Long-term Sustainability of Diabetes Prevention Approaches A Systematic Review and Meta-analysis of Randomized Clinical Trials

J. Sonya Haw, Karla I. Galaviz, Audrey N. Straus, Alysse J. Kowalski, Matthew J. Magee, Mary Beth Weber, Jingkai Wei, K. M. Venkat Narayan,

Mohammed K. Ali

JAMA Intern Med 2017, 177(12):1808-1817

https://jamanetwork.com/journals/jamainternalmedicine/article-abstract/2661704?redirect=true

Diabetes mellitus é uma das epidemias mundiais atualmente, atingindo 415 milhões de pessoas no mundo. Devido às complicações da doença e seus altos custos, prevenir o surgimento do diabetes é muito importante. Alguns ensaios clínicos randomizados já mostraram que é possível prevenir ou retardar o aparecimento da doença por modificações no estilo de vida ou pelo uso de medicações, como a metformina. Esta revisão sistemática com metanálise teve por objetivo avaliar a sustentabilidade desse efeito. Foram pesquisadas quatro bases de dados utilizando os termos ‘pré-diabetes’, ‘prevenção primária’ e ‘redução de risco’; foram encontrados 20.489 artigos, dos quais, 43 preencheram os critérios de inclusão e foram analisados. Somente foram incluídos ensaios clínicos randomizados, em pessoas com pré-diabetes maiores de 18 anos de idade, em que fossem realizadas intervenções para prevenção do diabetes e que a incidência da doença fosse relatada ao final do estudo. O número de pacientes que desenvolveu diabetes foi avaliado: ao final do período de intervenção e ao final do período de washout da medicação ou do seguimento.

Modificações no estilo de vida, atividade física e dieta combinados (19 estudos), por um período médio de 2,6 anos, se associaram com menor incidência de diabetes (32%) nos pacientes dos grupos intervenção ao final do estudo, levando à diferença de risco de 4, com NNT de 25 pacientes. Desses estudos, apenas 4 realizaram seguimento dos pacientes após o termino do estudo, por tempo médio de 7 anos e demonstraram que manteve-se a proteção para o desenvolvimento de diabetes nos grupos intervenção, embora menor (de 45% para 28%). Intervenções medicamentosas (19 estudos) se associaram à menor incidência de diabetes de 36% por 3,1 anos de intervenção, com diferença de risco de 4 e NNT de 25. As medicações com maior eficácia foram os redutores de peso (63%) e os sensibilizadores à insulina (53%). Entretanto, esse tipo de intervenção não demonstrou persistência do seu efeito protetor quando acabado o período de intervenção, perdendo significado estatístico durante o seguimento apos os estudos [RR 0.95 (0.79-1.14)]. Durante o Clube de Revista os seguintes pontos foram discutidos:

·         Apesar da grande heterogeneidade clínica entre os estudos, os autores tentaram corrigir para todos os possíveis vieses;

·         A perda de peso é o grande fator de sucesso na prevenção do surgimento de diabetes entre todos os grupos, sendo possível reduzir sua incidência em 7% para cada 1Kg de peso perdido;

·         A manutenção das orientações de intervenção pode ser o segredo para o sucesso da persistência da redução de risco no grupo das modificações do estilo de vida (dieta + exercícios);

·         Apesar de inicialmente mostrarem maior redução na incidência de diabetes e de atingirem maiores graus de adesão entre os pacientes, as medicações não têm o poder de perpetuar a redução do risco de diabetes em longo prazo, terminando seu efeito assim que passado o período de washout do fármaco.

Pílula do Clube: Modificações no estilo de vida, com dieta e exercícios físicos são a peça chave fundamental para prevenção do diabetes. Os principais determinantes desse processo são a perda de peso e o aprendizado de uma vida mais saudável que persiste entre os pacientes. O uso de medicações em pessoas com pré-diabetes para prevenir a incidência de diabetes não é útil se as mesmas forem suspensas.

Discutido no Clube de Revista de 04/12/2017.

Effect of Oral Insulin on Prevention of Diabetes in Relatives of Patients With Type 1 Diabetes A Randomized Clinical Trial

Writing Committee for the Type 1 Diabetes Trial Net Oral Insulin Study Group, Krischer JP, Schatz DA, Bundy B, Skyler JS, Greenbaum CJ

JAMA 2017, 318(19):1891-1902

https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2664040

            Trata-se de ensaio clínico randomizado, multicêntrico, duplo-cego, controlado por placebo que teve como objetivo avaliar se o uso de insulina oral retarda o desenvolvimento de diabetes tipo 1 (DM1) em parentes de pacientes com DM1 com autoanticorpos positivos. Foram incluídos irmãos, pais e filhos com idade entre 3 e 45 anos e sobrinhos, tios e primos com idade entre 3 e 20 anos. Outros critérios de inclusão foram: teste de tolerância a glicose normal, presença de anticorpo anti-microinsulina positivo e ausência de HLA protetor para DM1. Os indivíduos foram divididos em estratos conforme os anticorpos presentes e o valor da insulina de primeira fase durante teste de tolerância à glicose EV. O estrato primário, no qual foi feita a análise principal do estudo, consistia na presença anticorpo anti-ilhota positivo ou anti-GAD e antígeno-2 associado ao insulinoma (IA2) positivos, com dosagem de insulina de primeira fase acima do limite estipulado. Na análise secundária foram utilizados 3 estratos: o grupo 1 era idêntico ao da análise primária, exceto que a insulina era menor que o limite determinado; e os grupos 2 e 3 tinham anticorpos anti-ilhotas negativos e anti-GAD ou IA2 positivos, com insulina acima e abaixo do limite, respectivamente.

            Os pacientes eram randomizados para receber cápsulas com cristais de insulina humana recombinante oral 7,5 mg uma vez ao dia, ou placebo idêntico.  A cada 6 meses era feito teste oral de tolerância à glicose, utilizando-se os critérios da ADA para diagnóstico de DM. O desfecho primário foi o tempo entre a randomização e o desenvolvimento de DM no estrato da análise primária, e o secundário foi o efeito nos estratos secundários isoladamente ou combinados.

Mais de 130.000 familiares foram rastreados e, ao final, randomizados 560 indivíduos, sendo 389 no estrato da análise primária. A média de idade foi de 8 anos e cerca de metade era irmão de paciente com DM1. Após um seguimento mediano de 2,7 anos, não houve diferença na incidência de DM1 entre os grupos no estrato da análise primária: 28% no grupo da insulina e 33% no placebo, com taxa anual de 8,8% e 10,4% respectivamente. Já no estrato 1 da análise secundária, o grupo intervenção apresentou menor incidência de DM1 (48% vs. 70% - HR 0,45, P=0,006), com uma taxa anual de 18% (insulina) vs. 34% (placebo) e tempo mediano para o diagnóstico de 55,3 meses (insulina) vs. 24,3 meses (placebo). No entanto, não foi feito ajuste para múltiplas comparações nas análises secundárias (resultados interpretados como exploratórios). Não houve diferença nos desfechos nos estratos 2 e 3. Análise exploratória do estrato primário com participantes com adesão ≥ 85% (n=215) mostrou menor taxa anual de DM1 no grupo intervenção (6,9% vs. 9,7%). Não houve registro de eventos adversos sérios ou de hipoglicemia grave. Durante o Clube de Revista, foram discutidos os seguintes pontos:

·                    O estudo foi desenvolvido como maximum information trial (participantes acompanhados até a quantidade de informação estatística ser alcançada, sem cálculo de tamanho de amostra). Julgamos que a análise estatística com um cálculo amostral e um planejamento do tempo de seguimento previamente ao início do estudo seria mais adequado;

·                    A dose de insulina oral foi escolhida com base em estudo prévio com desenho semelhante que mostrou benefício no subgrupo de familiares com títulos de anticorpos mais elevados, porém existem estudos com doses mais altas. Não se pode descartar que o resultado negativo decorra de dose insuficiente;

·                    A ausência de diferença na incidência de DM1 no estrato principal pode ser por tempo insuficiente de intervenção/seguimento;

·                    O estrato que apresentou benefício com o uso de insulina apresentava apenas 55 pacientes, aumentando as chances de erro do tipo 1.

Pílula do clube: O uso de insulina oral 7,5 mg/dia comparado com placebo em seguimento médio de 2,7 anos não retardou ou preveniu o desenvolvimento de DM1 em parentes de pacientes com DM1 com autoanticorpos positivos, não amparando, portanto, seu uso com esta finalidade.

Discutido no Clube de Revista de 27/11/2017.

Menopausal Hormone Therapy and Long-term All-cause and Cause-Specific Mortality

Manson JE, Aragaki AK, Rossouw JE, Anderson GL, Prentice RL, LaCroix AZ, Chlebowski RT, Howard BV, Thomson CA, Margolis KL, Lewis CE, Stefanick ML, Jackson RD, Johnson KC, Martin LW, Shumaker SA, Espeland MA, Wactawski-Wende J; WHI Investigators.

JAMA 2017, 318(10):927-938.

https://jamanetwork.com/journals/jama/article-abstract/2653735?redirect=true

Estudos clássicos que avaliaram reposição hormonal da menopausa com estrógeno + progestágeno ou estrógeno isolado mostraram aumento de risco de câncer de mama e de AVC e TVP, respectivamente (WHI, 2002 e 2004). Este artigo teve como objetivo avaliar a mortalidade por todas as causas e causas específicas no seguimento de 18 anos das mulheres que participaram destes estudos. Trata-se de seguimento observacional dos estudos WHI, dos quais participaram mulheres de 50-79 anos, recrutadas entre 1993 e 1998 e seguidas até 31/12/2014. As intervenções foram estrógenos equinos conjugados (CEE) 0,625 mg + medroxiprogesterona 2,5 mg para pacientes com útero ou CEE isolado na mesma dose nas histerectomizadas.

Das 27.347 mulheres randomizadas (63,4 ± 7,2 anos; 80,6% caucasianas), 98% tiveram seguimento de mortalidade (óbitos foram obtidos no banco de dados National Death Index). Durante o acompanhamento (18 anos), ocorreram 7.489 óbitos (1.088 mortes durante a intervenção e 6.401 no seguimento pós-intervenção). A mortalidade por todas as causas foi de 27,1% no grupo intervenção vs. 27,6% no grupo placebo [HR 0,99 (IC 95% 0,94-1,03)] – avaliando os dois estudos em conjunto. No estudo CEE + MPA, o HR foi 1,02 (IC 95% 0,96-1,08); no estudo CEE isolado, o HR foi de 0,94 (IC 95%, 0,88-1,01). Quando os estudos foram avaliados em conjunto o HR para mortalidade cardiovascular foi 1,00 [IC 95%, 0,92-1,08 (8,9% intervenção vs. 9,0% placebo)]; para a mortalidade total por câncer, o HR foi 1,03 [IC 95%, 0,95-1,12 (8,2% intervenção vs. 8,0% com placebo)]; e para outras causas, o HR foi de 0,95 [95% CI, 0,88-1,02 (10,0% intervenção vs. 10,7% com placebo)]. Quando comparadas mulheres de 50-59 anos vs. mulheres 70-79 anos na coorte agrupada, o HR para mortalidade por todas as causas foi de 0,61 (IC 95%, 0,43-0,87) para mulheres de 70-79 anos no seguimento e no período da intervenção HR 0,87 (IC 95%, 0,76-1,00). Os seguintes pontos foram discutidos no Clube de Revista:

·         Não houve aumento da mortalidade geral, cardiovascular ou por neoplasia no seguimento de 18 anos tanto do ECR de reposição hormonal CEE+MPA quanto CEE isolado em histerectomizadas quando comparados ao placebo;

·         Uma crítica ao estudo foi o fato de quanto uma intervenção realizada há mais de 10 anos por um curto período de tempo tem de fato impacto na mortalidade destas pacientes, uma vez que o efeito da intervenção pode se dissipar ao longo destes anos, mostrando igual mortalidade entre os grupos;

Pílula do Clube: O seguimento do WHI não demonstrou aumento de mortalidade geral, cardiovascular ou por neoplasia. Cabe lembrar que os estudos WHI foram interrompidos precocemente, o que limita a validade externa dos achados para a prática clínica.

Discutido no Clube de Revista de 20/11/2017.

ACE Inhibitors and Statins in Adolescents with Type 1 Diabetes

Marcovecchio ML, Chiesa ST, Bond S, Daneman D, Dawson S, Donaghue KC, Jones TW, Mahmud FH, Marshall SM, Neil HAW, Dalton RN, Deanfield J, Dunger DB; AdDIT Study Group.

N Engl J Med 2017, 377(18):1733-1745.

http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1703518

Trata-se de ensaio clínico randomizado, placebo-controlado, duplo-cego, multicêntrico, que avaliou o uso de estatina e inibidor da ECA em adolescentes com diabetes tipo 1 (DM1) com albuminúria elevada. Foram recrutados pacientes (10-16 anos, DM1 pelo menos há 1 ano) de uma população pré-rastreada de 4.407 pacientes, dos quais 1.287 tinham albuminúria elevada. Critérios de exclusão eram DM de outro tipo, gravidez ou falta de vontade de aderir a métodos contraceptivos ou testes de gravidez, dislipidemia grave ou história familiar sugestiva de hipercolesterolemia familiar, hipertensão não relacionada à nefropatia diabética, exposição prévia às drogas do estudo, falta de vontade ou incapacidade de aderir ao protocolo, presença de comorbidades, retinopatia proliferativa e presença de doença renal não relacionada ao diabetes. Os pacientes foram randomizados em 4 grupos: quinapril 5 ou 10 mg + placebo, atorvastatina 10 mg + placebo, quinapril + atorvastatina 10 mg ou placebo + placebo. Os pacientes foram vistos 1 mês após a randomização e então a cada 3 meses. De 6 em 6 meses era avaliada a albuminúria. O desfecho primário foi a mudança em medidas repetidas da albuminúria, avaliada de acordo com a área sob a curva do log10 da albuminúria. Foram desfechos secundários exploratórios: efeitos na pressão arterial, na taxa de filtração glomerular, na incidência de albuminúria, perfil lipídico, espessura médio-intimal carotídea, níveis de PCR e dimetilarginina assimétrica. O efeito de ambas as drogas na progressão da retinopatia também foi avaliado.

Foram randomizados 443 pacientes, com seguimento médio de 2,6 anos. A adesão média às drogas do estudo foi de 75%. Não houve efeito do quinapril (efeito, -0.01, IC95% -0,05 a 0,03) ou da atorvastatina (efeito, 0,01, IC95% -0,02 a 0,05) na área sob a curva da albuminúria. Não houve interação entre as duas drogas. Análises de sensibilidade permitindo diferentes níveis de adesão e de duração do tratamento não alteraram os resultados. O quinapril reduziu a incidência cumulativa de microalbuminúria (adjusted hazard ratio de 0,57, IC95%, 0,35 a 0,94; P = 0,03), porém no contexto dos achados negativos do desfecho primário isso não foi considerado significativo de acordo com o plano de análise. A atorvastatina não teve efeito sobre a incidência de microalbuminúria (adjusted hazard ratio, 0,98; IC95%, 0,61 a 1,58; P = 0,93). Não houve efeito de nenhuma das drogas na espessura médio-intimal carotídea, assim como não houve efeito na progressão da retinopatia. Durante o clube foram discutidos os seguintes aspectos:

·         A escolha de um inibidor da ECA pouco usual chama atenção, embora tenha se considerado o efeito de classe;

·         Apesar dos autores argumentarem que adolescentes com níveis nos terços superiores e ainda abaixo do limiar para microalbuminúria apresentam risco de complicações aumentado, talvez seja uma faixa de doença muito pré-clínica cuja progressão dificilmente pode ser alterada em curto prazo;

·         Chama atenção a presença de retinopatia em cerca de 10% dos pacientes em cada grupo, em uma população supostamente ainda sem nefropatia;

·         O método de verificação de adesão à terapia, por meio de um microchip instalado na tampa do frasco do medicamento, parece interessante e poderia ser utilizado em outros estudos;

·         A inclusão de estatina na tentativa de minimizar a progressão de albuminúria é curiosa, uma vez que não é terapia indicada para fases mais tardias da nefropatia por não ter benefício claro. Talvez o estudo pudesse incialmente testar a hipótese apenas com o IECA, já estabelecido para este fim.

Pílula do Clube: O uso de inibidor da ECA e/ou estatina em adolescentes portadores de DM tipo 1 com albuminúria elevada, porém abaixo do limiar para microalbuminúria, não está associado a diminuição da progressão da nefropatia em curto prazo.

Discutido no Clube de Revista de 13/11/2017.

Effect of Insulin Degludec vs Insulin Glargine U100 on Hypoglycemia in Patients With Type 1 Diabetes: The SWITCH 1 Randomized Clinical Trial

Wendy Lane, Timothy S. Bailey, Gregg Gerety, Janusz Gumprecht, Athena Philis-Tsimikas, Charlotte Thim Hansen, Thor S. S. Nielsen, Mark Warren

JAMA 2017, 318(1):33-44.

https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2635629

Trata-se de ensaio clínico randomizado, duplo cego, treat-to-target, crossover com o objetivo de avaliar se análogo de insulina degludeca está associado a menor risco de hipoglicemia sintomática quando comparado com análogo de insulina glargina U100, em pacientes com diabetes mellitus tipo 1 (DM1). Foram incluídos 501 adultos com DM1 há mais de 52 semanas, em tratamento intensivo com múltiplas aplicações diárias ou insulina em bomba de infusão contínua, hemoglobina glicada (HbA1c) ≤ 10% e alto risco para hipoglicemia (definido por hipoglicemia sintomática nas últimas 12 semanas ou hipoglicemia grave nos últimos 12 meses, hipoglicemia assintomática, taxa de filtração glomerular estimada (TFGe) de 30 a 59 e diagnóstico de DM > 15 anos). Tais pacientes foram randomizados 1:1 para degludeca ou glargina U100 uma vez ao dia, pela manhã ou à noite, em doses para manter glicemia capilar (GC) em jejum entre 71-90 mg/dL. Asparte foi utilizada como insulina rápida, em dose para manter GC pós-prandial entre 71-108 mg/dL. Titulou-se a dose por 16 semanas, seguiram-se 16 semanas de manutenção e então os pacientes foram trocados de grupo para receber o outro tipo de insulina basal, com mesmos períodos de titulação e manutenção. O desfecho primário foi hipoglicemia geral durante o período de manutenção, definida por hipoglicemia grave ou GC < 56 mg/dL. Foi estabelecido a priori que o desfecho primário só seria avaliado se a HbA1c fosse estatisticamente não inferior no grupo degludeca.

Foi conduzida análise por intenção de tratar que mostrou superioridade da degludeca em relação à glargina para o desfecho primário, com redução do risco de hipoglicemia geral sintomática em 11% (IC95% 0,85 a 0,84, P < 0,001), o que correspondeu a -130,3 episódios/pessoa-ano. Foi realizada também análise de sensibilidade por protocolo, que confirmou tal resultado. Como desfechos secundários foram avaliadas hipoglicemia noturna durante a fase de manutenção, que também foi menos frequente com degludeca (redução de 36% do risco, IC95% 0,56 a 0,73, P < 0,001), e hipoglicemia grave, também com redução do risco de 35% (IC95% 0,48 a 0,79, P= 0,007). Tais resultados foram acompanhados de controle glicêmico não inferior com o uso de degludeca (HbA1c de 6,92% para degludeca vs. 6,78% para glargina ao final do 1° período e 6,95% vs. 6,97% ao final do 2° período), às custas de redução da dose de insulina basal e total no grupo degludeca em 3% (com significância estatística) e sem diferença em relação ao peso entre os grupos. Foram discutidos no clube os seguintes aspectos:

• O estudo foi metodologicamente bem conduzido. O período de titulação de dose de 12 semanas reduz a possibilidade de efeito carryover inerente dos estudos com crossover;
• Apesar da taxa de perdas ter sido elevada (apenas 78,8% completaram o estudo), a análise de sensibilidade mostrou resultado semelhante à análise primária;
• A redução da hipoglicemia com uso de degludeca quando comparada com glargina U100 foi consistente, com resultado semelhantes para hipoglicemia geral, hipoglicemia noturna e hipoglicemia grave, tanto na análise primária quanto na análise de sensibilidade.

Pílula do Clube: O análogo de insulina degludeca se associou a 11% menos risco de hipoglicemia geral sintomática quando comparada com insulina glargina U100 em pacientes com DM1 com alto risco de hipoglicemia.

Discutido no Clube de Revista de 06/11/2017.