domingo, 16 de fevereiro de 2020

Anabolic Effects of Nandrolone Decanoate in Patients Receiving Dialysis A Randomized Controlled Trial


Kisten L. Johansen, Kathleen Mulligan, Morris Schambelan

JAMA 1999, 281(14):1275-81

         Pacientes em diálise comumente têm desnutrição e redução de massa muscular, que estão relacionados ao aumento de mortalidade. Sendo assim, visando melhorar desfechos, os agentes anabólicos surgem como possibilidade terapêutica para atenuar ou reverter esses fatores. A nandrolona já havia sido usada no passado para tratar a anemia associada à doença renal crônica, previamente à ampla disponibilidade da eritropoietina, porém nenhum estudo antes deste havia avaliado seu efeito anabólico. Este ensaio clínico randomizado, duplo-cego, placebo controlado, foi realizado para avaliar se uso de nandrolona por 6 meses poderia melhorar status funcional e nutricional em pacientes em terapia dialítica. Foram rastreados todos pacientes em diálise do San Francisco General Hospital Medical Center entre abril 1996 e julho 1997 e incluídos aqueles com desnutrição [índice bioquímico (2 ou mais dos seguintes parâmetros: albumina < 40 g/L, colesterol total < 150 mg/dL, transferrina < 2 g/L, taxa de catabolismo proteico < 0,8 g/Kg/dia, ureia pré-diálise < 60 mg/dL, IGF-1 < 300), composição corporal ou baixa qualidade de vida avaliada por questionário]. Foram excluídos aqueles em diálise há menos de 3 meses, uso de drogas ilícitas ou que pudessem estar em estado catabólico (ex. HIV, malignidade, corticoterapia, cirurgia ou infecção com necessidade de tratamento endovenoso nos últimos 3 meses). Todos pacientes assinaram termo de consentimento. Pacientes do estudo foram avaliados inicialmente através de anamnese, exame físico, composição corporal (balança eletrônica e DEXA), testes de força, resistência e desempenho físico (protocolo de esteira, teste de caminhada e subida de escadas, medida da força de preensão da mão) e avaliação da qualidade de vida através de questionários.
Os pacientes foram randomizados em blocos de quatro, para receber nandrolona 100 mg por semana, intramuscular, ou placebo. O tamanho da amostra foi determinado utilizando mudança na massa magra corporal como desfecho primário; 17 pacientes por grupo seriam necessários para detectar modificação de 2 Kg, com DP de 2 Kg, alfa 0,05 e beta 0,2. A amostra foi de 29 pacientes (14 alocados para nandrolona e 15 para placebo), maioria homens, idade média 47 ± 13 anos, 69% estavam em diálise por tempo 2,6 ± 2,3 anos.  A massa magra aumentou em pacientes recebendo nandrolona vs. Placebo (4,5 ± 2,3 kg; P<0,01 vs. o basal). Esse efeito foi maior do que a mudança no placebo (+1,9 ± 1,6 kg; P=0,003 vs. o basal; P=0,005 vs. nandrolona). Houve aumento na creatinina pré-diálise no grupo nandrolona (P= 0,02), sem aumento no grupo placebo (P=0,95), sugerindo correlação da elevação da creatinina sérica com a massa muscular. No quesito qualidade de vida, houve redução da fadiga em 6 meses (P=0,04) vs. o basal e placebo (P=0,85). O tempo para completar a caminhada e subida de escadas reduziu de 36,5 para 32,7 segundos no grupo nandrolona, enquanto no placebo aumentou de 38,7 para 42,1 (P=0,05). Não houve diferença nos demais parâmetros testados. Durante o estudo foi realizada monitorização de hemoglobina, hematócrito, transaminases e eventos adversos referidos pelos pacientes. Não houve descrição de eventos adversos graves no período do estudo. Os seguintes pontos foram discutidos no clube:
·         A amostra não foi calculada para todos desfechos de interesse e aparentemente pequena para avaliação funcional;
·         Não foi realizada avaliação sistemática de eventos adversos associados ao uso de anabolizantes;
·         Devido à gravidade dos pacientes, principalmente por risco cardiovascular aumentado, poucos pacientes estavam aptos a realizar teste em esteira ou completá-lo.

Pílula do Clube: Em pacientes debilitados em diálise, houve ganho de massa magra em 6 meses com uso de nandrolona, com aparente aumento de funcionalidade e qualidade de vida. A medicação foi bem tolerada no período, porém não foi avaliada segurança em longo prazo deste anabolizante.

Discutido no Clube de Revista de 27/01/2020.

Association of Testosterone Therapy with Risk of Venous Thromboembolism among Men with and without Hypogonadism


Walker RF, Zakai NA, MacLehose RF, Cowan LT, Adam TJ, Alonso A, Lutsey PL.

JAMA Intern Med 2019, Nov 11.[Epub ahead of print]

O atual estudo, um case-crossover, avaliou se a exposição ao tratamento com testosterona está associada ao risco aumentado de tromboembolismo venoso (TEV) e o estratificou de acordo com presença ou não de hipogonadismo, bem como por idade (menor ou ≥ 65 anos) e via de administração (transdérmica ou intramuscular). Os dados foram obtidos do IBM Market Scan Commercial Claims and Encounter Database e do Medicare Supplemental Database (IBM Watson Health), que contém informações de cuidados de saúde de empregados, planos de saúde, hospitais e Medicare, de janeiro de 2011 a dezembro de 2017. A coorte inicial incluía 93.205 homens, de 18 a 99 anos, com pelo menos um registro de internação por TEV ou 2 registros ambulatoriais com 7 a 184 dias de diferença, identificados através dos códigos de Classificação Internacional de Doenças, com uma prescrição de anticoagulante em 31 dias da data do evento. Restaram 52.203 homens após restringir a amostra àqueles com pelo menos 12 meses de seguimento antes do TEV e outros 12.581 homens foram excluídos por neoplasia.
Neste desenho de estudo, cada homem serviu como seu próprio controle. Foram definidos períodos de exposição antes do evento (1, 3, 6 meses) e períodos de controle equivalentes. Regressão logística condicional foi utilizada para estimar odds ratio (OR) e correspondentes IC95%; modelos multivariáveis controlaram número de pacientes hospitalizados, consultas ambulatoriais e hospitalizações na emergência que ocorreram em períodos de caso e controle, visto que a hospitalização está associada ao TEV e o número de consultas médicas poderia ser um indicador da saúde geral. Foi realizada também análise exploratória, classificando uso da testosterona de forma diferente (<1, 1-3, 3-6 meses).
No total, 39.662 homens foram arrolados, com idade média 57,4 anos, sendo que 7,8% (n=3.110) tinham diagnóstico de hipogonadismo. Nos modelos ajustados para a idade, o tratamento com testosterona em todos os períodos foi associado ao aumento de TEV nos homens com hipogonadismo (2,32; IC95% 1,97-2,74) e sem hipogonadismo (OR 2,02; IC95% 1,47-2,77). Nos homens sem hipogonadismo, o risco no período de 3 meses foi maior nos menores que 65 anos (OR 2,99; IC95% 1,91-4,68) do que nos mais velhos (OR 1,68; IC95% 0,90-3,14), apesar da interação não ser significativa (P=0,14). Não houve interação significativa quando uso estratificado por via de administração em ambos grupos. Os seguintes pontos foram discutidos no Clube da Revista:
·         O desenho do estudo (case-crossover) foi utilizado visando mitigar possíveis confundidores. Já que os pacientes são seus próprios controles, fatores como obesidade, tabagismo, entre outros, permanecem relativamente constantes durante os períodos;
·         No entanto, uma limitação do desenho proposto é que dentro do período controle os pacientes poderiam estar usando testosterona, o que insere viés nas análises propostas. Para mitigar este viés, os autores realizaram análise de sensibilidade avaliando os períodos de controle onde não havia uso de testosterona versus períodos de controle onde havia uso de testosterona. Estas análises mostraram resultados similares, sugerindo que o resultado obtido é real.
·         O fato de todos os pacientes terem tido TEV pode ter selecionado uma população com maior risco para este desfecho, não sendo os resultados aplicáveis para todos os homens em uso de testosterona;

Pílula do Clube: Homens em tratamento com testosterona, com e sem hipogonadismo, têm aproximadamente o dobro de risco de tromboembolismo venoso em curto prazo (especialmente nos primeiros 3 meses de uso), sendo o risco potencialmente maior em homens ≤ 65 anos. Sendo assim, sua prescrição deve ser considerada apenas nos casos de real necessidade, ou seja, em casos de hipogonadismo, e este efeito adverso ser monitorado mais de perto pelo prescritor, especialmente nos primeiros meses de uso.

Discutido no Clube de 20/01/2020.

domingo, 9 de fevereiro de 2020

Reduction in Glycated Hemoglobin and Daily Insulin Dose Alongside Circadian Clock Upregulation in Patients with Type 2 Diabetes Consuming a Three-Meal Diet: A Randomized Clinical Trial


Daniela Jakubowicz, Zohar Landau, Shani Tsameret, Julio Wainstein, Itamar Raz, Bo Ahren, Nava Chapnik, Maayan Barnea, Tali Ganz, Miriam Menaged, Naomi Mor, Yosefa Bar-Dayan, and Oren Froy

Diabetes Care 2019, 42(12):2171-2180. https://care.diabetesjournals.org/content/42/12/2171.long


            A intervenção na dieta é um dos pilares no tratamento do diabetes tipo 2 (DM2), e alguns estudos têm demonstrado a influência do gene do relógio no controle glicêmico destes pacientes. Este estudo buscou avaliar uma intervenção na dieta juntamente com avaliação do gene do relógio. Foram analisados 28 pacientes com DM2 há mais de 5 anos, em uso de insulina há mais de 1 ano, com uso de pelo menos 25 unidades de insulina diária, excluídos pacientes com alguma alteração na rotina do sono (trabalhadores noturnos, insônia, SAHOS, etc.), que foram divididos em 2 grupos, um fazia 3 refeições por dia (3Mdiet), sendo o café da manhã o mais calórico (em torno de 700 kcal) e o jantar o menos calórico (em torno de 200 kcal), o outro grupo fazia 6 refeições por dia (6Mdiet), sendo que ambos os grupos recebiam a mesma quantidade de calorias por dia. O desfecho primário foi alteração na dose total de insulina diária (DTID), e os desfechos secundários foram alteração na expressão do gene do relógio, peso corporal, controle glicêmico e escores de apetite e desejo alimentar, todos avaliados em 2 e em 12 semanas.
Nos resultados, em 12 semanas, o grupo de 3 refeições (3Mdiet) teve reduzida sua DTID em 26 unidades (43%) e o grupo 6Mdiet não teve redução. Ao longo do estudo, nenhum dos grupos apresentou correlação entre peso corporal e DTID, sugerindo que a redução significativa na DTID no grupo 3Mdiet foi independente da perda de peso. O grupo 3Mdiet reduziu HbA1c em 1,2%, peso em 5,4 kg, e também apresentou redução nos escores de apetite e desejo alimentar, além de melhor regulação no gene do relógio. Os autores explicam esses resultados a partir da melhor regulação do gene do relógio, que melhoraria a produção de insulina pelas células beta pancreáticas, levando a menor necessidade de insulina, o que reduziria o peso e melhoraria o diabetes. Os seguintes pontos foram discutidos no Clube:
·      Estudo com diversas limitações, como: curto tempo de seguimento, uma única nutricionista orientando ambos grupos e número pequeno de participantes;
·      Os resultados do estudo não foram claramente apresentados, deixando margem para interpretações inadequadas. Além disso, o desfecho primário do estudo não foi apresentado adequadamente (viés de relato seletivo de desfecho);
·      Os autores comentam que a redução da dose de insulina foi corrigida para o peso, porém não foi demonstrado esse dado;
·      Também não foi explicado pelos autores como o grupo 3Mdiet perdeu tanto peso em tão pouco tempo, enquanto o grupo 6Mdiet não perdeu peso, sendo possível que algum viés de confusão ou mesmo uma cointervenção explique esse resultado;
·      Os dados foram analisados por protocolo e não por intenção de tratar.

Pílula do Clube: Em estudo com muitas limitações metodológicas e vieses na descrição dos resultados, os pacientes com DM2 em uso de insulina que fizeram dieta com 3 refeições por dia e maior proporção de carboidratos de manhã perderam mais peso e apresentaram redução de HbA1c, apetite, glicemia e dose total diária de insulina quando comparados com aqueles que fizeram dieta com 6 refeições por dia e carboidratos distribuídos igualmente durante o dia. As limitações metodológicas do estudo limitam a aplicação dessa informação na prática clínica.

Discutido no Clube de Revista de 13/01/2020.

Early High-Dose Vitamin D, for Critically Ill, Vitamin D-Deficient Patients The National Heart, Lung, and Blood Institute PETAL Clinical Trials Network

National Heart, Lung, and Blood Institute PETAL Clinical Trials Network, Ginde AA, Brower RG, Caterino JM, Finck L, Banner-Goodspeed VM, Grissom CK, Hayden D, Hough CL, Hyzy RC, Khan A, Levitt JE, Park PK, Ringwood N, Rivers EP, Self WH, Shapiro NI, Thompson BT, Yealy DM, Talmor D

N Engl J Med 2019, 381(26):2529-2540.

Trata-se de um ensaio clínico multicêntrico, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, com objetivo de avaliar o impacto da administração precoce de colecalciferol em altas doses na mortalidade de pacientes críticos com deficiência de vitamina D. Foram considerados elegíveis adultos com pelo menos um fator de risco de evolução para óbito ou lesão pulmonar, arrolados dentro de 12 horas após decisão de transferência para a UTI. Os fatores de risco incluíam pneumonia, sepse, choque, insuficiência respiratória aguda, broncoaspiração, inalação de fumaça, pancreatite ou contusão pulmonar. Foram excluídos pacientes em que não foi possível randomização dentro do período preconizado, com indisponibilidade da via enteral, história de litíase renal, hipercalcemia ou expectativa de sobrevida inferior a 48 horas. Após screening positivo para deficiência de vitamina D (25-hidroxivitamina D < 20 ng/mL), realizado por método aprovado pelo FDA, os pacientes foram randomizados para receber 540.000 UI de Vitamina D3 em dose única enteral ou placebo. Todos com 25-hidroxivitamina D < 20 ng/mL no screening entraram na randomização (população total randomizada), mas apenas aqueles com exame confirmado por cromatografia com espectrometria de massa (padrão-ouro) entraram na análise primária. O colecalciferol ou placebo foi administrado dentro de duas horas após a randomização. O desfecho primário foi mortalidade por todas as causas em 90 dias na população da análise primária. Os desfechos secundários, avaliados em toda a população randomizada, incluíram desfechos clínicos e fisiológicos: tempo de permanência hospitalar, proporção de pacientes vivos no 90º dia, dias livres de ventilação mecânica (VM) em 28 dias, tempo até o óbito em 90 dias e qualidade de vida em 90 dias, grau de hipoxemia, síndrome do desconforto respiratório agudo (SDRA), lesão renal aguda e falência cardiovascular em 07 dias. Os desfechos de segurança avaliaram a calcemia no 14º dia e o desenvolvimento de nefrolitíase e de fraturas em 90 dias. Foi calculado tamanho da amostra em 3.000 pacientes e limiar de futilidade de 10% de probabilidade de a vitamina D ser superior ao placebo.
Foram identificados 1.360 indivíduos com deficiência de vitamina D no exame de screening, sendo randomizados 690 e 668 pacientes para receber colecalciferol e placebo, respectivamente. Do total de pacientes randomizados, 1.078 tinham 25-hidroxivitamina D<20 ng/mL na cromatografia com espectrometria de massa, 538 no grupo da vitamina D vs. 540 no grupo placebo. Após a primeira análise interina, o estudo foi interrompido por futilidade, justificado por uma probabilidade preditiva inferior a 2% de que a intervenção seria superior ao placebo. Quanto às características basais, os grupos eram semelhantes entre si do ponto de vista demográfico e clínico, sendo a maioria do sexo masculino (aproximadamente 60%), com média de idade de 55 anos, apresentando pneumonia, choque e sepse como principais fatores de risco de evolução para óbito. Quanto à gravidade, pontuavam aproximadamente 6 no escore SOFA, um terço dos pacientes necessitou de VM e/ou de droga vasoativa na admissão e cerca de 8% tinham diagnóstico de SDRA. Os níveis basais médios de vitamina D e de cálcio eram de 11 e de 8,3; respectivamente. A 25-hidroxivitamina D foi dosada no 3º dia após administração a intervenção em 25% da população da análise primária, e 75% dos pacientes que receberam a intervenção apresentaram níveis entre 30-120 ng/mL, enquanto no grupo placebo ninguém atingiu tais valores. Na análise primária, a mortalidade por todas as causas foi de 23,5% no grupo da vitamina D e de 20,6% no grupo placebo (diferença de 2,9 pontos percentuais; IC95% -2,1 a 7,9; P = 0,26). Na população total randomizada também não foi observada diferença estatística entre os grupos: 23,3% vs. 20,9% no grupo intervenção e placebo, respectivamente (diferença de 2,5 pontos percentuais; IC95% -2,0 a 6,9; P=0,28). Nas análises de subgrupos, a vitamina D foi associada a maior mortalidade nos pacientes da análise primária que tinham sepse ou infecção como fator de risco; na população total, o mesmo ocorreu naqueles com pneumonia, infecção e SDRA pré-randomização. A administração de colecalciferol não foi diferente do placebo em nenhum dos desfechos secundários, tanto na população da análise primária quanto na total randomizada. Quanto aos desfechos de segurança, houve um pequeno aumento na calcemia em ambas as populações (P=0,004 e P<0,001 na análise primária e no total randomizado, respectivamente), mas com níveis de cálcio ainda dentro da normalidade. Eventos adversos foram incomuns, com incidência semelhante em ambos os grupos. No Clube de Revista, foram discutidos os seguintes pontos:
·      Dose única enteral de 540.000 UI de vitamina D corrigiu de forma rápida a deficiência vitamínica em pacientes críticos, sem, no entanto, reduzir a mortalidade;
·      Nenhum subgrupo se beneficiou com o tratamento, e o aumento da mortalidade relacionado à infecção e à SDRA com o uso de vitamina D foi, provavelmente, um achado ao acaso;
·      Tais achados são coerentes com estudos prévios e não justificam avaliação precoce de deficiência de vitamina D em pacientes críticos, tampouco seu tratamento.

Pílula do Clube: A administração precoce de vitamina D3 não foi superior ao placebo quanto à mortalidade em 90 dias e a outros desfechos não fatais em pacientes críticos com deficiência de vitamina D.

Discutido no Clube de Revista de 06/01/2020.

Lower versus Traditional Treatment Threshold for Neonatal Hypoglycemia

van Kempen AAMW, Eskes PF, Nuytemans DHGM, van der Lee JH, Dijksman LM, van Veenendaal NR, van der Hulst FJPCM, Moonen RMJ, Zimmermann LJI...