Early High-Dose Vitamin D, for Critically Ill, Vitamin D-Deficient Patients The National Heart, Lung, and Blood Institute PETAL Clinical Trials Network

National Heart, Lung, and Blood Institute PETAL Clinical Trials Network, Ginde AA, Brower RG, Caterino JM, Finck L, Banner-Goodspeed VM, Grissom CK, Hayden D, Hough CL, Hyzy RC, Khan A, Levitt JE, Park PK, Ringwood N, Rivers EP, Self WH, Shapiro NI, Thompson BT, Yealy DM, Talmor D

N Engl J Med 2019, 381(26):2529-2540.

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1911124?url_ver=Z39.88-2003&rfr_id=ori:rid:crossref.org&rfr_dat=cr_pub%3dpubmed

Trata-se de um ensaio clínico multicêntrico, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, com objetivo de avaliar o impacto da administração precoce de colecalciferol em altas doses na mortalidade de pacientes críticos com deficiência de vitamina D. Foram considerados elegíveis adultos com pelo menos um fator de risco de evolução para óbito ou lesão pulmonar, arrolados dentro de 12 horas após decisão de transferência para a UTI. Os fatores de risco incluíam pneumonia, sepse, choque, insuficiência respiratória aguda, broncoaspiração, inalação de fumaça, pancreatite ou contusão pulmonar. Foram excluídos pacientes em que não foi possível randomização dentro do período preconizado, com indisponibilidade da via enteral, história de litíase renal, hipercalcemia ou expectativa de sobrevida inferior a 48 horas. Após screening positivo para deficiência de vitamina D (25-hidroxivitamina D < 20 ng/mL), realizado por método aprovado pelo FDA, os pacientes foram randomizados para receber 540.000 UI de Vitamina D3 em dose única enteral ou placebo. Todos com 25-hidroxivitamina D < 20 ng/mL no screening entraram na randomização (população total randomizada), mas apenas aqueles com exame confirmado por cromatografia com espectrometria de massa (padrão-ouro) entraram na análise primária. O colecalciferol ou placebo foi administrado dentro de duas horas após a randomização. O desfecho primário foi mortalidade por todas as causas em 90 dias na população da análise primária. Os desfechos secundários, avaliados em toda a população randomizada, incluíram desfechos clínicos e fisiológicos: tempo de permanência hospitalar, proporção de pacientes vivos no 90º dia, dias livres de ventilação mecânica (VM) em 28 dias, tempo até o óbito em 90 dias e qualidade de vida em 90 dias, grau de hipoxemia, síndrome do desconforto respiratório agudo (SDRA), lesão renal aguda e falência cardiovascular em 07 dias. Os desfechos de segurança avaliaram a calcemia no 14º dia e o desenvolvimento de nefrolitíase e de fraturas em 90 dias. Foi calculado tamanho da amostra em 3.000 pacientes e limiar de futilidade de 10% de probabilidade de a vitamina D ser superior ao placebo.

Foram identificados 1.360 indivíduos com deficiência de vitamina D no exame de screening, sendo randomizados 690 e 668 pacientes para receber colecalciferol e placebo, respectivamente. Do total de pacientes randomizados, 1.078 tinham 25-hidroxivitamina D<20 ng/mL na cromatografia com espectrometria de massa, 538 no grupo da vitamina D vs. 540 no grupo placebo. Após a primeira análise interina, o estudo foi interrompido por futilidade, justificado por uma probabilidade preditiva inferior a 2% de que a intervenção seria superior ao placebo. Quanto às características basais, os grupos eram semelhantes entre si do ponto de vista demográfico e clínico, sendo a maioria do sexo masculino (aproximadamente 60%), com média de idade de 55 anos, apresentando pneumonia, choque e sepse como principais fatores de risco de evolução para óbito. Quanto à gravidade, pontuavam aproximadamente 6 no escore SOFA, um terço dos pacientes necessitou de VM e/ou de droga vasoativa na admissão e cerca de 8% tinham diagnóstico de SDRA. Os níveis basais médios de vitamina D e de cálcio eram de 11 e de 8,3; respectivamente. A 25-hidroxivitamina D foi dosada no 3º dia após administração a intervenção em 25% da população da análise primária, e 75% dos pacientes que receberam a intervenção apresentaram níveis entre 30-120 ng/mL, enquanto no grupo placebo ninguém atingiu tais valores. Na análise primária, a mortalidade por todas as causas foi de 23,5% no grupo da vitamina D e de 20,6% no grupo placebo (diferença de 2,9 pontos percentuais; IC95% -2,1 a 7,9; P = 0,26). Na população total randomizada também não foi observada diferença estatística entre os grupos: 23,3% vs. 20,9% no grupo intervenção e placebo, respectivamente (diferença de 2,5 pontos percentuais; IC95% -2,0 a 6,9; P=0,28). Nas análises de subgrupos, a vitamina D foi associada a maior mortalidade nos pacientes da análise primária que tinham sepse ou infecção como fator de risco; na população total, o mesmo ocorreu naqueles com pneumonia, infecção e SDRA pré-randomização. A administração de colecalciferol não foi diferente do placebo em nenhum dos desfechos secundários, tanto na população da análise primária quanto na total randomizada. Quanto aos desfechos de segurança, houve um pequeno aumento na calcemia em ambas as populações (P=0,004 e P<0,001 na análise primária e no total randomizado, respectivamente), mas com níveis de cálcio ainda dentro da normalidade. Eventos adversos foram incomuns, com incidência semelhante em ambos os grupos. No Clube de Revista, foram discutidos os seguintes pontos:

·      Dose única enteral de 540.000 UI de vitamina D corrigiu de forma rápida a deficiência vitamínica em pacientes críticos, sem, no entanto, reduzir a mortalidade;

·      Nenhum subgrupo se beneficiou com o tratamento, e o aumento da mortalidade relacionado à infecção e à SDRA com o uso de vitamina D foi, provavelmente, um achado ao acaso;

·      Tais achados são coerentes com estudos prévios e não justificam avaliação precoce de deficiência de vitamina D em pacientes críticos, tampouco seu tratamento.

Pílula do Clube: A administração precoce de vitamina D3 não foi superior ao placebo quanto à mortalidade em 90 dias e a outros desfechos não fatais em pacientes críticos com deficiência de vitamina D.

Discutido no Clube de Revista de 06/01/2020.