Ultrasonographic and clinical parameters for early differentiation between precocious puberty and premature thelarche

Liat de Vries, Gadi Horev, Michael Schwartz, and Moshe Phillip

European Journal of Endocrinology 2006, 154:891–898

https://eje.bioscientifica.com/view/journals/eje/154/6/1540891.xml

 

A puberdade precoce muitas vezes confunde-se com a telarca prematura (TP), uma variante pubertal da normalidade, que não está associada com aceleração do crescimento ou maturação óssea, não requerendo, portanto, tratamento. A distinção entre estas entidades é baseada no exame físico, idade óssea, velocidade de crescimento, e resultados do teste de estímulo com GnRH. Entretanto, em muitos casos o diagnóstico diferencial é difícil, principalmente em crianças obesas, pela possibilidade de pseudotelarca, bem como nos estágios iniciais da puberdade precoce central (PPC) , em que o teste de estímulo com GnRH pode resultar negativo. O objetivo deste estudo diagnóstico foi identificar parâmetros clínicos e ultrassonográficos que auxiliem na distinção entre PPC e TP, além de determinar se as medidas dos ovários e útero por ultrassom têm valor diagnóstico, especialmente quando o teste de estímulo com GnRH for negativo.

Trata-se de estudo prospectivo, que recrutou consecutivamente meninas entre 4 a 8 anos, referenciadas por telarca, incluídas as com estágios de Tanner 2 e 3. Dentre os critérios de exclusão constavam doenças crônicas e status pós-quimio e/ou radioterapia. Todas as pacientes passaram por avaliação clínica, laboratorial (FSH e LH basais e pós-teste de estímulo com GnRH, estradiol, androstenediona e 17-hidroxiprogesterona, 17OHP) e radiológica (radiografia para idade óssea). O padrão-ouro diagnóstico baseou-se em juízo clínico, conforme os critérios descritos a seguir: 

• Puberdade precoce (PP) foi diagnosticada quando havia broto mamário e pelo menos um dos critérios: menstruação, pelos pubianos, velocidade de crescimento acelerada e avanço de idade óssea acima de 2 desvio-padrão;

• TP foi diagnosticada quando havia broto mamário, na ausência de pelos pubianos e / ou axilares.

Casos equívocos na primeira avaliação passaram por seguimento de pelo menos 6 meses, com médico experiente cegado para os resultados da ultrassonografia. Foram excluídas outras formas de PP conforme juízo clínico. Todos os diagnósticos foram confirmados após pelo menos 3 anos de seguimento. 

O ultrassom pélvico foi realizado em todos as pacientes pelo mesmo examinador, com bexiga cheia, utilizando transdutor convexo de baixa frequência. Para análise de reprodutibilidade, 15 pacientes foram examinadas duas vezes, por 2 operadores cegados para os diagnósticos, obtendo correlação entre operadores para todos os parâmetros de 0,93 a 0,99 (P<0,001). Os parâmetros de ultrassom avaliados incluíram medidas uterinas (comprimento, diâmetro transverso, espessura endometrial, diâmetro ântero-posterior do fundo e do colo, volume, razão fundo-cervical e área seccional do útero) e ovarianas (altura, largura, número de folículos, diâmetro máximo do maior folículo observado, circunferência e volume).

Avaliou-se também grupo controle com 83 meninas saudáveis, cujos dados ultrassonográficos foram comparados com as médias de meninas saudáveis constando na literatura, bem como com os grupos PP e TP.

Utilizou-se teste ANOVA para comparação entre grupos. Os parâmetros de ultrassom foram comparados entre meninas com PP e TP. Além disso, foi criado subgrupo de pacientes com resposta negativa ao teste de estímulo com GnRH, conforme três diferentes critérios de resposta pré-pubertal (pico LH ≤ 5 mIU/ml, pico LH ≤ 8 mIU/ml e razão pico LH / pico FSH ≤ 1), e realizada comparação entre grupos PP e TP. As variáveis com resultados significativos foram incluídas em um modelo univariado com regressão logística, para identificar quais eram capazes de predizer PP. Foram desenhadas curvas ROC para selecionar pontos de corte ótimos para os parâmetros ultrassonográficos e níveis de androstenediona, calculando para cada variável, através da área sob a curva (ASC) sensibilidade, especificidade, valor preditivo positivo (VPP) e valor preditivo negativo (VPN). P < 0.05 foi considerado significativo.

O n total do estudo foi de 103 pacientes, das quais 66 foram diagnosticadas  com PP na primeira avaliação clínica. Ao fim do acompanhamento, foram diagnosticadas 22 pacientes com TP e 81 pacientes com PP (dentre as quais, 72 receberam tratamento com análogo de GnRH). Esses grupos apresentaram diferenças referentes ao teste de estímulo com GnRH: pico de LH > 5  com sensibilidade de 62% e especificidade de 93,7%; razão entre pico LH / pico FSH > 1 com sensibilidade de 35,8% e especificidade de 100%.

Também se observaram diferenças entre os grupos PP e TP para todos os parâmetros ultrassonográficos uterinos e alguns dos parâmetros ovarianos. No subgrupo de pacientes com resposta pré-pubertal ao teste de estímulo com GnRH, essas diferenças se mantiveram, exceto para a razão fundo-cervical.

Na análise univariada com regressão logística, as variáveis que melhor predisseram PP foram o diâmetro transverso do útero e o volume uterino, com odds ratio (OR), respectivamente, de 1,87 e 1,43, para aumento em cada em 1 mm e 0,1 cm³ nestas variáveis. Dentre os parâmetros ultrassonográficos, o volume uterino > 2 mL foi o que apresentou maiores sensibilidade e especificidade, respectivamente de 88,8% e 89,4%, com VPP de 97,2% e VPN de 65%. Os seguintes pontos foram discutidos no Clube da Revista:

• O ultrassom pélvico, principalmente referente aos parâmetros uterinos, demonstrou eficiência em diferenciar PP de TP, inclusive quando os testes de estímulo de GnRH eram negativos;

• O pico de LH (dados não divulgados) não foi tão bom preditor de PP quanto o volume uterino e o diâmetro transverso do útero (OR de 1,87 e 1,43, respectivamente);

• O volume uterino > 2 mL foi o parâmetro com melhor eficácia diagnóstica, com sensibilidade de 88,8 %, especificidade de 89,4%, VPP de 97,2% e VPN de 65%. As curvas ROC utilizadas para estas estimativas não foram divulgadas;

• O estudo não detalhou diversas informações relevantes, sem seguir as recomendações da ferramenta STARD. Destacam-se a falta de descrição de cálculo de tamanho amostral e a ausência de imagens ultrassonográficas que permitam compreensão da técnica de aferição destes parâmetros;

 

Pílula do Clube: apesar das falhas acima referidas, este estudo demonstrou que o ultrassom tem eficácia diagnóstica na distinção entre puberdade precoce e telarca prematura. Trata-se de um método de baixo custo e não-invasivo, porém seus resultados são operador-dependente. Novos estudos com maior detalhamento da técnica ultrassonográfica e maior número de participantes poderão definir a validade do método na rotina diagnóstica de pacientes com puberdade precoce.

 

Discutido no Clube de Revista de 20/07/2020.

Remission of Type 2 Diabetes Following a Short-term Intervention with Insulin Glargine, Metformin, and Dapagliflozin

Natalia McInnes, Stephanie Hall, Farah Sultan, Ronnie Aronson, Irene Hramiak, Stewart Harris, Ronald J. Sigal, Vincent Woo, Yan Yun Liu,  and Hertzel C. Gerstein

J Clin Endocrinol Metab 2020, 105(8):dgaa248.

https://academic.oup.com/jcem/article-abstract/105/8/dgaa248/5836895?redirectedFrom=fulltext

Trata-se de um ensaio clínico randomizado aberto realizado em seis centros canadenses, com objetivo de avaliar remissão de diabete mellitus tipo 2 (DM2) após curto período de intervenção metabólica intensa. Foram incluídos pacientes com 30-80 anos, com DM2 com diagnóstico há menos de 8 anos, IMC> 23, HbA1c de 6,5 a 9,5% (sem tratamento) ou ≤ 8% (com até 2 hipoglicemiantes). Foram excluídos pacientes com uso de insulina, perda de função renal (TFG<60), ALT 2x acima do limite superior da normalidade, cirurgia bariátrica prévia ou em planejamento, doença cardiovascular impeditiva de exercício moderado. Todos os pacientes foram orientados quanto à dieta saudável e atividade física moderada. Os pacientes que foram randomizados para grupo intervenção receberam 12 semanas de tratamento intensivo com mudanças de estilo de vida (dieta e atividade física por pelo menos 15min/semana), insulina glargina, metformina e dapagliflozina.  O grupo controle manteve as medicações de uso prévio ao estudo. Na visita da 12ª semana, os pacientes com HbA1c <7,3% foram orientados a suspender os medicamentos hipoglicemiantes e manter controle de glicemia capilar 5x por semana. Aqueles com HbA1c >7,3% deveriam contatar seu médico. Foram realizadas visitas nas semanas 16, 24, 36, 48 e 64. As visitas a partir da 24ª semana contavam com dosagem de HbA1c.

O desfecho primário era remissão completa ou parcial de DM2 em 24 semanas, caracterizada por HbA1c <6% ou <6,5%, respectivamente. Outros desfechos incluíam remissão completa ou parcial após 24 semanas, recaída com ou sem hiperglicemia evidente. Recaída com hiperglicemia evidente era caracterizada como: recusa ou incapacidade para interromper hipoglicemiantes (ex.: Hba1c >7,3) em 12 semanas, reinício de hipoglicemiantes, glicemia de jejum >180 em metade dos testes em 1 semana, HbA1c >7% a partir da semana 24. Já a recaída sem hiperglicemia evidente foi definida como HbA1C entre 6,5% e 6,9% sem necessidade de medicamentos por pelo menos 12 semanas. 

Foram randomizados 154 pacientes, sendo 77 em cada grupo, avaliados por intenção de tratar. A duração média do diabetes era 36,8 meses, HbA1c mediana era 6,7%; IMC 32,9 e a TFG 95,9. O uso de medicamentos para tratar diabetes no início do estudo era similar em ambos os grupos, com 92,9% dos pacientes utilizando metformina. O desfecho primário foi atingido em 19 (24,7%) dos pacientes do grupo intervenção e 13 (16,9%) dos pacientes do grupo controle em 24 semanas (RR 1,5 IC95% 0,8-2,7). O risco relativo para remissão em 36,48 e 64 semanas foi de 2,4 (IC95%, 1,2-5,0); 2,1 (IC95%, 1,0-4,4) e 1,8 (IC95%, 0,7-4,7), respectivamente. O risco de recaída com hiperglicemia evidente foi reduzido em 43% no grupo intervenção (HR 0,57 IC95% 0,39-0,81), já o risco de qualquer recaída foi reduzido em 34% (HR 0,66 IC95% 0,47-0,92). A duração da remissão foi de 122,1 dias em média no grupo intervenção, com desvio padrão de 107,5 dias; já no grupo controle a remissão durou em média 78,1 dias, com desvio padrão de 108,6 dias. No Clube foram discutidos os seguintes pontos:

• DM2 é uma doença crônica e uma remissão por curto período pode ter pouco impacto em longo prazo;

• O tempo de duração da intervenção foi curto, talvez um período mais longo trouxesse resultados melhores. Da mesma forma, um estudo com pacientes com menor duração de doença (como o estudo piloto) poderia ser mais efetivo;

• Os pacientes em ambos os grupos tinham um bom controle prévio ao estudo (HbA1c média era <7%);

• O grupo intervenção aderiu melhor à atividade física, o que pode explicar, pelo menos em parte, a remissão nestes pacientes;

• Os pontos positivos do estudo incluem o regime generalizável, randomização individual, análise por intenção de tratar, pacientes de centros comunitários e acadêmicos e oportunidade de suspensão dos medicamentos nos pacientes com hba1c <7,3 no grupo controle. Pontos negativos incluem o tamanho de amostra pequena, o estudo ser aberto e o fato de 8 pacientes do grupo controle não terem coletado hba1c em 12 semanas.

Pílula do Clube: intervenção metabólica intensa com dieta, atividade física, insulina glargina, metformina e dapaglifozina por 12 semanas não resultou em maior remissão de DM2 em relação ao tratamento usual 12 semanas após a suspensão da intervenção.

Discutido no Clube de Revista de 13/07/2020.

A Randomized, Controlled Trial of Liraglutide for Adolescents with Obesity

 Aaron S. Kelly, Pernille Auerbach, Margarita Barrientos-Perez, Inge Gies, Paula M. Hale, Claude Marcus, Lucy D. Mastrandrea, Nandana Prabhu, and Silva Arslanian, for the NN8022-4180 Trial Investigators

N Engl J Med 2020; 382:2117-2128.

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1916038

 

O tratamento para a obesidade infantil consiste no incentivo a mudanças no estilo de vida (MEV), com foco em estimular uma alimentação saudável e a prática de exercício físico regular. Poucos medicamentos são atualmente aceitos para auxiliar essas mudanças comportamentais: nos Estados Unidos, o FDA (Food and Drug Administration) aprovou o uso de orlistate (inibidor da lipase gástrica e pancreática) para crianças com idade igual ou superior a 12 anos e o uso de fentermina (amina simpatomimética, similar a anfetaminas) para pacientes acima de 16 anos. Por sua vez, a EMA (European Medicines Agency) e a ANVISA (Agência Nacional de Vigilância Sanitária) não têm nenhum fármaco aprovado com a finalidade de redução de peso para essa faixa etária. Nesse contexto, o uso de análogos do GLP-1 (liraglutida, exenatida) vem sendo testado nessa população, uma vez que essas medicações já são aprovadas e apresentam bons resultados, como perda de peso clinicamente significativa e melhora de marcadores cardiometabólicos e na qualidade de vida, no tratamento da obesidade em pacientes adultos. Assim, o presente estudo propôs avaliar a eficácia e a segurança da liraglutida subcutânea como complemento a MEV para controle de peso em adolescentes com obesidade.

Este estudo de fase 3 patrocinado pela indústria farmacêutica dinamarquesa Novo Nordisk foi conduzido em 32 locais em 5 diferentes países (México, Estado Unidos, Bélgica, Dinamarca e Suécia) de maneira randomizada, duplo-cegada e controla por placebo. Incluiu participantes com idade de 12 a 18 anos, que apresentassem obesidade (IMC igual ou superior a 30 kg/m2 ou superior ao percentil 95 para idade e sexo), peso estável (variação autorreferida inferior a 5 quilos nos últimos 90 dias antes da triagem) e baixa resposta prévia a MEV (julgado pelo investigador local ou registrado em prontuário). Foram aceitos no estudo pacientes com diabetes tipo 2 estabelecido, mas excluídos diabéticos tipo 1.

Todos os pacientes incluídos (n=251) foram submetidos a um período pré-intervenção de 12 semanas, durante o qual receberam aconselhamento sobre a MEV para perda de peso, que deveria perdurar durante todo o período de estudo. Após, os participantes foram randomizados de maneira estratificada de acordo com status puberal (estágio 2 ou 3 de Tanner vs. Estágio 4 ou 5 de Tanner) e status glicêmico (normoglicemia vs. pré-diabetes ou diabetes tipo 2) na proporção de 1:1 para receber liraglutida (0,6 mg/dia SC na primeira semana até progressão para 3,0 mg/dia ou maior dose tolerada em até 8 semanas) ou placebo. O período de intervenção avaliada foi de 56 semanas, seguido por 26 semanas de acompanhamento sem tratamento. O desfecho primário de eficácia foi definido como a variação do escore de desvio padrão (DP) do IMC, ou seja, o número de DP do IMC médio da população pareado para sexo e idade, após as 56 semanas de intervenção. Como desfechos secundários de eficácia foram avaliados a variação do escore de DP do IMC nas 26 semanas seguintes (entre semanas 56 e 82), assim como a redução do IMC, peso corporal, circunferência abdominal, proporção cintura:quadril e alterações do metabolismo da glicose, controle pressórico e qualidade de vida dos participantes durante o período de intervenção. Eventos adversos, episódios de hipoglicemia, alteração na idade óssea, no crescimento, nos níveis hormonais e na frequência cardíaca também foram monitorados como desfechos de segurança. A saúde mental dos participantes foi avaliada por meio de dois questionários padronizados diferentes em seis momentos durante todo o período de seguimento (94 semanas). Os desfechos de eficácia foram analisados por intenção de tratar, sendo os desfechos relacionados ao peso corporal também analisados por modelos mistos para medidas repetidas.

Dos 251 participantes randomizados, 125 foram designados para o grupo liraglutida e 126 para o grupo placebo, sendo que aproximadamente 80% em ambos os grupos completaram as 56 semanas de intervenção. A liraglutida foi superior ao placebo em relação ao escore basal de DP do IMC na semana 56 (diferença estimada de –0,22; IC95% –0,37 a –0,08; P=0,002). Foi observada uma redução no IMC de pelo menos 5% em 51 dos 112 participantes no grupo liraglutida e em 20 de 105 participantes no grupo placebo (proporção estimada de 43,3% vs. 18,7%) e uma redução no IMC de pelo menos 10% em 33 e 9, respectivamente (26,1% vs. 8,1%). Também foi observada uma redução maior no grupo liraglutida para IMC (–4,64%) e para peso corporal (–4,50 kg para redução absoluta e –5,01% para redução relativa). Após a descontinuação do tratamento, houve maior aumento no escore de DP do IMC no grupo liraglutida em comparação ao grupo placebo (diferença estimada de 0,15 IC95% 0,07 a 0,23). Não houve diferença entre os grupos nos demais desfechos secundários. Em relação aos desfechos de segurança, mais participantes do grupo liraglutida apresentaram eventos adversos gastrointestinais – 81 de 125 (64,8%) vs. 46 de 126 (36,5%) – e eventos adversos que levaram à descontinuação do tratamento – 13 (10,4%) vs. 0. Houve poucos eventos adversos graves em ambos os grupos, porém foi registrado um suicídio no grupo liraglutida e uma tentativa de suicídio em cada grupo. Os seguintes pontos foram discutidos no Clube:

• É preocupante a ocorrência de eventos adversos gastrointestinais observados no grupo liraglutida e o quanto eles poderiam afetar negativamente a rotina dessa população jovem;

• O aumento expressivo de peso corporal após a descontinuação do tratamento demonstra o quanto é importante definir a obesidade como uma doença de curso crônico, que talvez demande tratamento farmacológico contínuo como é o diabetes e a hipertensão, por exemplo;

• Estudos com seguimento mais longo são necessários para definir o quanto o aumento de peso corporal observado estaria relacionado apenas à descontinuidade da liraglutida ou à perda de eficácia do seu uso em longo prazo;

• Seria interessante avaliar o resultado do uso da liraglutida por protocolo, uma vez que a análise de farmacocinética da liraglutida apresentada por algumas dosagens séricas ao longo do estudo sugerem uma queda de aderência por parte dos participantes durante o seguimento;

• Mesmo que tenham sido relatados poucos eventos adversos graves, é alarmante a ocorrência de eventos relacionados a distúrbios psiquiátricos e o quanto a população jovem com obesidade é psicologicamente vulnerável;

• Não foi discutido pelos autores o custo financeiro relacionado à intervenção e à sua adoção como tratamento farmacológico regular.

Pílula do Clube: O uso da liraglutida associado a mudanças no estilo de vida (MEV) levou a uma redução significativamente maior no escore de desvio padrão do IMC em adolescentes com obesidade quando comparado a placebo associado a MEV, entretanto os pacientes que usaram a medicação apresentaram mais eventos adversos relacionados ao sistema gastrointestinal (que podem comprometer o tratamento) e ganho de peso após a sua descontinuação.

Discutido no Clube de Revista de 06/07/2020.

Association of Testosterone Therapy with Risk of Venous Thromboembolism among Men with and without Hypogonadism

Walker RF, Zakai NA, MacLehose RF, Cowan LT, Adam TJ, Alonso A, Lutsey PL.

JAMA Intern Med 2019, Nov 11.[Epub ahead of print]

https://jamanetwork.com/journals/jamainternalmedicine/fullarticle/10.1001/jamainternmed.2019.5135

      A reposição de testosterona é indicada em casos de hipogonadismo. Entretanto, este medicamento vem sendo prescrito cada vez mais a pacientes sem deficiência hormonal, comumente para tratar sintomas associados ao envelhecimento. A testosterona exógena, através de diversos mecanismos, incluindo aumento do hematócrito e da viscosidade sanguínea, pode estar associada ao aumento do risco de eventos tromboembólicos venosos. Porém, resultados de estudos observacionais prévios são conflitantes.

O atual estudo, um case-crossover, avaliou se a exposição ao tratamento com testosterona está associada ao risco aumentado de tromboembolismo venoso (TEV) e o estratificou de acordo com presença ou não de hipogonadismo, bem como por idade (menor ou ≥ 65 anos) e via de administração (transdérmica ou intramuscular). Os dados foram obtidos do IBM Market Scan Commercial Claims and Encounter Database e do Medicare Supplemental Database (IBM Watson Health), que contém informações de cuidados de saúde de empregados, planos de saúde, hospitais e Medicare, de janeiro de 2011 a dezembro de 2017. A coorte inicial incluía 93.205 homens, de 18 a 99 anos, com pelo menos um registro de internação por TEV ou 2 registros ambulatoriais com 7 a 184 dias de diferença, identificados através dos códigos de Classificação Internacional de Doenças, com uma prescrição de anticoagulante em 31 dias da data do evento. Restaram 52.203 homens após restringir a amostra àqueles com pelo menos 12 meses de seguimento antes do TEV e outros 12.581 homens foram excluídos por neoplasia.

Neste desenho de estudo, cada homem serviu como seu próprio controle. Foram definidos períodos de exposição antes do evento (1, 3, 6 meses) e períodos de controle equivalentes. Regressão logística condicional foi utilizada para estimar odds ratio (OR) e correspondentes IC95%; modelos multivariáveis controlaram número de pacientes hospitalizados, consultas ambulatoriais e hospitalizações na emergência que ocorreram em períodos de caso e controle, visto que a hospitalização está associada ao TEV e o número de consultas médicas poderia ser um indicador da saúde geral. Foi realizada também análise exploratória, classificando uso da testosterona de forma diferente (<1, 1-3, 3-6 meses).

No total, 39.662 homens foram arrolados, com idade média 57,4 anos, sendo que 7,8% (n=3.110) tinham diagnóstico de hipogonadismo. Nos modelos ajustados para a idade, o tratamento com testosterona em todos os períodos foi associado ao aumento de TEV nos homens com hipogonadismo (2,32; IC95% 1,97-2,74) e sem hipogonadismo (OR 2,02; IC95% 1,47-2,77). Nos homens sem hipogonadismo, o risco no período de 3 meses foi maior nos menores que 65 anos (OR 2,99; IC95% 1,91-4,68) do que nos mais velhos (OR 1,68; IC95% 0,90-3,14), apesar da interação não ser significativa (P=0,14). Não houve interação significativa quando uso estratificado por via de administração em ambos grupos. Os seguintes pontos foram discutidos no Clube da Revista:

• O desenho do estudo (case-crossover) foi utilizado visando mitigar possíveis confundidores. Já que os pacientes são seus próprios controles, fatores como obesidade, tabagismo, entre outros, permanecem relativamente constantes durante os períodos;

• No entanto, uma limitação do desenho proposto é que dentro do período controle os pacientes poderiam estar usando testosterona, o que insere viés nas análises propostas. Para mitigar este viés, os autores realizaram análise de sensibilidade avaliando os períodos de controle onde não havia uso de testosterona versus períodos de controle onde havia uso de testosterona. Estas análises mostraram resultados similares, sugerindo que o resultado obtido é real.

• O fato de todos os pacientes terem tido TEV pode ter selecionado uma população com maior risco para este desfecho, não sendo os resultados aplicáveis para todos os homens em uso de testosterona;

Pílula do Clube: Homens em tratamento com testosterona, com e sem hipogonadismo, têm aproximadamente o dobro de risco de tromboembolismo venoso em curto prazo (especialmente nos primeiros 3 meses de uso), sendo o risco potencialmente maior em homens ≤ 65 anos. Sendo assim, sua prescrição deve ser considerada apenas nos casos de real necessidade, ou seja, em casos de hipogonadismo, e este efeito adverso ser monitorado mais de perto pelo prescritor, especialmente nos primeiros meses de uso.

Discutido no Clube de 20/01/2020.

Glycaemic control targets after traumatic brain injury: a systematic review and meta-analysis

 Jeroen Hemanides, Mark P. Plummer, Mark Finnis, Adam M. Deane, Jonathan P. Coles and David K. Menon

Critical Care 2018, 22:11

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5775599/

O controle glicêmico dos pacientes criticamente enfermos continua sendo alvo de discussão em terapia intensiva. A pesquisadora Greet Van den Berghe, nos anos 2000, publicou uma série de estudos em que demonstrava que o controle glicêmico intensivo se associava à redução importante da mortalidade, especialmente em pacientes cirúrgicos. Já o grande estudo NICE-SUGAR, publicado em 2009, com mais de 6.000 pacientes, encontrou associação entre controle glicêmico intensivo e aumento de mortalidade em pacientes críticos clínicos e cirúrgicos. Dessa forma, ainda se questiona qual o alvo glicêmico ideal para esta população. Dentro dos pacientes internados em Unidades de Terapia Intensiva (UTIs), um grupo que ganha especial atenção é daqueles que sofreram traumatismo cranioencefálico (TCE). 

Esta revisão sistemática com metanálise comparou o que denominou de tratamento glicêmico intensivo (alvo de glicemia abaixo de 126 mg/dL) com tratamento glicêmico convencional (alvo de glicemia mais liberal, acima de 126 mg/dL) em pacientes acima de 16 anos que sofreram TCE. Foram incluídos 10 ensaios clínicos randomizados, com pouco mais de 500 pacientes em cada grupo. Os desfechos primários incluíam mortalidade, incapacidade neurológica, hipoglicemia e ocorrência de infecções. Não houve diferença estatística entre os grupos em termos de mortalidade na UTI, no hospital, em 30 e em 90 dias. Com relação à incapacidade neurológica, apesar de diferentes escalas de funcionalidade terem sido utilizadas, também não houve diferença de desfecho entre os grupos. Notoriamente, o grupo submetido a controle glicêmico intensivo apresentou maior incidência de hipoglicemia severa, definida como glicemia abaixo de 40 mg/dl, quando comparado ao tratamento convencional. A heterogeneidade de definições acerca de infecção nos diferentes estudos impossibilitou a realização de metanálise com relação a este desfecho, mas a maioria dos estudos também não encontrou diferença entre os grupos. No Clube de Revista, foram discutidos os seguintes pontos:

• Entre os pontos fortes do estudo, destacam-se a estratégia de busca bem definida, população bem especificada, busca por dados não publicados e em todos os idiomas. O protocolo de pesquisa também seguiu a recomendação PRISMA;

• Em termos de vieses dos estudos, a maior crítica se dá pela ausência de cegamento dos participantes e dos pesquisadores;

• Com relação ao desenho dos estudos, somente três deles foram realizados exclusivamente em pacientes com TCE, sendo que os demais estudos forneceram dados de subgrupos;

• Outra crítica se refere à ausência de análise dos pacientes de acordo com a existência prévia de diabetes, já que se sabe que a tolerância desses pacientes à hiperglicemia de stress durante a doença crítica é maior quando comparada a pacientes com bom controle metabólico previamente à internação;

• Nota-se também a existência de uma heterogeneidade clínica na classificação e no tempo de avaliação dos desfechos neurológicos dos pacientes, possivelmente com tal desfecho avaliado de forma ainda precoce (média de 3 meses);

• Havia também diferenças de métodos de monitorização da glicemia entre os estudos, podendo haver dificuldade de captar hipo ou hiperglicemia quando a monitorização não era realizada de forma contínua. 

Pílula do Clube: Essa revisão sistemática com metanálise corrobora os dados previamente conhecidos para pacientes criticamente doentes, não podendo recomendar alvos glicêmicos diferentes para o subgrupo de pacientes com TCE até o momento. Além disso, o controle glicêmico intensivo se associou de à maior ocorrência de hipoglicemia.

Discutido no Clube de Revista de 29/06/2020.

Long-term Effects of Radioiodine in Toxic Multinodular Goiter: Thyroid Volume, Function, and Autoimmunity

 Catarina Roque, Francisco Sousa Santos, Tania Pilli, Gilda Dalmazio, Maria Grazia Castagna, and Furio Pacini

J Clin Endocrinol Metab 2020, 105(7):dgaa214.

https://academic.oup.com/jcem/articleabstract/105/7/dgaa214/5823841?redirectedFrom=fulltext

Dispomos de dados escassos sobre o uso de doses fixas de radioiodo (RAI) no tratamento do bócio multinodular tóxico (BMT) e seus efeitos a longo prazo. Este estudo observacional de uma coorte italiana selecionou 153 adultos com BMT, submetidos ao tratamento com dose fixa de iodo 15mCi, e avaliou os efeitos a longo prazo. Foram avaliados os seguintes desfechos: redução do volume tireoidiano, tempo para redução máxima (nadir) e reganho, função tireoidiana e autoimunidade. 

Quanto ao volume tireoidiano, o tempo de seguimento médio foi de 6,2 ± 2,9 anos. A redução do bócio foi mais significativa no primeiro ano após o iodo (30 ± 17,8%; P<0,001), apresentando queda progressiva nos anos subsequentes, principalmente após o 4º ano. A redução do volume durante o primeiro ano não teve correlação com o volume inicial do bócio (r=0,058). A maioria (60%) dos pacientes atingiu nadir entre o 3-6º ano após RAI (média 3,9 ± 2,2 anos). Houve reganho de volume em 21,8% casos (média 4,4 ± 6,9 mL no 1º ano), porém o volume ao final do seguimento era menor do que o pré-tratamento em todos os pacientes (P=0,005). 

Quanto à função tireoidiana, a taxa de cura ao final do seguimento de 5,7 ± 2,6 anos foi de 89% (61,6% eutireoidismo e 27,4% hipotireoidismo). O tempo médio para o aparecimento do hipotireoidismo foi de 2,7 ± 2,4 anos, com uma incidência anual 4,6% nos primeiros 5 anos e 1,4% após. Durante os 3 primeiros anos de tratamento, a taxa de pacientes com hipertireoidismo reduziu 50% por ano, mostrando que 82% dos pacientes que estavam hipertireoideos ao final do 6º mês ficaram curados ao final do 3º ano. Quanto aos anticorpos, foi observado que a positivação do TRAB está associada a um aumento na recidiva de hipertireoidismo (P=0,004). Durante o Clube de Revista foram discutidos os pontos a seguir:

• A seleção da amostra, cálculo amostral e perdas não foram bem descritos no estudo;

• Pacientes em uso prévio de metimazol tinham o medicamento suspenso 20 dias antes do RAI e não há menção de uma justificativa para tal conduta. Este tempo maior do que o necessário e recomendado poderia colocar em maior risco pacientes idosos ou com comorbidades (estudo também não avaliou comorbidades da população);

• Os dados sobre o assunto são escassos e, apesar das limitações deste estudo, ele nos traz informações úteis sobre a redução de volume e taxas de cura a longo prazo nos pacientes com BMT;

• Considerando os potenciais efeitos adversos da tireoidectomia (hipoparatireoidismo e disfonia por lesão laríngeo recorrente) e os resultados encontrados, o iodo deve ser considerado sempre que possível no manejo dos pacientes com BMT.

Pílula do Clube: a dose fixa de 15 mCi para tratamento do BMT parece ser segura e efetiva, com altos índices de cura do hipertireoidismo e manutenção da perda de volume tireoidiano a longo prazo.

Discutido no Clube de Revista de 22/06/2020.

Diagnostic Accuracy of Computed Tomography to Exclude Pheochromocytoma: A Systematic Review, Meta-Analysis, and Cost Analysis

 Edward Buitenwerf, Annika M A Berends, Antoinette D I van Asselt, Tijmen Korteweg, Marcel J W Greuter, Nic J M Veeger, Thera P Links, Robin P F Dullaart, Michiel N Kerstens 

Mayo Clin Proc 2019, 94(10):2040-2052.

https://www.mayoclinicproceedings.org/article/S0025-6196(19)30394-5/fulltext

 

O incidentaloma adrenal é definido como uma massa ou nódulo adrenal detectado em estudos de imagem que foram realizados por outros motivos que não suspeita de doença adrenal. Segundo os guidelines atuais, sugere-se que todos os pacientes diagnosticados com incidentaloma adrenal realizem tomografia computadorizada (TC) sem contraste e exames laboratoriais a fim de descartar a possibilidade de se tratar de um nódulo maligno e /ou com função secretória. Faz parte desta avaliação a realização de rastreamento para feocromocitoma, usualmente através da dosagem de metanefrinas séricas ou urinárias, exames que possuem uma série de desvantagens, incluindo desconforto para o paciente e especificidade variável conforme diversos fatores pré-analíticos. Considerando estudo publicado em 2018 na Revista Europeia de Endocrinologia, em que somente um dos 222 feocromocitomas avaliados apresentava densidade inferior ou igual a 10 HU na TC sem contraste, os autores sugerem então, que talvez o rastreamento de rotina para feocromocitoma seja desnecessário nos pacientes cujo nódulo apresenta densidade inferior ou igual a 10 HU na TC sem contraste.

O objetivo da revisão sistemática foi avaliar a acurácia diagnóstica da TC sem contraste para excluir o diagnóstico de feocromocitoma em pacientes com incidentaloma adrenal, através da estimativa do teste índice (index test), que neste estudo é a sensibilidade diagnóstica. O objetivo da análise de custo é calcular a diferença de custos laboratoriais entre a estratégia vigente e a estratégia sugerida (testar as metanefrinas somente nos pacientes com densidade acima de 10 HU na TC sem contraste). 

Foi realizada a busca nas bases de dados MEDLINE e Embase utilizando os termos de busca pheochromocytoma, adrenal incidentaloma, computed tomography, e attenuation, a fim de encontrar artigos em inglês, alemão, francês e holandês que reportaram valores de atenuação de feocromocitomas na TC sem contraste. Foram excluídas publicações com menos de 5 feocromocitomas. Todas as publicações foram revisadas independentemente por 2 avaliadores, submetidas a avaliação de qualidade através da ferramenta QUADAS-2 (para estudos diagnósticos), e foram extraídas informações como desenho do estudo, protocolo de TC, protocolo da medida da atenuação, valores de atenuação sem contraste e características demográficas dos participantes. O risco de viés de publicação foi avaliado através de gráfico de funnel plot, e a heterogeneidade entre os estudos foi calculada pelos testes Q de Cochran e Higgins I².  A sensibilidade foi calculada como a proporção combinada entre os estudos de feocromocitomas com atenuação > 10 HU na TC sem contraste, e o valor preditivo negativo (VPN) foi estimado para diferentes valores de especificidade, assumindo a prevalência de feocromocitoma de 5,6% e a sensibilidade estimada pelo próprio estudo. Foi realizada estimativa do número necessário para testar (number needed to screen - NNS), correspondente ao número de incidentalomas adrenais com atenuação ≤ 10 HU que precisam ser testados para diagnosticar 1 feocromocitoma. A análise de custo foi realizada calculando o custo total por paciente para cada estratégia diagnóstica, conforme detalhado em um fluxograma. O modelo de cálculo matemático assumiu prevalência de feocromocitoma de 5,6%, prevalência de 10% de incidentalomas nas TCs sem contraste, frequência de atenuação inferior ou igual a 10 HU dentre os incidentalomas de 69% e sensibilidade e especificidade das metanefrinas séricas de 98,6 e 95,1%, respectivamente. Foram incluídos os custos de retestagem das metanefrinas, realizadas em 38% dos pacientes com metanefrinas acima do normal. Os valores em dólares para tomografia e para a dosagem de metanefrinas séricas foram de 221 e de 89, respectivamente.

Dentre as 2.957 publicações encontradas, após remoção de duplicatas, resumos e aplicação de critérios de elegibilidade, restaram 31 estudos, que, segundo os autores, apresentaram baixo risco de viés de publicação, baixo risco de viés de seleção e qualidade adequada segundo a ferramenta QUADAS-2. Apesar disso, apenas 23% dos estudos apresentavam padronização dos parâmetros de aquisição e reconstrução das TCs, 45% descreveram adequadamente a região de interesse de aferição da atenuação (ROI) e somente 32% dos estudos informou voltagem da TC de 120 kV, este último parâmetro de particular interesse, pois se sabe que a voltagem interfere diretamente nos valores de atenuação obtidos. Não foi observada heterogeneidade entre os estudos. Dentre os 1.167 feocromocitomas com valores de atenuação na TC sem contraste, apenas 6 apresentaram atenuação inferior ou igual a 10 HU, 3 deles devido a componente intralesional cístico, necrótico ou hemorrágico. A sensibilidade (proporção combinada de pacientes com atenuação > 10 HU) foi de 0,990 (IC 95%, 0,984 - 0,995), com valores muito semelhantes também em análises de subgrupos. O VPN, caracterizado pela proporção de verdadeiros negativos entre todos os indivíduos com teste negativo, foi estimado para diferentes valores de especificidade, sempre muito próximo a 100%. O NNS calculado foi de 1.232. Na análise de custo, inclusive nas análises por sensibilidade probabilística, a diferença de custo calculada entre as duas estratégias foi de 63 dólares por paciente. Os seguintes pontos foram discutidos no Clube da Revista:

• A voltagem da TC influencia diretamente nos valores de atenuação aferidos, e somente 38% das publicações informava este parâmetro, questionando-se assim a confiabilidade das aferições;

• É imprescindível adequada aferição da atenuação nas TCs, para reduzir erros e evitar que áreas de necrose, liquefação ou hemorragia sejam erroneamente incluídas na região de interesse, como aconteceu em 3 dos casos incluídos;

• Os resultados obtidos foram muito sólidos, com sensibilidade da TC com atenuação superior a 10 HU de 99%, superior inclusive à sensibilidade das metanefrinas séricas que consta na literatura;

• A estratégia proposta possui vantagens como: reduzir o desconforto para os pacientes e reduzir os custos para o sistema público de saúde, considerando que são necessários testar metanefrinas de 1.232 pacientes com TC ≤ 10 HU para diagnosticar 1 feocromocitoma.

 

Pílula do Clube: incidentalomas adrenais com atenuação ≤ 10 HU têm valor preditivo negativo para feocromocitoma muito próximo a 100% (independente da especificidade), que, associado a baixa probabilidade pré-teste desta patologia (prevalência de somente 5,6%), resulta em baixíssima probabilidade pós-teste do diagnóstico de feocromocitoma nestes pacientes.

 

Discutido no Clube de Revista de 15/06/2020.