibidor de bomba de prótons ou antagonista H2) e a conclusão dos autores de que haveria efeito negativo no perfil lipídico com uso de levotiroxina ao deitar em pacientes com IMC≤ 30 parece precipitada (e também não sabemos se o efeito é clinicamente importante pois os resultados não foram fornecidos).

Pílula do Clube: A administração da levotiroxina 1 hora antes da refeição principal e antes de dormir (no mínimo 2 horas após janta) foram semelhantes ao uso 30 minutos antes do café (recomendação padrão) na função tireoidiana. Outras opções de horário de uso podem ser oferecidas conforme preferência do paciente, podendo potencialmente melhorar adesão.

Discutido no Clube de Revista de 12/11/2018.

Prognostic impact of the ankle–brachial index on the development of micro- and macrovascular complications in individuals with type 2 diabetes: the Rio de Janeiro Type 2 Diabetes Cohort Study

Claudia R. L. Cardoso, Juliana V. Melo, Guilherme C. Salles, Nathalie C. Leite e Gil F. Salles

Diabetologia. 2018 Nov;61(11):2266-2276

https://link.springer.com/article/10.1007/s00125-018-4709-9

            O índice tornozelo-braquial (ITB) é usado para diagnóstico de doença arterial periférica, mas seu uso como marcador prognóstico em pacientes com diabetes tipo 2 (DM2) é controverso. O presente estudo avaliou o valor prognóstico do ITB para a ocorrência de complicações microvasculares e macrovasculares e mortalidade por todas as causas em pacientes com DM2. Por meio de uma coorte prospectiva, 668 pacientes foram arrolados e avaliados de 2004 a dezembro de 2017. Foram incluídos adultos com até 80 anos, com DM2 e complicações micro ou macrovasculares, ou dois fatores de risco modificáveis. Todos os pacientes tiveram o ITB avaliado, foram coletados exames e feita MAPA24h. O desfecho primário foi o desenvolvimento de qualquer complicação micro ou macrovascular.

            Do total de pacientes, 156 participantes (23,4%) tiveram ITB ≤ 0,9, e ao comparar os pacientes com ITB ≤ 0,9 com os com ITB > 0,9, os com ITB menor eram mais idosos, com IMC menor, mais fumantes (tanto ativos, como no passado), com maior tempo de diabetes e maior uso de estatinas, e apresentavam maior taxa de complicações micro e macrovasculares. Pacientes com ITB ≤ 0,9 tiveram mais complicações macrovasculares (eventos cardiovasculares totais, eventos cardiovasculares maiores, mortalidade cardiovascular e mortalidade por todas as causas) do que o outro grupo (P<0,001). Não tiveram diferença em relação à retinopatia e albuminúria, e tiveram maior declínio da função renal e maior incidência/piora da neuropatia periférica. Quando o ITB foi avaliado tanto como variável categórica (≤ 0,9 vs. > 0,9), quanto como variável contínua (decréscimo de 0,1), com ajustes para idade e sexo, e com ajustes para múltiplas variáveis, as alterações macrovasculares mantiveram-se maiores nos pacientes com ITB mais baixo, exceto na mortalidade não cardiovascular, que não mostrou significância estatística: mortalidade cardiovascular em paciente com ITB  ≤ 0,9, com análise multivariada teve HR 2,71 (IC95% 1,37 a 5,36; P < 0,01), e manteve-se também o aumento de risco em paciente com menor ITB e neuropatia periférica. Indivíduos com < 65 anos com ITB ≤ 0,9 tiveram risco 2,5 vezes maior (IC95% 1,4-4,6; P=0,003) de ter um MACE (evento cardiovascular maior), enquanto mais velhos tiveram risco 1,1 vezes maior (IC95% 0,6-2,1; P=0,76) em análises ajustadas (P para interação = 0,007). Ao se avaliar a C statistic e o índice IDI, o primeiro não teve significância estatística, e o segundo mostrou aumento na discriminação de risco apenas para eventos macrovasculares (não mostrou significância ao se avaliar a neuropatia periférica).   No Clube de Revista, os seguintes pontos foram discutidos:

• O estudo tem as limitações inerentes a uma coorte: nenhuma relação causal ou inferência fisiopatológica pode ser feita, mas apenas especulada.  Viéses de confusão devido a fatores não medidos ou desconhecidos não podem ser descartados;
• Foram avaliados apenas indivíduos de meia-idade e idosos com DM2 de longa data, que foram acompanhados em hospital universitário de atendimento terciário. Resultados podem não ser generalizáveis para indivíduos mais jovens com DM2 de início recente ou que estejam sendo tratados na atenção primária;
• Faltaram dados referentes ao recrutamento dos pacientes, não sendo descritas as perdas;
• Questionou-se a exclusão de pacientes já com diagnóstico de doença arterial periférica (sem amputação ou ulceração), os mesmos poderiam ter sido incluídos, e eventualmente até reforçado o resultado final;
• Estudo até com aplicabilidade viável na rotina médica, porém com pouco acréscimo no tratamento final do paciente, visto que estudos recentes têm questionado o uso do AAS no tratamento de paciente na prevenção primária.

Pílula do Clube: Este estudo prospectivo, com seguimento mediano de 10 anos, fornece evidências de que um ITB ≤0,9 está associado a risco aumentado de desfechos cardiovasculares, mortalidade e desenvolvimento ou piora da neuropatia periférica; e que o ITB melhora a discriminação de risco para desfechos cardiovasculares.

Discutido no Clube de Revista de 05/11/2018.

Effects of interrupting sedentary behavior with short bouts of moderate physical activity on glucose tolerance in children with overweight and obesity: A randomized crossover trial

Broadney MM, Belcher BR, Berrigan DA, Brychta RJ, Tigner IL Jr, Shareef F, Papachristopoulou A, Hattenbach JD, Davis EK, Brady SM, Bernstein SB, Courville AB, Drinkard BE, Smith KP, Rosing DR, Wolters PL, Chen KY, Yanovski JA.

Diabetes Care 2018, 41(10):2220-2228.

http://care.diabetesjournals.org/content/41/10/2220.long

Atualmente observa-se aumento do tempo em sedentarismo de crianças e adolescente e, com isso, aumento da incidência de obesidade e disglicemias nesta população. O exercício orientado promove melhora na homeostase da glicose e mais esforços estão sendo realizados para avaliar se intervenções pequenas e de baixo custo instituídas em escolas tem impacto positivo nestes quesitos. O objetivo deste estudo foi determinar se pequenas interrupções no comportamento sedentário com caminhada de intensidade moderada podem melhorar o metabolismo da glicose em crianças entre 7 e 11 anos de idade com sobrepeso/obesidade. Foi realizado um ensaio clínico randomizado, cruzado, não cegado. Os participantes eram crianças entre 7-11 anos, com glicose <100, com sobrepeso ou obesidade e sem outras comorbidades. Os participantes do grupo controle eram submetidos a coleta de exames enquanto sentados por 3 horas. O grupo intervenção foi orientado a realizar 3 minutos de caminha moderada a cada 30 minutos sentados, sendo realizadas as mesmas coletas nos mesmos tempos que no grupo controle. Foram realizados TOTG, coletas de glicose, insulina, peptídeo C, cortisol, colesterol, ácidos graxos e triglicerídeos e eram coletadas nos tempos -10 / 0 / 20 / 30 / 60 / 90 / 120 / 150 /180 minutos.

Foram randomizados 43 pacientes, sendo que 35 foram incluídos na análise estatística, sendo 46% do sexo feminino, com média de 9,6 anos de idade e IMC médio de 24,5 (Z +1,8). O grupo intervenção apresentou níveis mais baixos de insulina e peptídeo C comparado ao grupo controle (insulina 16,62 vs. 21,14 P<0,001 e peptídeo C 1,2 vs. 14,77  P=0,001). Também houve diferença no índice Matsuda de sensibilidade à insulina (intervenção: 4,26 vs. 3,64  P=0,013). Não houve diferença nos níveis glicêmicos dos participantes. Não houve maior ingestão calórica após o período de observação dos dois grupos.  Durante o Clube de Revista foram discutidos os seguintes pontos:

·         Não foi observada diferença na área sob a curva de glicose, diferentemente de outros estudos que embasaram este, sem diferença na efetividade da glicose;

·         O estudo teve dados coletados apenas durante três horas e em uma amostra pequena de participantes, sendo estes os principais pontos fracos do estudo;

·         O benefício visto na secreção de insulina poderia ter resultado do fato do grupo intervenção ter sido submetido a um total de 18 minutos a mais de atividade física ou o fato de ser fracionado é que foi o diferencial;

·         Interromper atividades escolares por 3 minutos a cada 30 minutos é uma intervenção factível? Não traria prejuízo em termos de rendimento escolar?

Pílula do Clube: A interrupção do comportamento sedentário de forma curta não mostrou diferença nos níveis glicêmicos de crianças obesas ou com sobrepeso, porém houve diminuição da secreção de insulina nestes participantes.

Discutido no Clube de Revista de 29/10/2018

Empagliflozin as Adjunctive to Insulin Therapy inType1 Diabetes: The EASE Trials

Julio Rosenstock, Jan Marquard, Lori M. Laffel, Dietmar Neubacher, Stefan Kaspers, David Z. Cherney, Bernard Zinman, Jay S. Skyler, Jyothis George, Nima Soleymanlou and Bruce A. Perkins 

Diabetes Care 2018 Oct; dc181749.

http://care.diabetesjournals.org/content/early/2018/10/03/dc18-1749

      O tratamento do diabetes tipo 1 (DM1) tem efeitos adversos (ganho de peso e hipoglicemias), e apenas um terço dos pacientes são capazes de alcançar os alvos glicêmicos. Estudos demonstraram benefícios dos inibidores do SGLT2 para pacientes com diabetes do tipo 2 (DM2) em mortalidade e desfechos cardiovasculares, e estudos de fase 2 em pacientes com DM1 demonstram melhora de desfechos glicêmicos, porém com um aumento do risco de cetoacidose. Esse artigo trata de 2 estudos internacionais, multicêntricos de fase 3, randomizados, em paralelo, em que a empaglifozina foi administrada 1 vez ao dia vs. placebo nas doses: EASE-2 10 mg e 25 mg e EASE-3 2,5, 10 e 25 mg, comparados com placebo.

        Foram randomizados 730 e 977 pacientes com DM1 (EASE 2 e 3, respectivamente), maiores de 18 anos, HbA1c 7,5-10%. O desfecho primário foi a modificação na HbA1c em relação a linha de base na 26ª semana. Entre os desfechos secundários, foram avaliados modificação do peso, níveis pressóricos, tempo de controle glicêmico no alvo, redução na dose total diária de insulina, e desfechos de segurança (eventos cardiovasculares, hipoglicemias, cetoacidose, infecções genitais). A análise primária foi realizada por protocolo, com análise posterior por modified intention-to-treat (mITT). O estudo foi financiado pela Boehringer Ingelheim.  Houve um cuidado muito grande de orientações dos pacientes quanto aos sinais de alerta para cetoacidose, assim como fornecido dispositivo capaz de aferir glicose e b-hidroxibutirato, o qual era aferido mesmo em pacientes assintomáticos e com glicose no alvo, de maneira “preventiva”.

        A população do estudo era metade do sexo feminino, com idade média inicial em torno dos 40 anos, em sua maior parte branca, e recrutada principalmente na Europa e na América do Norte. A maior parte dos pacientes tinha pressão arterial e função renal normal. A HbA1c basal média foi 8,2%. Bombas de insulina foram usadas em aproximadamente um terço dos pacientes. Todas as doses de empagliflozina levaram a reduções da HbA1c vs. placebo, porém a redução média de HbA1c após 26 semanas de tratamento foi dose-dependente e maior com as doses de 10 e 25 mg (até 0,54%; P=0,0001), sendo que a dose de 2,5 mg apenas reduziu a HbA1c em 0,28% (P=0,0001). A maior redução de HbA1c ocorreu em pacientes com HbA1c basal maior que 8% (2,5 mg, 0,35%; 10 mg, até 0,70%; 25 mg, até 0,64%; P=0,0001). A empaglifozina também levou à redução do peso corporal até 3,4 kg na dose de 25 mg e 1,8 kg na dose de 2,5 mg. Além disso, reduziram a pressão arterial sistólica (até 2,1mmHg na dose de 25mg – P<0,0001; 1,7mmHg na dose de 2,5mg – P=0,027), assim como houve redução na dose total de insulina e cintura abdominal nos três grupos, porém dose dependente, vs. placebo.

       O uso de empagliflozina não se associou a aumento de hipoglicemias graves. Houve aumento de infecções genitais e depleção de volume com o tratamento com empagliflozina. A taxa de cetoacidoses com a dose de 2,5 mg foi semelhante ao placebo, enquanto a taxa foi maior nos grupos de empagliflozina 10 e 25 mg vs. placebo (4,3%, 3,3% e 1,2%, respectivamente). Houve uma tendência a casos mais graves com empagliflozina 25 mg, incluindo um caso fatal. Durante o Clube, os seguintes pontos foram discutidos:

·    Houve um cuidado maior do que o habitual com a ocorrência de cetoacidose, inclusive com monitorizações que não são usadas na prática clínica; na vida real a ausência destes cuidados tão intensivos poderia refletir em maior numero de eventos de cetoacidose.

·   O estudo não avaliou ocorrência de desfechos duros (complicações crônicas), utilizando como desfecho primário HbA1c;

·   As doses de empaglifozina que demonstraram melhores resultados em relação à HbA1c são as mesmas que levaram a taxas mais elevadas de cetoacidose e são as doses que demonstraram benefício cardiovascular em pacientes com DM2;

             

Pílula do Clube: Tendo em vista benefícios menos significativos com a empaglifozina na dose de 2,5mg, a ausência de estudos que confirmem benefício em desfechos cardiovasculares nessa dose na população de diabetes (tipo 1 e 2), associado ao aumento de risco confirmado de cetoacidose em doses maiores de 10 e 25 mg, não há justificativa para o uso clínico dessa classe de drogas nos pacientes com DM1.

Discutido no Clube de Revista de 22/10/2018