Vitamin D Supplements and Prevention of Cancer and Cardiovascular Disease

Manson JE, Cook NR, Lee IM, Christen W, Bassuk SS, Mora S, Gibson H, Gordon D, Copeland T, D'Agostino D, Friedenberg G, Ridge C, Bubes V, Giovannucci EL, Willett WC, Buring JE; VITAL Research Group.

N Engl J Med 2019, 380(1):33-44

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1809944?url_ver=Z39.88-2003&rfr_id=ori:rid:crossref.org&rfr_dat=cr_pub%3dpubmed

                       

O VITAL é ensaio clínico randomizado, duplo-cego, placebo controlado, 2:2 fatorial que foi encomendado pelo NIH (The National Institutes of Health), onde foram incluídos 25.871 homens e mulheres norte-americanos maiores que 50 e 55 anos respectivamente, sem história prévia de câncer ou doença cardiovascular, para receber vitamina D 2000 UI/dia, ômega-3 1g/dia e/ou placebo. Foram randomizados para um dos grupos: vitamina D ativa e ômega-3 ativo; vitamina D ativa e ômega-3 placebo; vitamina D placebo e ômega-3 ativo; vitamina D placebo e ômega-3 placebo. Os pacientes passaram por run-in de 3 meses e após foram seguidos pelo tempo médio de 5,3 anos com questionários anuais. Os desfechos primários foram câncer invasivo de qualquer tipo e evento cardiovascular maior - MACE (infarto, AVC ou morte cardiovascular). Os desfechos secundários foram: incidência de carcinoma colorretal, mama e próstata e desfecho cardiovascular composto (MACE + revascularização coronariana).

Dentre os pacientes randomizados, 12,7% tinham vitamina D < 20 ng/dL, 44,9% tinham vitamina D < 30 ng/dL. Em análise por intenção de tratar, após 5,3 anos de seguimento, e comprovado o aumento dos níveis séricos de vitamina D no grupo intervenção, não houve redução do desfecho primário para câncer (HR 0,96 IC95% 0,88-1,06) nem para doença cardiovascular (HR 0,97 IC95% 0,85-1,12). Morte por câncer também não demonstrou redução nos 5,3 anos de seguimento (HR 0,83 IC95% 0,67-1,02), porém quando realizada avaliação post-hoc não planejada no protocolo do estudo, em que foram excluídos da análise os dois primeiros anos de seguimento, ocorreu redução significativa de 25% da morte por câncer (HR 0,75 IC95% 0,59-0,96). Na análise de subgrupos, apenas IMC no baseline menor que 25 kg/m² se associou com redução de incidência de câncer (HR 0,76 CI 95% 0,63-0,90 P 0,002). Durante o clube de revista foram discutidos os seguintes aspectos:

·         Apesar de não planejado no protocolo do estudo, realizar análise dos dados excluindo os primeiros dois anos de seguimento apresenta racional plausível de que os pacientes que morreram por câncer nos primeiros dois anos de seguimento muito provavelmente já possuíam a doença no início do estudo;

·         A inclusão de pacientes com idade mais avançada (idade média de 67 anos com desvio padrão de 7 anos) pode justificar, em parte, os achados do estudo, já que essa população mais idosa esteve mais tempo exposta a fatores de risco para câncer e doença cardiovascular do que uma população mais jovem em que a vitamina D atuaria sobre um organismo menos exposto a fatores de risco;

·         Não houve diferença de resultados em subgrupos previamente definidos (idade, sexo, raça, níveis séricos de vitamina D basal, randomização para o grupo ômega-3), o que pode ter ocorrido por ausência de poder ou por de fato não haver diferenças entre estes subgrupos.

Pílula do Clube: Suplementação de vitamina D 2000 UI/dia em uma população norte americana, com média de idade de 67 anos, durante o período de 5,3 anos, não demonstrou reduzir a incidência de câncer invasivo ou doença cardiovascular maior quando comparada ao placebo.

Discutido no Clube de Revista de 07/01/2019.

Albiglutide and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and cardiovascular disease (Harmony Outcomes): a double-blind, randomised placebo-controlled trial

Adrian F Hernandez, Jennifer B Green, Salim Janmohamed, Ralph B D’Agostino Sr, Christopher B Granger, Nigel P Jones, Lawrence A Leiter, Anne E Rosenberg, Kristina N Sigmon, Matthew C Somerville, Karl M Thorpe, John J V McMurray, Stefano Del Prato, for the Harmony Outcomes committees and investigators*

Lancet. 2018 Oct 27;392(10157):1519-1529

https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(18)32261-X/fulltext

            Os agonistas do receptor de GLP-1 diferem em sua estrutura química, duração da ação e em seus efeitos nos desfechos clínicos. Os efeitos cardiovasculares da albiglutida, uma vez por semana, no diabetes tipo 2 são desconhecidos, e para avaliar sua segurança e eficácia, foi feito um ensaio clínico randomizado, controlado por placebo, em 610 locais de atendimento de saúde, em 28 países na América do Norte e do Sul, Europa, África e Ásia. Foram incluídos indivíduos com idade igual ou superior a 40 anos, com diagnóstico de diabetes tipo 2 e doença coronariana, cerebrovascular ou arterial periférica estabelecidas, com concentração de HbA1c maior que 7%. Foram randomizados 9.463 pacientes em 1:1 para receber albiglutida 30mg vs. placebo, subcutâneo, uma vez por semana, podendo a dose ser aumentada para 50mg. O desfecho primário avaliado foi o MACE (morte cardiovascular, infarto agudo do miocárdio e acidente vascular cerebral).

A população teve idade média de 64 anos, 70% do sexo masculino, e tiveram duração média de seguimento de 1,6 anos. O desfecho primário composto ocorreu em 338 (7%) de 4.731 pacientes, com uma taxa de incidência de 4,6 eventos por 100 pessoas-ano no grupo albiglutida, e em 428 (9%) de 4.732 pacientes com uma taxa de incidência de 5,9 eventos por 100 pessoas-ano no grupo placebo (HR 0,78, IC95% 0,68-0,90), o que indicou que a albiglutida era superior ao placebo (P <0,0001 para a não inferioridade; P = 0,006 para superioridade). Nos desfechos secundários, apenas favoreceu a albiglutida a avaliação do infarto agudo do miocárdio fatal e não fatal, com HR 0,75 (IC95% 0,61–0,90). O único efeito adverso que foi mais frequente no grupo da albiglutida que no placebo foi a reação ao sítio da injeção, com risco relativo 2,96 (IC95% 1,95–4,51), já hipoglicemias graves e aumento de alanina aminotransferase acima de 5 vezes o limite superior da normalidade, ocorreu mais no grupo placebo do que no da albiglutida, de maneira significativa. Os seguintes pontos foram discutidos no Clube de Revista:

• A alteração para um tempo mínimo de 1,5 anos junto com 611 eventos ocorreu após o início do estudo e esta mudança não está registrado no Clinical Trials;
• Um ponto forte foi a possibilidade do médico assistente incluir qualquer medicação no tratamento da diabetes tipo 2 para melhorar controle glicêmico (incluindo inibidores da SGLT-2 e Inibidores da DPP-4), exceto acrescentar agonistas do GLP-1;
• O fármaco mostrou não-inferioridade e superioridade, de maneira semelhantes aos estudos LEADER (liraglutida) e SUSTAIN-6 (semaglutida), e teve resultados melhores que ELIXA (lixisenatide) e ESXCEL (exenatide), sendo possível essa diferença devido à heterogeneidade dos estudos, e também à composição diferente das medicações (lixisenatide e exenatide são derivados da exendin-4);
• O estudo teve a limitação de um tempo de seguimento curto, além de não avaliar lipídios e excreção urinária de albumina, e não avaliar em mais detalhes as complicações microvasculares do DM2;
• O estudo tem a limitação de ter sido conduzido pela indústria farmacêutica.

Pílula do Clube: A albiglutida, quando adicionada ao tratamento padrão de pacientes com DM2 e doença cardiovascular estabelecida, reduziu o risco de eventos cardiovasculares em 22% com segurança aceitável, quando comparado com placebo.

Discutido no Clube de Revista de 17/12/2018.

Dapagliflozin and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes

Stephen D. Wiviott, Itamar Raz, Marc P. Bonaca, Ofri Mosenzon, Eri T. Kato, Avivit Cahn, Michael G. Silverman, Thomas A. Zelniker, Julia F. Kuder, Sabina A. Murphy, Deepak L. Bhatt, Lawrence A. Leiter, et al., for the DECLARE–TIMI 58 Investigators

N Engl J Med 2018, Nov 10.

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1812389

                       

Desde 2007, o FDA exige que as novas drogas propostas para o tratamento de diabetes mellitus sejam testadas para segurança cardiovascular. A classe dos inibidores do SGLT2 demonstrou, com a empagliflozina e a canagliflozina, segurança cardiovascular e redução de eventos cardiovasculares, não sendo apenas segura, como benéfica. Os resultados com a dapagliflozina estavam em andamento e foram publicados através do artigo em questão: DECLARE. Trata-se de um ensaio clínico randomizado, duplo-cego, placebo controlado, multicêntrico (33 países). Foram incluídos 17.160 pacientes acima de 40 anos, com diabetes tipo 2, taxa de filtração glomerular (TFG) > 60 ml/min/1,73 m² com doença aterosclerótica estabelecida ou com fatores de risco para mesma. Os pacientes foram randomizados para o grupo dapagliflozina ou placebo (1:1) e seguidos pelo tempo médio de 4 anos e meio. O desfecho primário de segurança foi a ocorrência de evento cardiovascular maior - MACE (infarto, AVC ou morte cardiovascular), sendo necessários 1.390 eventos em um tempo mínimo de 3 anos para detectar não-inferioridade em relação ao placebo. O desfecho primário de segurança foi ocorrência de MACE e um composto de morte cardiovascular ou hospitalização por insuficiência cardíaca. Foram considerados desfechos secundários: composto renal (queda superior a 40% da TFG ou nova doença renal terminal ou morte por doença renal e/ou cardiovascular) e morte por qualquer causa.

Por análise por intenção de tratar, após 4 anos e meio de seguimento, a dapagliflozina preencheu os critérios de não-inferioridade para o 3-point MACE (HR<1,3 e P<0,001), porém não demonstrou ser superior ao placebo (HR 0,93 IC95% 0,84 – 1,03 P=0,17 para superioridade). Por outro lado, demonstrou redução estatisticamente significativa do composto morte cardiovascular e hospitalização por insuficiência cardíaca em 17% (HR 0,83 IC95% 0,73 – 0,95 P=0,005 para superioridade). Na análise dos desfechos secundários, dapagliflozina não demonstrou reduzir morte por qualquer causa (HR 0,93 IC95% 0,82 – 1,04), mas demonstrou redução de eventos do composto renal (HR 0,76 IC95% 0,67 – 0,87). Durante o clube de revista foram discutidos os seguintes aspectos:

·         O estudo DECLARE adotou um critério de inclusão mais rígido (TFG>60), enquanto o estudo com empagliflozina incluiu pacientes mais graves do ponto de vista renal (TFG>30);

·         Quando realizada análise em separado, o composto morte cardiovascular ou hospitalização por insuficiência cardíaca demonstrou que seu resultado foi positivo às custas de hospitalizações por insuficiência cardíaca (HR 0,73 IC95% 0,61 – 0,88), pois morte cardiovascular separadamente não demonstrou o mesmo benefício (HR 0,98 IC95% 0,82 – 1.17);

·         O composto renal incluindo morte cardiovascular não parece adequado, porém o resultado benéfico não foi afetado, já que o benefício foi mantido, inclusive maior, ao retirar morte cardiovascular do composto (HR 0,76 versus 0,53; respectivamente).

Pílula do Clube: Dapagliflozina foi não-inferior ao placebo para eventos cardiovasculares maiores (infarto, AVC e morte cardiovascular), porém não demonstrou ser superior na prevenção de eventos.

Discutido no Clube de Revista de 10/12/2018.

Association of Risk for Venous Thromboembolism with Use of Low-Dose Extended- and Continuous-CycleCombined Oral Contraceptives A Safety Study Using the Sentinel Distributed Database

Li J, Panucci G, Moeny D, Liu W, Maro JC, Toh S, Huang TY

JAMA Intern Med 2018,178:1482-1488.

https://jamanetwork.com/journals/jamainternalmedicine/fullarticle/2705081

            Trata-se de coorte retrospectiva que teve como objetivo determinar se o risco de tromboembolismo venoso (TVP) é maior com o uso de estrogênio não cíclico (tempo estendido ou contínuo) do que com cíclico em mulheres que iniciaram anticoncepcional oral combinado (ACO) com etinilestradiol e levonorgestrel. O estudo utilizou as informações dos pacientes contidas na base de dados Sentinel Distributed Database (EUA) e teve apoio do FDA. Os critérios de inclusão foram idade entre 18-50 anos, início de ACO com etinilestradiol e levonorgestrel em qualquer dose entre 2007 e 2015 e pelo menos 6 meses de cobertura médica e de medicamentos antes do início do ACO. O critério de exclusão foi a presença de condição médica prévia que poderia alterar a utilização regular dos serviços de saúde ou o seu risco de TVP nos 6 meses anteriores (ex: TVP prévia, HIV, uso de anticoagulante, câncer, quimioterapia, radioterapia, gestação, puerpério transplante, insuficiência de órgão). O uso de ACO foi avaliado pelos dados de dispensação de medicamentos por farmácia, sendo classificado em ACO cíclico (21 dias de uso e 7 dias de pausa) e não cíclico, este podendo ser estendido (84 dias de uso e 7 dias de pausa) ou contínuo (365 dias de uso, sem pausa). O desfecho primário foi primeiro diagnóstico de TVP durante internação no período do estudo, identificado pelo CID. A análise de sensibilidade incluiu definição mais ampla de TVP, incluindo diagnóstico ambulatorial com prescrição de anticoagulante.As pacientes foram seguidas até a primeira ocorrência de TVP, saída do plano de saúde, interrupção do uso do ACO, troca para ACO do grupo comparador, morte, gestação ou até o final do estudo.

            Um total de 210.691 mulheres que iniciaram ACO não cíclico (sendo 11.504 com ACO contínuo) e 522.316 que iniciaram ACO cíclico foram incluídas na análise. As participantes foram pareadas usando modelo de escore de propensão que incluiu as variáveis idade, escore de comorbidades, serviços de saúde utilizados, n° de medicações, condições ginecológicas, estados de hipercoagulabilidade/defeitos da coagulação, condições metabólicas e cardiovasculares, doença renal, tabagismo, imobilidade, cirurgia, resultando em 203.402 mulheres em cada grupo. O risco de TVP foi maior no grupo de ACO não cíclico (RR 1,32), com diferença absoluta de risco de 0,27 por 1.000 pessoas e diferença na taxa de incidência de 0,35 casos por 1.000 pessoas-ano. Na análise de subgrupos, viu-se que o risco permanecia mais alto com o ACO não cíclico na faixa etária de 35-50 anos (RR 1,38), nas mulheres que não utilizavam ACO em estudo nos 6 meses anteriores ao estudo (RR 1,49) e com uso de ACO estendido (RR 1,34). Não houve diferença no risco de TVP quando se analisou apenas o subgrupo com ACO contínuo. Não houve mudança nos resultados quando se utilizou a definição mais ampla de TVP, permanecendo risco mais alto com ACO não cíclico (RR 1,30). Durante o Clube de Revista, foram discutidos os seguintes pontos:

·         As principais limitações do estudo são sua natureza observacional (sujeito a outros fatores confundidores não incluídos na análise), o fato de não ter avaliado se as pacientes com prescrição de ACO cíclico o usavam nesta posologia (ex: poderiam começar nova cartela sem fazer a pausa de 7 dias) e não ter avaliado a exposição cumulativa de estrogênio, já que as usuárias não foram pareadas para tempo de uso de ACO, porém a duração média de uso foi balanceada entre os grupos;

·         O estudo incluiu um grande número de mulheres, porém 35% das que iniciaram ACO não cíclico já haviam utilizado algum anticoncepcional combinado nos últimos 6 meses, e sabe-se que o risco de TVP é maior no início do uso. No entanto, na análise com o subgrupo de mulheres que não havia usado ACO nos 6 meses anteriores (n=127.256), o risco maior com ACO não cíclico permaneceu;

·         O número de eventos de TVP foi pequeno considerando o tamanho amostral (228 casos com ACO não cíclico e 297 casos com ACO cíclico). Embora os autores afirmem que a diferença absoluta entre os grupos foi pequena, o risco relativo foi cerca de 30% maior com ACO não cíclico, não podendo ser considerado desprezível.

Pílula do Clube: o uso de anticoncepcional oral combinado de forma não cíclica se associou a aumento no risco de eventos tromboembólicos em comparação ao uso cíclico, embora a diferença absoluta na taxa de incidência tenha sido pequena.

Discutido no Clube de Revista de 03/12/2018.

Effects of a low carbohydrate diet on energy expenditure during weight loss maintenance: randomized trial

Cara B Ebbeling, Henry A Feldman, Gloria L Klein, Julia M W Wong, Lisa Bielak, Sarah K Steltz, Patricia K Luoto, Robert R Wolfe, William W Wong,

David S Ludwig.

BMJ 2018, Nov 14, 363:k4583.

https://www.bmj.com/content/363/bmj.k4583

            É sabido de estudos prévios que o gasto energético diminui após a perda de peso inicial como resposta adaptativa e com isso leva a predisposição ao reganho de peso. Além disso, vem sendo cada vez mais descrito o modelo de obesidade carboidrato-insulina, em que uma alimentação rica em carboidrato direciona o metabolismo para o armazenamento ao invés de direcionar para oxidação, promovendo a obesidade. Saber se uma determinada dieta promove o aumento do gasto energético pode ser de grande valia. Uma metanálise prévia não mostrou diferença no gasto energético em função dos macronutrientes ingeridos, porém foram estudos pequenos, com menos de 2 semanas de duração. Este estudo teve como objetivo avaliar o efeito de dietas variando em carboidratos e gorduras no gasto energético total de pacientes que perderam peso por 20 semanas, assim como alteração na secreção de insulina. Foi realizado um ensaio clínico randomizado na Framingham State University com pacientes adultos entre 18 e 65 anos, com IMC 25 ou mais e peso < 160 kg, sem comorbidades. Foi realizada uma fase de run-in de 12 semanas para perda de peso, com randomização após a perda de ~12% e peso estável. A randomização foi 1:1:1 para dietas com mesma quantidade de calorias, porém com baixa (20%), moderada (40%) e alta (60%) concentração de carboidratos, equilibrada em proteínas e variável em gorduras (para equilibrar calorias com diferentes níveis de carboidratos). O desfecho principal foi gasto energético e este foi avaliado com água com isótopos marcados para calcular gasto energético resultante da produção de dióxido de carbono (quociente de alimento por procuração do quociente respiratório) - kcal/kg e secreção de insulina.

               Foram randomizados 164 pacientes (alto CHO: 54, moderado CHO: 53 e baixo CHO: 57). Na análise por intenção de tratar, o gasto energético total foi maior no grupo com menor quantidade de carboidrato na dieta, com uma tendência linear de 52 kcal/dia a mais de gasto (IC95% 23 a 82) para cada 10% de redução na de carboidratos. Em comparação ao grupo randomizado para dieta rica em CHO, os grupos da dieta moderada e pobre tiveram um aumento no gasto energético de 91 kcal/d (IC95% −29 a 210) e 209 kcal/d (IC95%91 a 326), respectivamente. Esta diferença foi ainda maior quando realizado subanalise o grupo que apresentava maior secreção de insulina no basal (diferença de 309 kcal/dia). Os pontos discutidos no clube foram:

·         A intervenção e os resultados tem pequena validade externa, uma vez que os pacientes recebiam os alimentos a serem ingeridos com quantidades específicas de cada macronutriente. Além disso, recebiam uma considerável quantia em dinheiro para participação no estudo;

·         A avaliação foi realizada pelo método padrão-ouro (água duplamente marcada), porém ainda assim suscetível a erro;

·         Desfechos clínicos não foram avaliados nesse estudo.

Pílula do Clube: A redução de carboidratos na dieta aumentou o gasto energético durante a manutenção da perda de peso, porém a reprodutibilidade deste estudo pode ser um fator limitante para aplicação da intervenção.

Discutido no Clube de Revista de 26/11/2018.