quarta-feira, 24 de julho de 2013

Comentário do Clube de Revista de 20/05/2013

Denosumab for Prevention of Fractures in Postmenopausal Women with Osteoporosis

Steven R. Cummings, M.D., Javier San Martin, M.D., Michael R. McClung, M.D. et al. For the FREEDOM Trial


            Este ensaio clínico randomizado avaliou a eficácia do tratamento da osteoporose com denosumab. Para isso foram analisados dados de 7.868 mulheres pós-menopáusicas entre 60-90 anos randomizadas para denosumab 60 mg subcutâneo ou placebo subcutâneo em aplicações semestrais no centro de estudo. Foram excluídas mulheres com uso recente de reposição hormonal, bisfosfonados ou PTH recombinante, com fraturas vertebrais severas ou causas secundárias de osteoporose. Todas pacientes foram tratadas com reposição de suplementos de cálcio (1000 mg/dia) e vitamina D (400 – 800 UI/dia). As pacientes e os avaliadores foram cegados para as intervenções. O desfecho principal do estudo foi a incidência de fraturas vertebrais (avaliadas radiologicamente, sintomáticas ou não) e os desfechos secundários foram tempo para primeira fratura não-vertebral, tempo para primeira fratura de quadril e marcadores ósseos (densitometria e marcadores séricos de reabsorção). O tempo de seguimento foi de 36 meses, com visitas semestrais nesse intervalo. O denosumab reduziu o risco de fraturas vertebrais (RR 0,32 IC95% 0,26–0,42 / NNT 22), reduzindo também desfechos secundários, destacando-se menor ocorrência de fraturas de quadril (HR 0,6 IC95% 0,37–0,95 / NNT 231). Quanto aos efeitos adversos, celulite foi mais comum no grupo denosumab, enquanto quedas e concussões foram mais frequentes no grupo placebo. Durante o Clube de Revista, os seguintes pontos foram discutidos:
·         Apesar de avaliar a eficácia de uma droga nova, a falta de comparador ativo (bisfosfonados em especial) no desenho do estudo limita a aplicabilidade dos dados;
·         O desfecho principal avaliado é de significado clínico questionável, uma vez que foram computadas fraturas sintomáticas e assintomáticas;
·         A droga mostrou-se benéfica para prevenir fraturas de quadril (com um NNT elevado) em uma população com um risco basal de fraturas menor do que a população do estudo FIT (alendronato x placebo) no qual esse benefício também foi documentado;
·         O tempo de seguimento é curto para avaliar a ocorrência de efeitos adversos potencialmente graves atribuíveis ao denosumab (neoplasias, fraturas atípicas e necrose asséptica de mandíbula).

Pílula do Clube: Apesar de mostrar-se efetiva para prevenção de fraturas de quadril, a falta de comparação direta com as outras alternativas terapêtucas já bem estabelecidas e de menor custo (alendronato em especial) limita a aplicabilidade do resultado do estudo. Questões de segurança em longo prazo também não ficam respondidas no presente estudo.

Comentário do Clube de Revista de 13/05/2013

Confirmatory Testing in Primary Aldosteronism

Kazutaka Nanba, Tamiko Tamanaha, Kanako Nakao, Sachiko-Tsukamoto Kawashima, Takeshi Usui, Tetsuya Tagami, Hiroshi Okuno,
Akira Shimatsu, Tomoko Suzuki, and Mitsuhide Naruse.

J Clin Endocrinol Metab 2012, 97:1688–1694.

Este estudo retrospectivo teve por objetivo investigar a utilidade dos testes confirmatórios para hiperaldosteronismo primário: teste desafio com captopril (TDC), teste com furosemida em ortostatismo (TFO) e teste de infusão salina (TIS). Cento e vinte paciente hipertensos com relação aldosterona (pg/ml) / renina (ng/ml) (RAR) acima de 20, submetidos a pelo menos um dos testes, foram incluídos. Estes pacientes foram então divididos em três grupos: Grupo A (todos os 120 pacientes), Grupo B (57 pacientes submetidos aos três testes) e Grupo C (57 pacientes submetidos a avaliação de lateralização – cateterismo venoso adrenal (CVA), cintilografia adrenal ou cirurgia). Em relação à positividade do teste, foi demonstrado que nos três grupos de pacientes o TDC e o TFO tiveram taxas de positividade semelhantes (86-96% e 87-94%, respectivamente) e maiores que a taxa do TIS (60-63%). Quando os pacientes foram divididos usando-se um ponto de corte de RAR acima de 100, demonstrou-se que os pacientes que tinham acima deste valor apresentavam um maior taxa de positividade no TDC e TFO no Grupo A (TDC: 94 vs. 81%; TFO: 97 vs. 82%). Esse achado também foi observado no Grupo C apenas nos submetidos ao TIS, com maior número de testes positivos naqueles com RAR > 100 (83 vs. 48%). Em relação à avaliação se o hiperaldosteronismo era unilateral ou bilateral, foram avaliados os resultados dos pacientes incluídos no Grupo C. Neste grupo houve diferença nos pacientes submetidos ao TDC e TIS para definir se a doença era unilateral. Para o TDC a área sob a curva ROC foi 0,784 (sensibilidade 55%, especificidade 94%, ponto de corte para RAR pós-teste de 99; especificidade 100% com ponto de corte 172). Para TIS a área sob a curva ROC foi 0,738 (sensibilidade 55%, especificidade 100%, ponto de corte de 109 pg/ml para aldosterona pós-teste). Durante o Clube de Revista os seguintes pontos foram discutidos:
  • Os testes confirmatórios foram comparados entre si, não havendo sido definido um padrão-ouro para o diagnóstico. Esta abordagem torna impossível analisar adequadamente qual o melhor teste;
  • A maioria dos pacientes não foi submetida a todos os testes, da mesma forma que poucos deles tiveram investigação concluída com CVA, cintilografia adrenal ou cirurgia, o que também limita a avaliação adequada dos dados;
  • A prevalência de hiperaldosteronismo na amostra do estudo parece ser muito elevada (se considerarmos um teste confirmatório positivo como diagnóstico) e não é descrito como esta amostra foi recrutada;
  • Os autores não apresentam os dados que justifiquem a escolha do ponto de corte de 100 para RAR para as análises realizadas.


Pílula do Clube: trata-se de estudo em grande parte descritivo e com os dados apresentados por este estudo não é possível definir qual o melhor teste confirmatório para o diagnóstio de hiperaldosteronismo primário. Possivelmente naqueles pacientes com RAR elevada (acima de 100) nenhum teste adicional seja necessário. 

Comentário do Clube de Revista de 06/05/2013

Comparative safety and effectiveness of sitagliptin in patients with type 2 diabetes: retrospective population based cohort study
D T Eurich, S Simpson, A Senthilselvan, C V Asche, J K Sandhu-Minhas, F A McAlister

BMJ 2013; 346:f2267

            Neste estudo de coorte retrospectiva, o objetivo foi avaliar a segurança do uso da sitagliptina em relação a hospitalizações e mortes por todas as causas. Para isso, foram incluídos pacientes e dependentes com seguradora comercial de saúde de 50 estados dos EUA, através de bancos de dados de laboratórios integrados e fontes americanas. Foram incluídos novos usuários de antidiabéticos orais entre janeiro de 2004 e dezembro de 2009, maiores de 20 anos, segurados por plano de saúde empresarial há pelo menos um ano antes do início do estudo, sem ter antidiabéticos outros prescritos (incluindo insulina) nesse período. Foram excluídos pacientes em que a insulina foi a primeira droga prescrita (mas a progressão para esta era permitida) e os usuários de saxagliptina (comercializada nos EUA a partir de julho de 2009). O seguimento foi realizado até o término do seguro, morte ou a data final estabelecida (31/12/09), até 6 anos. Partiu-se de um total de 25.1887 pacientes utilizando antidiabéticos, chegando-se a um total de 7.2738 pacientes após aplicarem-se os critérios de exclusão. O desfecho primário estudado foram hospitalizações por todas as causas e cardiovasculares, e morte por todas as causas. Análises de sensibilidade foram realizadas (ex.: exclusão de pacientes que necessitaram de prescrição de insulina, considerados mais graves). Não houve aumento de hospitalizações ou de mortalidade por todas as causas (RR 0,98; IC95% 0,91–1,06 e RR 1,14; IC95% 0,79–1,65, respectivamente) ou aumento de hospitalizações e morte por causas cardiovasculares (RR 0,92; IC95% 0,79–1,07) nos pacientes que usaram sitagliptina. Não houve aumento dos desfechos quando se realizou análises de sensibilidade ou em grupos de risco (doença renal crônica, doença arterial coronariana).  Durante o Clube de Revista, os seguintes pontos foram discutidos:
  • Trata-se de um estudo observacional com todas suas limitações;
  • Pode ter ocorrido viés de seleção (ex.: uso de sitagliptina mais frequentemente em obesos por seu efeito neutro sobre o peso, apesar de que esse viés fortaleceria os resultados do estudo);
  • Em 91% dos casos, a sitagliptina foi adicionada ao tratamento, o que reflete a prática clínica, já que essa droga não é primeira escolha na maioria dos casos;
  • O aumento da mortalidade e hospitalizações observadas nos pacientes que necessitaram do uso de insulina provavelmente se associa a maior gravidade desses indivíduos.

Pílula do Clube: O uso da sitagliptina pode ser uma opção em pacientes com diabetes tipo 2 que não atingiram bom controle glicêmico com as drogas de primeira linha. O estudo em questão não confirmou os resultados de outros estudos recentes, como redução do risco cardiovascular ou aumento de efeitos adversos como pancreatite e aumento do risco de infecção de vias aéreas superiores.

domingo, 21 de julho de 2013

Comentário do Clube de Revista de 29/04/2013

Effects of Metformin versus Glipizide on Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes and Coronary Artery Disease
Jie Hong, Yifei Zhang, Shenghan Lai, Ankang Lv, Qing Su, Yan Dong, Zhiguang Zhou, Weili Tang, Jiajun Zhao, Lianqun Cui, Dajin Zou, Dawang Wang, Hong Li, Chao Liu, Guoting Wu, Jie Shen, Dalong Zhu, Weiqing Wang, Weifeng Shen, Guang Ning,  the SPREAD-DIMCAD Investigators

 Diabetes Care 2013, 36:1304–1311.

Neste ensaio clínico randomizado, duplo cego, controlado com placebo, multicêntrico foram avaliados os efeitos de uma sulfoniluréia (glipizida) em comparação com metformina nos eventos cardiovasculares maiores e na mortalidade em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 (DM2) e história de doença arterial coronariana (DAC). Para isso foram incluídos 304 pacientes com DM2 (glicemia de jejum até 270 mg/dL e HbA1c média de 7,6%), idade ~63,3 anos (36-80 anos) e DAC definida por IAM prévio (ECG, biomarcadores e sintomas típicos) ou estenose maior que 50% de pelo menos uma artéria epicárdica maior. Após duas semanas de run in com suspensão dos antidiabéticos em uso, os pacientes foram randomizados para receber por 3 anos ou glipizida + placebo de metformina ou metformina + placebo de glipizida, com aumento de dose após 3 meses se fora dos alvos terapêuticos (5mg tid para 10mg tid no grupo da glipizida e 250mg tid para 500mg tid no grupo da metformina). Reavaliação era realizada em 3 meses, sendo adicionada insulinoterapia se os pacientes estivessem ainda fora dos alvos terapêuticos. Após os 3 anos iniciais, os participantes eram convidados a continuar o seguimento dos desfechos primários até o fim do estudo. O desfecho primário era o composto de eventos cardiovasculares recorrentes (IAM não fatal, AVC não fatal ou revascularização arterial coronariana), morte cardiovascular ou morte por qualquer causa. Os desfechos secundários incluíram angina pectoris nova ou progressiva, insuficiência cardíaca nova ou progressiva, arritmia cardíaca crítica nova e eventos vasculares periféricos novos. O seguimento mediano foi de 5 anos (3,7 a 5,7 anos). Após os 3 anos de administração das drogas em estudo, ambos os grupos atingiram um bom controle metabólico (HbA1c ~7,1% - glipizida e ~7,0% - metformina) e não houve diferença no uso de insulinoterapia. Ocorreram 103 desfechos primários em 91 pacientes (35,1% - glipizida e 25% - metformina). Análise por intenção de tratar demonstrou um hazard ratio de 0,54 (IC 95% 0,30-0,90; P = 0,026) para o grupo metformina vs. glipizida, após ajuste para duração do DM2, duração da DAC, idade, sexo e história de tabagismo. A taxa de mortalidade (P = 0,55), os desfechos secundários e os eventos adversos (como hipoglicemia) não diferiram entre os grupos. Durante o Clube de Revista, os seguintes pontos foram discutidos:
  • A descrição dos resultados não foi adequadamente realizada. A tabela com descrição do desfecho primário, por exemplo, é encontrada apenas no material suplementar;
  • Não foram descritos desfechos quanto às complicações microvasculares;
  • Não houve monitorização da dieta e de atividade física durante o estudo;
  • O uso de estatinas foi menor no grupo da metformina (P = 0,013). No entanto, o perfil lipídico não diferiu entre os grupos. Pode-se especular que este achado seja secundário a efeitos da metformina sobre o peso e IMC dos pacientes (ambos em média menores em comparação com o grupo da glipizida), bem como secundário a efeito direto sobre o metabolismo dos lipídios;
  • Foram comparadas as duas drogas diretamente. Tem-se atualmente, entretanto, a dúvida clínica quanto ao risco cardiovascular da associação das classes de drogas estudadas, o que não foi esclarecido no presente estudo.

Pílula do clube: Tratamento com metformina por três anos reduz recorrência de eventos cardiovasculares maiores em pacientes de alto risco (DM2 com DAC) quando comparado com glipizida.

Lower versus Traditional Treatment Threshold for Neonatal Hypoglycemia

van Kempen AAMW, Eskes PF, Nuytemans DHGM, van der Lee JH, Dijksman LM, van Veenendaal NR, van der Hulst FJPCM, Moonen RMJ, Zimmermann LJI...