Effect of timing of levothyroxine administration on the treatment of hypothyroidism: a three-period crossover randomized study

Skelin M, Lucijanić T, Liberati-Čizmek AM, Klobučar SM, Lucijanić M, Jakupović L, Bakula M, Lončar JV, Marušić S, Matić T, Romić Ž, Dumić J, Rahelić D

Endocrine 2018, 62(2):432-439

https://link.springer.com/article/10.1007%2Fs12020-018-1686-1

            Trata-se de ensaio clínico randomizado, aberto, crossover de 3 regimes terapêuticos, que teve como objetivo investigar o impacto da mudança no horário de administração da levotiroxina na função tireoidiana e perfil lipídico em pacientes com hipotireoidismo primário. Os critérios de inclusão foram idade acima de 18 anos, diagnóstico de hipotireoidismo primário e uso de dose estável de levotiroxina. Os critérios de exclusão foram gestação, doença celíaca, câncer de tireoide, doença de Addison e risco elevado de sintomas de hipo ou hipertireoidismo (opinião do médico). Os pacientes foram randomizados para receber 3 regimes diferentes de horário de levotiroxina, com troca a cada 8 semanas, sem washout entre eles: 30 minutos antes do café (regime A), 1 hora antes da refeição principal (regime B) e antes de dormir (pelo menos 2 horas após a janta – regime C). No início de cada regime e ao final do estudo eram dosados TSH, T4L, T3L, colesterol total, HDL, LDL, triglicerídeos. O desfecho primário era o impacto na função tireoidiana, e o secundário o efeito no perfil lipídico. A análise foi por protocolo.

            Ao final, 84 pacientes completaram o estudo, sendo 90% mulheres, idade média de 57 anos, com hipotireoidismo há 6 anos. Não foi encontrada diferença na função tireoidiana entre os 3 regimes (TSH 1,9, 2,3 e 2,2 mIU/L nos regimes A, B e C respectivamente). Também não se encontrou diferença no perfil lipídico e no coeficiente de variação dos exames laboratoriais entre os regimes. A ordem dos regimes não influenciou os resultados. Foram realizadas análises exploratórias para avaliar possíveis fatores interferentes na absorção da levotiroxina (idade > ou < 65 anos, uso de estatinas, ômega 3, fenofibrato, inibidores da bomba de prótons e antagonistas H2), sem diferença entre os grupos. Detectou-se menor HDL e maiores níveis de triglicerídeos com o regime C nos pacientes com IMC ≤ 30, sem descrição de valores. Não há descrição da ocorrência de eventos adversos no estudo. Durante o Clube de Revista, foram discutidos os seguintes pontos:

·         O estudo apresenta diversas limitações, como desenho aberto, critérios de exclusão não bem explicados, sem descrição dos pacientes rastreados para chegar na amostra incluída, descrição incompleta dos métodos e resultados;

·         Os participantes que necessitaram de mudança da dose da levotiroxina foram excluídos do estudo, o que é inadequado pois este é o desfecho de maior relevância para a questão em pesquisa;

·         O desfecho escolhido foi a diferença de 1,0 mIU/L no TSH entre os grupos, o que não é uma diferença clinicamente importante na prática clínica. Julgamos que a proporção de pacientes que permaneceram eutireoideos em cada regime deveria ser o desfecho analisado;

·         As análises exploratórias incluíram um número pequeno de pacientes (ex: apenas 10% usava inibidor de bomba de prótons ou antagonista H2) e a conclusão dos autores de que haveria efeito negativo no perfil lipídico com uso de levotiroxina ao deitar em pacientes com IMC≤ 30 parece precipitada (e também não sabemos se o efeito é clinicamente importante pois os resultados não foram fornecidos).

Pílula do Clube: A administração da levotiroxina 1 hora antes da refeição principal e antes de dormir (no mínimo 2 horas após janta) foram semelhantes ao uso 30 minutos antes do café (recomendação padrão) na função tireoidiana. Outras opções de horário de uso podem ser oferecidas conforme preferência do paciente, podendo potencialmente melhorar adesão.

Discutido no Clube de Revista de 12/11/2018.