sábado, 10 de fevereiro de 2018

Effect of Oral Insulin on Prevention of Diabetes in Relatives of Patients With Type 1 Diabetes A Randomized Clinical Trial

Writing Committee for the Type 1 Diabetes Trial Net Oral Insulin Study Group, Krischer JP, Schatz DA, Bundy B, Skyler JS, Greenbaum CJ

JAMA 2017, 318(19):1891-1902

            Trata-se de ensaio clínico randomizado, multicêntrico, duplo-cego, controlado por placebo que teve como objetivo avaliar se o uso de insulina oral retarda o desenvolvimento de diabetes tipo 1 (DM1) em parentes de pacientes com DM1 com autoanticorpos positivos. Foram incluídos irmãos, pais e filhos com idade entre 3 e 45 anos e sobrinhos, tios e primos com idade entre 3 e 20 anos. Outros critérios de inclusão foram: teste de tolerância a glicose normal, presença de anticorpo anti-microinsulina positivo e ausência de HLA protetor para DM1. Os indivíduos foram divididos em estratos conforme os anticorpos presentes e o valor da insulina de primeira fase durante teste de tolerância à glicose EV. O estrato primário, no qual foi feita a análise principal do estudo, consistia na presença anticorpo anti-ilhota positivo ou anti-GAD e antígeno-2 associado ao insulinoma (IA2) positivos, com dosagem de insulina de primeira fase acima do limite estipulado. Na análise secundária foram utilizados 3 estratos: o grupo 1 era idêntico ao da análise primária, exceto que a insulina era menor que o limite determinado; e os grupos 2 e 3 tinham anticorpos anti-ilhotas negativos e anti-GAD ou IA2 positivos, com insulina acima e abaixo do limite, respectivamente.
            Os pacientes eram randomizados para receber cápsulas com cristais de insulina humana recombinante oral 7,5 mg uma vez ao dia, ou placebo idêntico.  A cada 6 meses era feito teste oral de tolerância à glicose, utilizando-se os critérios da ADA para diagnóstico de DM. O desfecho primário foi o tempo entre a randomização e o desenvolvimento de DM no estrato da análise primária, e o secundário foi o efeito nos estratos secundários isoladamente ou combinados.
Mais de 130.000 familiares foram rastreados e, ao final, randomizados 560 indivíduos, sendo 389 no estrato da análise primária. A média de idade foi de 8 anos e cerca de metade era irmão de paciente com DM1. Após um seguimento mediano de 2,7 anos, não houve diferença na incidência de DM1 entre os grupos no estrato da análise primária: 28% no grupo da insulina e 33% no placebo, com taxa anual de 8,8% e 10,4% respectivamente. Já no estrato 1 da análise secundária, o grupo intervenção apresentou menor incidência de DM1 (48% vs. 70% - HR 0,45, P=0,006), com uma taxa anual de 18% (insulina) vs. 34% (placebo) e tempo mediano para o diagnóstico de 55,3 meses (insulina) vs. 24,3 meses (placebo). No entanto, não foi feito ajuste para múltiplas comparações nas análises secundárias (resultados interpretados como exploratórios). Não houve diferença nos desfechos nos estratos 2 e 3. Análise exploratória do estrato primário com participantes com adesão ≥ 85% (n=215) mostrou menor taxa anual de DM1 no grupo intervenção (6,9% vs. 9,7%). Não houve registro de eventos adversos sérios ou de hipoglicemia grave. Durante o Clube de Revista, foram discutidos os seguintes pontos:
·                    O estudo foi desenvolvido como maximum information trial (participantes acompanhados até a quantidade de informação estatística ser alcançada, sem cálculo de tamanho de amostra). Julgamos que a análise estatística com um cálculo amostral e um planejamento do tempo de seguimento previamente ao início do estudo seria mais adequado;
·                    A dose de insulina oral foi escolhida com base em estudo prévio com desenho semelhante que mostrou benefício no subgrupo de familiares com títulos de anticorpos mais elevados, porém existem estudos com doses mais altas. Não se pode descartar que o resultado negativo decorra de dose insuficiente;
·                    A ausência de diferença na incidência de DM1 no estrato principal pode ser por tempo insuficiente de intervenção/seguimento;
·                    O estrato que apresentou benefício com o uso de insulina apresentava apenas 55 pacientes, aumentando as chances de erro do tipo 1.

Pílula do clube: O uso de insulina oral 7,5 mg/dia comparado com placebo em seguimento médio de 2,7 anos não retardou ou preveniu o desenvolvimento de DM1 em parentes de pacientes com DM1 com autoanticorpos positivos, não amparando, portanto, seu uso com esta finalidade.


Discutido no Clube de Revista de 27/11/2017.

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