Dapagliflozin and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes

Stephen D. Wiviott, Itamar Raz, Marc P. Bonaca, Ofri Mosenzon, Eri T. Kato, Avivit Cahn, Michael G. Silverman, Thomas A. Zelniker, Julia F. Kuder, Sabina A. Murphy, Deepak L. Bhatt, Lawrence A. Leiter, et al., for the DECLARE–TIMI 58 Investigators

N Engl J Med 2018, Nov 10.

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1812389

                       

Desde 2007, o FDA exige que as novas drogas propostas para o tratamento de diabetes mellitus sejam testadas para segurança cardiovascular. A classe dos inibidores do SGLT2 demonstrou, com a empagliflozina e a canagliflozina, segurança cardiovascular e redução de eventos cardiovasculares, não sendo apenas segura, como benéfica. Os resultados com a dapagliflozina estavam em andamento e foram publicados através do artigo em questão: DECLARE. Trata-se de um ensaio clínico randomizado, duplo-cego, placebo controlado, multicêntrico (33 países). Foram incluídos 17.160 pacientes acima de 40 anos, com diabetes tipo 2, taxa de filtração glomerular (TFG) > 60 ml/min/1,73 m² com doença aterosclerótica estabelecida ou com fatores de risco para mesma. Os pacientes foram randomizados para o grupo dapagliflozina ou placebo (1:1) e seguidos pelo tempo médio de 4 anos e meio. O desfecho primário de segurança foi a ocorrência de evento cardiovascular maior - MACE (infarto, AVC ou morte cardiovascular), sendo necessários 1.390 eventos em um tempo mínimo de 3 anos para detectar não-inferioridade em relação ao placebo. O desfecho primário de segurança foi ocorrência de MACE e um composto de morte cardiovascular ou hospitalização por insuficiência cardíaca. Foram considerados desfechos secundários: composto renal (queda superior a 40% da TFG ou nova doença renal terminal ou morte por doença renal e/ou cardiovascular) e morte por qualquer causa.

Por análise por intenção de tratar, após 4 anos e meio de seguimento, a dapagliflozina preencheu os critérios de não-inferioridade para o 3-point MACE (HR<1,3 e P<0,001), porém não demonstrou ser superior ao placebo (HR 0,93 IC95% 0,84 – 1,03 P=0,17 para superioridade). Por outro lado, demonstrou redução estatisticamente significativa do composto morte cardiovascular e hospitalização por insuficiência cardíaca em 17% (HR 0,83 IC95% 0,73 – 0,95 P=0,005 para superioridade). Na análise dos desfechos secundários, dapagliflozina não demonstrou reduzir morte por qualquer causa (HR 0,93 IC95% 0,82 – 1,04), mas demonstrou redução de eventos do composto renal (HR 0,76 IC95% 0,67 – 0,87). Durante o clube de revista foram discutidos os seguintes aspectos:

·         O estudo DECLARE adotou um critério de inclusão mais rígido (TFG>60), enquanto o estudo com empagliflozina incluiu pacientes mais graves do ponto de vista renal (TFG>30);

·         Quando realizada análise em separado, o composto morte cardiovascular ou hospitalização por insuficiência cardíaca demonstrou que seu resultado foi positivo às custas de hospitalizações por insuficiência cardíaca (HR 0,73 IC95% 0,61 – 0,88), pois morte cardiovascular separadamente não demonstrou o mesmo benefício (HR 0,98 IC95% 0,82 – 1.17);

·         O composto renal incluindo morte cardiovascular não parece adequado, porém o resultado benéfico não foi afetado, já que o benefício foi mantido, inclusive maior, ao retirar morte cardiovascular do composto (HR 0,76 versus 0,53; respectivamente).

Pílula do Clube: Dapagliflozina foi não-inferior ao placebo para eventos cardiovasculares maiores (infarto, AVC e morte cardiovascular), porém não demonstrou ser superior na prevenção de eventos.

Discutido no Clube de Revista de 10/12/2018.