sábado, 14 de março de 2020

Lower versus Traditional Treatment Threshold for Neonatal Hypoglycemia


van Kempen AAMW, Eskes PF, Nuytemans DHGM, van der Lee JH, Dijksman LM, van Veenendaal NR, van der Hulst FJPCM, Moonen RMJ, Zimmermann LJI, van 't Verlaat EP, van Dongen-van Baal M, Semmekrot BA, Stas HG, van Beek RHT, Vlietman JJ, Dijk PH, Termote JUM, de Jonge RCJ, de Mol AC, Huysman MWA, Kok JH, Offringa M, Boluyt N; HypoEXIT Study Group.

N Engl J Med 2020, 382(6):534-544.

            Trata-se de ensaio clínico randomizado, controlado, multicêntrico, de não inferioridade, realizado na Holanda, que teve como objetivo comparar dois limiares de glicemia para tratamento de hipoglicemia moderada assintomática em recém-nascidos (RNs) saudáveis sobre o desenvolvimento psicomotor aos 18 meses. Os critérios de inclusão eram RNs com IG ≥35 semanas, peso ao nascer ≥2000 g, indicação de rastreio de hipoglicemia (prematuridade, PIG, GIG, mãe com DM), sem outras patologias. Os critérios de exclusão foram: hipoglicemia grave inicial (glicemia ≤35 mg/dL), asfixia perinatal grave, necessidade de suporte de vida, malformações congênitas ou síndromes, necessidade de glicose IV antes da randomização e suspeita de hiperinsulinemia ou erro inato do metabolismo. Os RNs foram divididos em prematuros (IG 35-37 sem), PIG (peso ao nascer <p10), GIG (peso ao nascer >p90) e filhos de mãe com DM e randomizados para o limiar para receber tratamento da hipoglicemia assintomática entre 3-24h de vida em <36 mg/dL (grupo do limiar baixo) vs. <47 mg/dL (grupo do limiar tradicional). O rastreio da hipoglicemia era feito com glicemia capilar antes das refeições nos horários de 3, 6, 9, 12, 18 e 24h de vida. As intervenções para correção da hipoglicemia eram realizadas de acordo com o protocolo de cada hospital, podendo ser alimentação oral suplementar, alimentação por sonda ou administração IV de glicose, individualizando caso a caso. O desfecho primário foi o desenvolvimento psicomotor aos 18 meses avaliado pela escala de Bayley-III-NL, sendo considerada clinicamente significativa diferença de 7,5 pontos entre os grupos (reflete atraso de 1 mês no desenvolvimento). Os desfechos secundários foram: nº de glicemias capilares realizadas, necessidade de alimentação suplementar oral, por sonda ou glicose IV, duração do aleitamento materno, nº de hipoglicemias, duração da internação hospitalar e custos com assistência médica.
            Foram randomizados 348 RNs para o grupo do limiar baixo (93 prematuros, 105 PIGs, 107 GIGs, e 43 filhos de mãe DM) e 341 para o grupo do limiar tradicional (86 prematuros, 99 PIGs, 117 GIGs, e 39 filhos de mãe DM). Não houve diferença na escala de Bayley-III-NL entre os grupos de limiar baixo vs. tradicional, tanto na população geral como em cada subgrupo. O grupo do ponto de corte de 36 mg/dl necessitou de menos medidas de glicemia capilar e intervenções terapêuticas, porém teve maior frequência de hipoglicemias. O NNT para evitar 1 RN da administração intravenosa de glicose foi 7, da alimentação por sonda foi 12 e da suplementação oral foi 5. Não houve diferença na duração da internação hospitalar e dos custos em saúde entre os grupos. Houve 2 eventos adversos graves: um RN com convulsão durante normoglicemia e uma morte por infecção respiratória, ambos no grupo de limiar baixo, considerados não relacionados à intervenção. Durante o Clube de Revista, foram discutidos os seguintes pontos:
·         Os autores não deixaram claro como dividiram os pacientes que se encaixavam em mais de um subgrupo (ex: prematuro e PIG, GIG filho de mãe com DM);
·         Um estudo de não-inferioridade deve idealmente incluir análise por protocolo. Os autores justificaram a ausência desta análise por o manejo da hipoglicemia ser individualizado e de acordo com cada centro, podendo haver desvios da estratégia de tratamento atribuída após randomização;
·         O estudo não atingiu o tamanho de amostra necessário, calculado como 200 pacientes em cada subgrupo (apenas o subgrupo GIG atingiu esse n). No caso dos prematuros e PIGs, os resultados encontrados são válidos pois as diferenças na escala de Bayley-III-NL foram muito pequenas e com intervalos de confiança estreitos. Por outro lado, o n de RNs filhos de mãe com DM foi bem abaixo do esperado, não se podendo tirar conclusões neste subgrupo por falta de poder estatístico;
·         Os resultados não devem ser extrapolados para RNs com hipoglicemia que persiste por >2 dias de vida, IG <35 sem, PN <2000 g ou com outras doenças/quadros agudos (ex: sepse);
·         A avaliação do desenvolvimento foi realizada apenas com 18 meses de vida. No entanto, muitos aspectos cognitivos/sociais/de linguagem emergem após essa idade, fazendo necessário reavaliação desses pacientes com idade maior.

Pílula do Clube: em neonatos saudáveis, com idade gestacional de 35 semanas ou mais e peso ao nascer de pelo menos 2000 g, o ponto de corte de glicemia de 36 mg/dl para manejo de hipoglicemia assintomática parece ser não inferior ao ponto de 47 mg/dl no que diz respeito ao desenvolvimento psicomotor aos 18 meses.

Discutido no Clube de Revista de 09/03/2020.

Lower versus Traditional Treatment Threshold for Neonatal Hypoglycemia

van Kempen AAMW, Eskes PF, Nuytemans DHGM, van der Lee JH, Dijksman LM, van Veenendaal NR, van der Hulst FJPCM, Moonen RMJ, Zimmermann LJI...