quarta-feira, 15 de agosto de 2012

Comentário do Clube de Revista de 13/08/2012


The Utility of Serum Thyroglobulin Measurement at the Time of Remnant Ablation for Predicting Disease-Free Status in Patients with Differentiated Thyroid Cancer: A Meta-Analysis Involving 3947 Patients
Richard C. Webb, Robin S. Howard, Alexander Stojadinovic, David Y. Gaitonde, Mark K. Wallace, Jehanara Ahmed, and Henry B. Burch

J Clin Endocrinol Metab 2012, 97: 2754-63.

            Nesta metanálise os autores investigaram a utilidade da tireoglobulina dosada imediatamente antes da dose ablativa de iodo em pacientes com carcinoma diferenciado de tireóide. Para isso foi realizada busca no Medline e Biosys e incluídos os artigos com pacientes adultos, que tivessem dados de sensibilidade e especificidade, e nos quais os pacientes tivessem sido avaliados pelo menos uma vez com tireoglobulina estimulada (retirada de T4) no seguimento. Foram incluídos 14 estudos na análise, além de dados originais dos próprios autores. Na análise dos estudos, estes apresentavam diferenças significativas em relação à seleção dos pacientes, definição de desfechos e definição de ponto de corte da tireoglobulina pré dose de iodo, o que resultou em elevada heterogeneidade estatística quando realizada a metanálise (I2 de 98%). Como resultado principal os autores descreveram um alto valor preditivo negativo da tireoglobulina pré dose (94,2% IC95% 92,8-95,3) e bons valores de likelihood ratio positivo (5,16 IC95% 3,74-7,11)  e negativo (0,28 IC95% 0,22-0,35). Durante a discussão do Clube de Revista os seguintes pontos foram abordados:
  • Não houve descrição adequada da busca realizada. Além disso, bases de dados importantes e geralmente incluídas em buscas de metanálises (Embase, Cochrane) não foram utilizadas;
  • A maioria dos estudos definiu o ponto de corte da tireoglobulina pré-dose de maneira arbitrária (apenas 6 estudos utilizaram curva ROC);
  • A importante diferença nos desfechos, critérios de seleção e pontos de corte utilizados nos estudos dificulta a interpretação dos achados; análises de sensibilidade e maior exploração da heterogeneidade poderiam ter sido realizadas para minimizar este problema.


Pílula do Clube: a tireoglobulina estimulada pré-dose ablativa de iodo parece ser um bom marcador prognóstico em pacientes com carcinoma diferenciado de tireóide. O ponto de corte ideal, bem como a sensibilidade/especificidade precisam ser avaliados com dados individuais em estudo com delineamento apropriado.

terça-feira, 14 de agosto de 2012

Comentário do Clube de Revista de 06/08/2012


Training in flexible, intensive insulin management to enable dietary freedom in people with type 1 diabetes: dose adjustment for normal eating (DAFNE) randomised controlled trial
DAFNE Study Group

BMJ 2002, 325: 746.

            Neste ECR foi avaliada a “estratégia DAFNE” de ajuste de insulina conforme a ingestão de carboidratos. Foram randomizados 169 adultos com diabetes melito tipo 1 e controle glicêmico moderado a ruim (HbA1c 7,5-12%) para receber o treinamento imediatamente ou 6 meses depois. Este treinamento era realizado em grupos durante 5 dias. Após este curso, o paciente não era seguido pela equipe que realizou o treinamento, mas ficava livre para contatar a equipe em caso de dúvidas. Os desfechos principais escolhidos pelos autores foram a variação da HbA1c, taxa de hipoglicemias severas e impacto do DM na qualidade de vida. Na avaliação em 6 meses, aqueles pacientes que receberam o treinamento apresentaram melhor média de HbA1c quando comparados com aqueles que ainda não haviam recebido o treinamento (8,4 vs. 9,4%, p<0,0001). Além disso, o grupo que recebeu o treinamento apresentou melhor qualidade de vida, porém as taxas de hipoglicemias foram semelhantes nos dois grupos. Durante o Clube de Revista, os seguintes pontos foram discutidos:
  • O estudo não apresentava registro no clinical trials ou em qualquer outra base de dados de registro de ensaios clínicos;
  • O estudo foi parcialmente financiado em parte, pela indústria farmacêutica Novartis;
  • Os pacientes randomizados eram voluntários, o que pode ter ocasionado viés de seleção;
  • A análise foi feita per protocol, ao invés da preferencial intention to treat;
  • Não foi apresentada tabela 1, de características basais dos dois grupos;
  • A intervenção (curso DAFNE) não é claramente descrita no estudo, não permitindo a sua correta reprodução e aplicação fora do contexto do estudo.

Pílula do Clube: O treinamento DAFNE parece diminuir a HbA1c e melhorar a qualidade de vida de pacientes com DM tipo 1. Apesar disso, a aplicação destes dados é pouco factível, uma vez que a intervenção não é descrita no estudo e parece diferir bastante do que é feito no nosso meio em relação à contagem de carboidratos.

domingo, 12 de agosto de 2012

Comentário do Clube de Revista de 30/07/2012


A Pooled Analysis of Vitamin D Dose Requirements for Fracture Prevention
Heike A. Bischoff-Ferrari, Walter C. Willett, Endel J. Orav, Paul Lips, Pierre J. Meunier, Ronan A. Lyons, Leon Flicker, John Wark, Rebecca D. Jackson, Jane A. Cauley, Haakon E. Meyer, Michael Pfeifer, Kerrie M. Sanders, Hannes B. Stähelin, Robert Theiler, and Bess Dawson-Hughes.

N Engl J Med 2012;367:40-9.


Nesta análise agrupada de ECRs cegados, foi estimado o efeito da suplementação real de vitamina D conforme a ingestão de cada participante e a incidência de fraturas não vertebrais e de fêmur. Para isso, foram incluídos 11 ECRs, totalizando 31.022 indivíduos acima de 65 anos, em uso de suplementação com vitamina D com ou sem cálcio, comparados ao controle (placebo ou suplementação de cálcio apenas). O regime de uso poderia ser diário, semanal ou a cada 4 meses. O desfecho primário avaliado foi o risco de fratura de fêmur ou qualquer fratura não vertebral em indivíduos com ingestão real de vitamina D. Como resultado principal, apenas ingestões acima de 792 UI de vitamina D por dia se associaram com redução do risco de fraturas (30% fêmur e 14% em qualquer fratura não vertebral), independente da idade, sexo ou tipo de moradia. Na análise intention-to-treat, houve uma redução não significativa de 10% no risco de fraturas de fêmur (P=0,07) e uma redução significativa de 7% no risco de qualquer fratura não vertebral no grupo tratado em relação ao controle. O nível sérico de vitamina D acima de 24 ng/ml foi associado à redução do risco de fraturas. Durante o Clube de Revista, os seguintes pontos foram discutidos
  • Esta foi a primeira análise agrupada de ECRs que avaliou a dose real ingerida de vitamina /D com o risco de fraturas; 
  • A associação entre o risco de fraturas e os níveis séricos de vitamina D foi realizada em uma pequena percentagem de pacientes (4383 pacientes) com métodos de dosagens de vitamina D bastante variáveis entre os estudos; 
  • Não pode ser avaliado o efeito da maior ingestão de vitamina D (792-1000 UI/dia) sem cálcio, pois todos os estudos com doses de vitamina D ≥800 UI/dia incluíam também a suplementação com cálcio;
  • A massa óssea dos indivíduos analisados não foi descrita.


Pílula do Clube: Em pacientes acima de 65 anos, apenas a suplementação com altas doses de vitamina D (>792 UI) se associou com redução do risco de fraturas, independente da idade, sexo ou tipo de moradia.

sábado, 11 de agosto de 2012

Comentário do Clube de Revista de 23/07/2012


Angiotensin-converting enzyme inhibitors reduce mortality in hypertension: a meta-analysis of randomized clinical trials of renin–angiotensin–aldosterone system inhibitors
 involving 158 998 patients

Laura C. van Vark, Michel Bertrand, K. Martijn Akkerhuis, Jasper J. Brugts, Kim Fox, Jean-Jacques Mourad, and Eric Boersma

European Heart Journal 2012, Apr 17 (Epub ahead of print)

Nesta revisão sistemática com metanálise, foi avaliado o papel dos bloqueadores do sistema renina-agiotensina-aldosterona (inibidores da enzima conversora da angiotensina – iECA – e bloqueadores do receptor da angiotensina – BRA) sobre mortalidade geral e cardiovascular em pacientes hipertensos. Dessa forma, foram selecionados ECRs controlados (por placebo ou controle ativo) que avaliaram o uso de iECA ou BRA em pacientes hipertensos, sendo excluídos estudos que incluíram pacientes para tratamento por outras indicações (cardiopatia isquêmica / insuficiência cardíaca). Foram incluídos 20 ECRs, com 158.998 pacientes, 91% deles hipertensos. O tratamento com bloqueadores do sistema renina-agiotensina-aldosterona foi associado com redução de 5% na mortalidade geral e 7% na mortalidade cardiovascular. Quando analisados separadamente (BRA e iECA), apenas os pacientes tratados com iECA tiveram redução de mortalidade. A taxa de heterogeneidade entre os estudos foi baixa (I2 de 15%, P=0,266) e não houve evidência de viés de publicação. Durante a discussão do Clube de Revista os seguintes pontos foram abordados:
  • Mesmo tendo sido usados critérios de busca bastante estritos (p. ex. limitação por tempo de seguimento), os principais estudos parecem ter sido incluídos na análise;
  • Os autores deixam claro que a hipótese de uma diferença entre os diferentes bloqueadores do sistema renina-agiotensina-aldosterona não foi estabelecida a priori;
  • Os BRA são efetivos na redução de pressão arterial, mas, apesar disso, não reduzem mortalidade;
  • Podiam ter sido mais explorados os dados sobre a diferença entre os iECA e BRA, a despeito desta não ter sido uma hipótese definida a priori;

Pílula do Clube: o uso de iECA em pacientes hipertensos parece reduzir mortalidade total e cardiovascular. O uso de BRA, apesar do efeito hipotensor documentado, não tem efeito sobre mortalidade, levantando à hipótese sobre efeitos adversos nocivos dessas drogas.

sexta-feira, 3 de agosto de 2012

Comentário do Clube de Revista de 16/07/2012


2-year efficacy and safety of linagliptin compared with glimepiride in patients with type 2 diabetes inadequately controlled on metformin: a randomised, double-blind, non-inferiority trial
Baptist Gallwitz, Julio Rosenstock, Thomas Rauch, Sudipta Bhattacharya, Sanjay Patel, Maximilian von Eynatten, Klaus A Dugi, Hans-Juergen Woerle

Lancet 2012, June 28 (online first).

            Neste ECR de não inferioridade, duplo cego, double-dummy, foi comparado o uso de linagliptina (um inibido da DPP-4) com a glimepirida em pacientes com DM tipo 2 com controle glicêmico inadequado em uso de metformina. Para isso foram randomizados 777 pacientes para linagliptina (5 mg por dia) e 775 para glimepirida (iniciando em 1 mg por dia, podendo ser aumentada até 4 mg por dia), acompanhados por 2 anos em diferentes centros do mundo. Todos os pacientes apresentavam HbA1c de 6,5-10% (se em uso somente de metformina) ou 6,0-9,0% (se em uso de hipoglicemiantes) e passavam por uma fase de run-in de 2 semanas e, se em uso de outro medicamento além da metformina, uma fase de washout de 6 semanas. O desfecho primário escolhido pelos autores foi mudança na Hba1c do início do estudo até a semana 104, sendo que o limite para considerar a linagliptina não inferior foi uma diferença absoluta de até 0,35% entre os dois tratamentos. Como resultado principal, a diferença na Hba1c foi de -0,16% com linagliptina e -0,36% com glimepirida (diferença entre os grupos de 0,20% com IC 97,5% 0,09-0,30). Os pacientes em uso de linagliptina apresentaram uma taxa menor de hipoglicemias e menor ganho de peso quando comparados com os pacientes em uso de glimepirida. Durante o Clube de Revista, os seguintes pontos foram discutidos:
·         Durante o estudo houve perdas de seguimento (apenas 76% e 78% dos pacientes radomizados para linagliptina e glimepirida completaram o seguimento, respectivamente), o que pode ter enviesado os resultados;
·         A perda é maior na avaliação dos desfechos per protocol, o que é recomendado por alguns em ECRs de não inferioridade. Somente 447 (58%) e 458 (59%) pacientes randomizados para linagliptina e glimepirida, respectivamente, mantêm-se incluídos na análise;
·         Todo o estudo foi conduzido com verba e influência direta da indústria farmacêutica produtora da linagliptida, sendo inclusive 6 dos 8 autores do artigo empregados da mesma;
·         O estudo não tem poder para avaliar desfechos duros (eventos cardiovasculares);

Pílula do Clube: Em pacientes com controle glicêmico inadequado com metformina, a adição de glimepirida ou linagliptina parece apresentar efeitos semelhantes em relação à queda da HbA1c com menos efeitos adversos da linagliptina. Pelas falhas metodológicas, especialmente o grande número de pacientes perdidos ao longo do estudo e a falta de avaliação de desfechos duros, a linagliptina ainda não pode ser incorporada no cuidado dos pacientes com DM.   

quinta-feira, 2 de agosto de 2012

Comentário do Clube de Revista de 02/07/2012


Effect of regression from prediabetes to normal glucose regulation on long-term reduction in diabetes risk: results from the Diabetes Prevention Program Outcomes Study
Leigh Perreault, Qing Pan, Kieren J Mather, Karol E Watson, Richard F Hamman, Steven E Kahn, for the Diabetes Prevention Program Research Group

Lancet 2012, 379:2243-51.

Este estudo é uma extensão observacional do Diabetes Prevention Program (DDP), um ECR que randomizou pacientes com pré-diabetes à glicose para três estratégias com o objetivo de prevenir o desenvolvimento de DM: placebo, metformina, mudanças no estilo de vida e troglitazona (suspensa por efeitos adversos). O seguimento foi de ~3,2 anos; após este período todos os pacientes foram convidados para participar da fase observacional, sendo incluídos 2761 pacientes que foram acompanhados por mais ~5,7 anos. A hipótese principal dos autores é que aqueles pacientes que retornassem ao estado de euglicemia após a intervenção inicial teriam uma chance menor de desenvolver DM. Foram excluídos os pacientes que progrediram para DM, restando 1990 pacientes para a análise final. Para todos foi oferecida  mudança do estilo de vida, intervenção que se mostrou mais efetiva no DPP. Em relação à hipótese inicial dos autores, aqueles pacientes que retornaram a níveis normais de glicose durante o DPP, apresentavam uma redução de 56% no risco de desenvolver DM durante o seguimento (HR 0,44 IC95% 0,37-0,55). A redução do risco estava associada ao número de vezes que o paciente apresentava níveis glicêmicos normais: 47% se ocorria uma vez, 61% se ocorria duas vezes e 67% se ocorria três vezes. Durante o Clube de Revista, os seguintes pontos foram discutidos:
  • O estudo discutido é uma extensão do DPP, sendo descrito pelos autores como um estudo observacional. Apesar disso, o fato de os pacientes terem sido randomizados no início do acompanhamento pode ter ocasionado diferença entre os grupos;
  • O fato da coorte ser derivada de um ECR, e manter acompanhamento semelhante a este, reforça os resultados do estudo. Além disso, o desenho prospectivo do estudo também é um aspecto positivo;
  • Houve financiamento das duas partes do estudo (ECR e seguimento) pela indústria farmacêutica.

Pílula do Clube: Nos pacientes com pré-diabetes o retorno a níveis de glicemia normais é um marcador de diminuição de risco para o desenvolvimento de DM no futuro.

Ultrasonographic and clinical parameters for early differentiation between precocious puberty and premature thelarche

Liat de Vries, Gadi Horev, Michael Schwartz, and Moshe Phillip European Journal of Endocrinology 2006, 154:891–898 ht...