quinta-feira, 29 de dezembro de 2016

Novel glucose-sensing technology and hypoglycaemia in type 1 diabetes: a multicentre, non-masked, randomized controlled trial

Bolinder J, Antuna R, Geelhoed-Duijvestijn, Kröger J, Weitgasser R.

Lancet 2016, 388(10057):2254-2263.

Trata-se de ensaio clínico multicêntrico, randomizado, controlado, não mascarado, objetivando avaliar a eficácia do sensor de glicose FreeStyle Libre (FSL) na prevenção de hipoglicemias em adultos com diabetes mellitus tipo 1 (DM1) bem controlado. Os pacientes, recrutados em 23 centros europeus, foram incluídos se tivessem idade ≥ 18 anos, duração do DM1 por 5 ou mais anos, uso do esquema de insulina atual por pelo menos 3 meses, hemoglobina glicada (HbA1c)  ≤ 7,5%, automonitorização de glicemia capilar ≥3 vezes por dia há pelo menos 2 meses e capacidade de operar o FSL. Foram excluídos os pacientes com não percepção à hipoglicemia, episódio de cetoacidose ou infarto nos últimos 6 meses, alergia conhecida a adesivos de uso médico, uso de monitor contínuo de glicose nos últimos 4 meses, uso de bomba de insulina com sensor, gestantes ou mulheres com plano de gestar ou uso de corticoides.
No período de screening e arrolamento todos os pacientes tiveram a HbA1c dosada, medidas do exame físico foram registradas e questionários de qualidade de vida foram aplicados. Todos os participantes utilizaram o FSL por um período de 14 dias sem que os investigadores ou pacientes tivessem acesso aos valores registrados. Aqueles indivíduos que utilizaram o FSL por pelo menos 50% deste período inicial foram randomizados para intervenção ou controle com monitorização habitual de glicemia capilar. Após, pacientes (intervenção) e investigadores passaram a ter acesso aos registros. Os pacientes sob intervenção poderiam utilizar o software do dispositivo para auxilio no autocuidado, porém não foi oferecido treinamento para o uso. Nos meses 3 e 6 o grupo controle utilizarou o FSL por 14 dias de forma cegada para comparações ao final do estudo. Não havia protocolo padronizado de tratamento. O desfecho primário foi o tempo passado em hipoglicemia (<70 mg/dL) nos 14 dias anteriores ao final do estudo de 6 meses. Desfechos secundários pré-especificados foram as medidas glicêmicas do sensor, HbA1c final, mudança na dose de insulina, grau de utilização do dispositivo, frequência da realização de glicemias capilares ou leituras no FSL, número e duração das hipoglicemias, tempo de permanência na meta glicêmica de 70-180 mg/dL, número e duração de episódios de hiperglicemia e medidas de variabilidade glicêmica.
Foram randomizados 241 pacientes (120 intervenção, 121 controle). Houve redução de 38% no tempo em hipoglicemia nos pacientes que utilizaram o FSL (de 3.38h/dia para 2.03h/dia no grupo FSL e de 3.44h/dia para 3.27h/dia no grupo controle, p<0.0001). O número de eventos de hipoglicemia também reduziu significativamente, mesmo em análises por períodos do dia. O tempo em hipoglicemia reduziu precocemente a partir do momento em que os dados do sensor foram liberados aos pacientes do grupo intervenção. Houve também redução de 19,1% no tempo em hiperglicemia > 240 mg/dL (de 1.85h/24h para 1.67h/24h no grupo intervenção e de 1.91h/24h para 2.06h/24h no grupo controle, p<0.0247). O tempo na meta entre 70-180 mg/dL aumentou no grupo intervenção (de 15h para 15.8h no grupo intervenção e de 14.8 para 14.6 no grupo controle, P=0.0006). Em 6 meses, não houve diferença na HbA1c entre os grupos. O número médio de leituras diárias da glicemia intersticial com o FSL foi de 15,1, enquanto que o grupo controle realizou uma média de 5,8 a 5,6 testes por dia. Não houve diferenças na dose diária de insulina e qualidade de vida entre os dois grupos ao final do estudo. Entre os efeitos adversos, houve 248 sinais ou sintomas relacionados com o local de inserção em 65 pacientes. Durante o clube foram discutidos os seguintes aspectos:
·         Nessa população de pacientes com DM1 bem controlados e bastante habituados ao autocuidado, a redução no número de hipoglicemias foi clinicamente relevante e suplanta a redução atingida por outras intervenções conhecidas como, por exemplo, a substituição da insulina NPH por análogos de longa ação;
·         Embora não tenha havido diferença na dose total diária de insulina, provavelmente os dados do sensor possibilitaram uma melhor distribuição das doses ao longo do dia com consequente redução das hipoglicemias e da variabilidade glicêmica;
·         Mesmo sem treinamento específico os pacientes reduziram as hipoglicemias precocemente, demonstrando que nessa população bem instruída a utilização do dispositivo é intuitiva e de rápido aprendizado;
·         Os resultados obtidos com o sensor devem ser utilizados para ajustar as doses de insulina sem, no entanto, desrespeitar o conhecido perfil farmacológico de cada tipo de insulina;
·         Preocupa o fato do sensor gerar um número não desprezível de reações cutâneas, o que poderá limitar o uso em longo prazo nos pacientes suscetíveis;

Pílula do clube: o uso do FSL em pacientes com DM1 bem controlados e habituados ao autocuidado reduz episódios de hipoglicemia, tornando o método uma promissora ferramenta no combate a este temido efeito adverso do tratamento intensivo da doença.


Discutido no Clube de Revista de 17/10/2016.

Romosozumab Treatment in Postmenopausal Women with Osteoporosis

F. Cosman, D.B. Crittenden, J.D. Adachi, N. Binkley, E. Czerwinski, S. Ferrari, L.C. Hofbauer, E. Lau, E.M. Lewiecki, A. Miyauchi, C.A.F. Zerbini, C.E. Milmont, L. Chen, J. Maddox, P.D. Meisner, C. Libanati, and A. Grauer


N Engl J Med. 2016 Sep 18. [Epub ahead of print]

Trata-se de ensaio clínico randomizado, duplo cego, controlado por placebo, que avaliou o uso de romosozumab por 12 meses em mulheres com osteoporose na pós-menopausa (estudo FRAME, Fracture Study in Postmenopausal Women with Osteoporosis). Romosozumab é um anticorpo monoclonal que se liga e inibe a esclerostina, aumentando a formação e reduzindo a reabsorção óssea. Foram arroladas 7.180 mulheres com osteoporose pós-menopáusica, de 55 a 90 anos de idade, com escore T entre -2,5 a -3,5 na densitometria óssea de fêmur total ou colo femoral que receberam romosozumab 210mg SC ou placebo mensalmente por 12 meses, seguidos de denosumab semestralmente por mais 12 meses para todas as pacientes. Todas as participantes receberam reposição de cálcio e vitamina D diariamente.
O uso de romosozumab se associou à redução do desfecho primário, incidência cumulativa de nova fratura vertebral (radiológicas + clínicas) de 73% em 12 meses (incidência 0,5% no grupo intervenção vs. 1,8% no grupo placebo) e 75% em 24 meses (incidência de 0,6% no grupo intervenção vs. 2,5% no grupo placebo). Em relação aos desfechos secundários, houve redução de 36% do risco de fratura clínica (composição de fratura não-vertebral e fraturas sintomáticas) em 12 meses (incidência de 1,6% no grupo romosozumab vs. 2,5% no grupo placebo). O risco de fratura clínica em 24 meses e de fratura não vertebral em 12 e 24 meses não foi diferente entre os grupos. Houve também aumento da densidade mineral óssea em 24 meses na coluna lombar (13,3%), fêmur total (6,9%) e colo femoral (5,9%) nos usuários de romosozumab. A incidência de eventos adversos foi semelhante entre os grupos. Dentre os eventos de interesse, ocorreram dois casos de osteonecrose de mandíbula associados a procedimento dentário e um caso de fratura femoral atípica. Sete pacientes no grupo romosozumab apresentaram eventos associados à droga como dermatite, dermatite alérgica, rash macular, que se resolveram após retirada de romosozumab. Durante a apresentação do estudo, foram discutidos os seguintes pontos:
·         Não fica claro a população incluída no estudo em relação a terapia prévia de osteoporose (se as pacientes eram virgens de tratamento ou refratárias ao uso de outras medicações);
·         As pacientes incluídas no estudo apresentavam indicação de tratamento ativo para osteoporose. Incluí-las em um estudo com um braço de placebo pode ser eticamente questionável;
·         Apesar de efetivo, o romosozumab apresentou NNTs elevados para todos os desfechos: 76 para novas fraturas vertebrais em 111 para fraturas clínicas em 12 meses;
·         Além disso, o romosozumab não foi efetivo em diminuir o risco de fraturas não vertebrais em 12 meses ou fraturas clínicas em mais longo prazo (24 meses).

 Pílula do clube: O tratamento com romosozumab em mulheres com osteoporose na pós-menopausa resultou em redução do risco de fraturas vertebrais (radiológicas e clínicas) e fraturas clinicas (não-vertebral e vertebral sintomática) em relação ao placebo em 12 meses. Estudos comparando o romosozumab com tratamentos bem estabelecidos para osteoporose (bisfosfonados) são necessários para esclarecer o seu papel no tratamento da condição.


Discutido no Clube de Revista de 10/10/2016.

sábado, 24 de dezembro de 2016

The response of muscle protein synthesis following whole-body resistance exercise is greater following 40 g than 20 g of ingested whey protein

Lindsay S. Macnaughton , Sophie L. Wardle , Oliver C. Witard , Chris McGlory , D. Lee Hamilton , Stewart Jeromson , Clare E. Lawrence , Gareth A. Wallis & Kevin D. Tipton
Physiol Rep 2016, Aug; 4(15).

Trata-se de um ensaio clínico randomizado, crossover, que avaliou síntese muscular após realização de exercícios resistidos (musculação) com a ingestão de Whey Protein na dose de 20 ou 40 gramas. Para este estudo foram selecionados 66 homens treinados (definido como mais de 2 sessões de musculação por semana nos últimos 6 meses) e submetidos a avaliação antropométrica com avaliação de massa magra e avaliação de carga máxima. Estes foram estratificados de acordo com a massa magra, sendo excluídos os com massa magra entre 65-70 Kg, e os demais foram divididos em massa magra menor (LLBW) <65 Kg (n=15) e massa magra maior (HLBW) >70 Kg (n=15). O desfecho primário foi aumento da taxa de síntese muscular (FSR), calculada através de fórmula utilizada em estudos prévios, utilizando o aminoácido (AA) marcado da biópsia muscular. Os desfechos secundários foram à taxa de AAs séricas e musculares, a taxa de oxidação da Fenilalanina, a concentração de ureia plasmática e a atividade da P70S6K1. Prévio a intervenção participantes tiveram dieta ajustada para manter consumo calórico próximo ao usual e foram orientados a evitar exercícios extenuantes. Além disso, fizeram avaliação física com protocolo de carga máxima (1RM).
No dia do estudo foram orientados a chegar ao local as 06h com jejum noturno, receberam café da manhã com 7 Kcal/Kg de massa magra (50% CHO, 30% proteína e 20% gordura), receberam infusão do AA radiomarcado, realizaram exercícios de 5 grupos musculares conforme protocolo, realizaram biópsia muscular no vasto lateral da coxa, receberam a dose de Whey Protein especificada (20 ou 40g) e realizaram novas biópsias após 3 e 5 horas. Também foram coletados amostras de sangue para avaliação de aminoácidos e de proteínas musculares. Após duas semanas participantes repetiram o mesmo protocolo, recebendo a outra dose de Whey Protein e realizaram biópsia na perna contralateral. Para análise estatística, os dados foram plotados em formato gráfico e para aqueles com distribuição anormal foram utilizados transformações de COX. Realizado ANOVA utilizando modelo misto com medidas repetidas para avaliação do desfecho primário. Cohen’s effect size foi calculado.
Em relação ao desfecho primário, houve uma FSR 20% maior após a ingestão de 40g de WP em relação 20g, independentemente da quantidade de massa magra, com um tamanho de efeito médio. Também houve aumento da concentração de AA séricos e intracelulares com a dose de 40g, principalmente entre os participantes com menor massa magra, exceto para Fenilalanina intracelular que em que não houve diferenças entre as doses. Não houve aumento da atividade da P70S6K1, que é uma enzima marcadora da atividade da via do mTOR, responsável pela síntese proteica. Houve maior oxidação de fenilalanina e aumento de ureia plasmática no grupo que recebeu 40g, evidenciando maior oxidação proteica. Durante o Clube foram discutidos os seguintes pontos:
·         Estudo de curta duração, não sendo possível avaliar efeitos em relação a aumento de massa magra ou de melhora de desempenho;
·         Avaliado apenas indivíduos treinados e com dieta adequada;
·         Estudo gerador de hipótese conceitual.

Pílula do Clube: Doses maiores do que 20 gramas de Whey Protein podem aumentar síntese muscular em indivíduos treinados que realizam exercícios resistidos de vários grupamentos musculares.


Discutido no Clube de Revista de 03/10/2016.

Effect of Metformin Added to Insulin in Glicemic Control Among Overweight/ Obese Adolescents With Type 1 Diabetes


JAMA 2015, 314(21):2241-50.

Trata-se de um ECR, controlado por placebo, conduzido em 26 centros com o objetivo de avaliar a eficácia e segurança da metformina em adolescentes com diabete melito tipo 1 (DM1) com sobrepeso e obesidade. Foram incluídos indivíduos entre 12-20 anos com diagnóstico com menos de dez anos de idade ou anticorpos positivos, em uso de bomba de insulina ou esquema basal-bolus com pelo menos três doses diárias. Os paciente deveriam ter hemoglobina glicada (HbA1c) entre 7,5- 9,9 %  e  IMC acima do percentil 85, além de usar dose mínima de insulina de 0,8 UI/kg/dia e realização de testes de glicemia capilar 3x/dia. Foram excluídos pacientes que utilizaram metformina ou medicamentos para obesidade nos últimos seis meses, apresentaram cetoacidose ou hipoglicemia grave nos últimos três meses, gravidez, doença celíaca, anemia ou deficiência de B12. Foram incluídos 140 pacientes, metade randomizada para metformina na dose máxima de 2 gramas/dia e metade para placebo. Foram realizados telefonemas semanais e visitas médicas periódicas nas quais foram reportados efeitos adversos. Com 0, 13 e 26 semanas foram avaliados peso, altura, pressão arterial, glicemia de jejum, circunferência da cintura, HbA1c, lipídios e enzimas hepáticas. A medicação foi descontinuada com 26 semanas. O desfecho primário avaliado foi mudança na HbA1c. Os desfechos secundários foram: dose de insulina/kg/dia, IMC, composição corporal, pressão arterial, altura, peptídeo C e marcadores inflamatórios. A análise foi feita por intenção de tratar. A comparação entre os grupos para variáveis contínuas foi avaliada utilizando modelo linear misto. As diferenças entre os grupos para variáveis binárias foram avaliadas por modelo regressão logística.
A redução de HbA1c foi maior no grupo metformina quando comparado ao grupo placebo na 13ª semana de tratamento -0,2% (IC95% -0,2 a 0; P<0,001), porém esta diferença não foi observada na 26ª semana. Em relação à dose de insulina, na 26ª semana o grupo da metformina apresentou uma redução de 26% vs. 1% do grupo placebo, -0,1 UI/kg/dia (IC95% -3 - -2 P:0,03). Da mesma forma, o grupo metformina apresentou perda peso maior do que o grupo placebo na 26ª semana -2 kg (IC:95% -3 - -2 P:0,03). O grupo tratamento apresentou maior incidência de efeitos adversos gastrointestinais, contudo quando comparado efeitos graves, não houve diferença entra os grupos. Durante o Clube de Revista, os seguintes pontos foram discutidos:
·         A obesidade/ sobrepeso vem aumentando nos indivíduos com DM1, estudos demonstram que até 25 % desta população se encaixa neste critério, portanto a metformina poderia ter algum benefício nesta população;
·         O estudo falhou em demonstrar diferenças no desfecho primário (mudança de HbA1c), contudo demonstrou diferenças em desfechos secundários , podendo ser muito importante na prática clínica;como, por exemplo, redução de 0,1ui/kg da dose total de insulina. 
·         O estudo demonstrou que crianças que utilizaram a metformina diminuíram em 25 % a dose total de insulina além de perderem peso, portanto, o uso de metformina deve ser individualizado nesse perfil de paciente;
·         O estudo não demonstrou aumento de cetoacidose ou outros efeitos colaterais mais graves neste paciente, considerando uma medicação segura.

Pílula do Clube: A metformina pode ser considerada com opção de tratamento adjuvante em adolescentes DM1 com sobrepeso/ obesidade e o seu uso deve ser individualizado.


Discutido no Clube de Revista de 26/09/2016.

segunda-feira, 28 de novembro de 2016

Urinary Sodium and Potassium Excretion, Mortality, and Cardiovascular Events

Martin O’Donnell, Andrew Mente, Sumathy Rangarajan, Matthew J. McQueen, Xingyu Wang, Lisheng Liu, Hou Yan, Shun Fu Lee, Prem Mony, Anitha Devanath, Annika Rosengren, Patricio Lopez-Jaramillo, Rafael Diaz, Alvaro Avezum, Fernando Lanas, Khalid Yusoff, Romaina Iqbal, Rafal Ilow, Noushin MohammadifardSadi Gulec, Afzal Hussein Yusufali, Lanthe Kruger, Rita Yusuf, Jephat Chifamba, M.Phil., Conrad Kabali, Gilles Dagenais, Scott A. Lear, Koon Teo, M.B, and Salim Yusuf, for the PURE Investigators

N Engl J Med 2014, 371(7):612-23.

            O estudo PURE (Prospective Urban Rural Epidemiology) é uma coorte epidemiológica realizada em 17 países, reunindo mais de 156 mil pessoas entre 35 a 70 anos para avaliar a relação entre consumo de sal e mortalidade. Foi coletada amostra de urina de todos os participantes e utilizada a fórmula de Kawasaki para estimar a excreção de sódio urinário de 24h. Para este braço do estudo, 101.495 participantes, sendo 42% deles chineses, foram acompanhados por uma média de 3,7 anos. O desfecho primário (morte e evento cardiovascular maior) ocorreu em 3.317 participantes (3,3%): 1.976 pacientes morreram (sendo 650 por causas cardiovasculares), 857 tiveram infarto do miocárdio, 872 acidente vascular cerebral e 261 desenvolveram insuficiência cardíaca. Ao comparar a excreção urinária estimada de sódio de referência (4 a 5,9 g/dia), os pacientes com excreção de sódio acima de 7g por dia, apresentaram maior risco do desfecho primário (OR 1,15 com IC95% 1,02 a 1,30). Um aumento no risco de desenvolver desfecho também foi encontrado naqueles pacientes com menor excreção de sódio (<3g/dia), com OR 1,27 (IC95% 1,12 a 1,44). Além disso, excreção reduzida de potássio (<1,5g/dia) esteve associada a aumento de risco do desfecho primário. Durante o clube foram levantados os seguintes pontos:
·         O estudo tem como ponto forte o grande número de pacientes avaliados em diversas regiões do mundo, porém uma importante parcela da amostra era constituída por chineses;
·         A fórmula utilizada para estimar a excreção urinária de sódio e potássio de 24 horas a partir de amostra de urina, apesar de apresentar limitações, foi validada previamente;
·         A curva em J entre a excreção de Na/K e o desfecho de interesse poderia ser explicada pela ativação do sistema renina-angiotensina-aldosterona em pacientes que ingerem menos de 3g de sódio por dia;
·         Há possibilidade de causalidade reversa: pacientes mais graves ingerindo menor quantidade de sódio por orientação médica/nutricional;
·         Por se tratar de estudo observacional, deve-se levar em conta fatores confundidores residuais.

Pílula do Clube: Tanto a excreção aumentada de sódio (>7g/dia), quanto a excreção reduzida de potássio (<3g/dia) estão associadas a aumento de desfechos cardiovasculares.


Discutido no Clube de Revista de 19/09/2016.

A Novel and Practical Screening Tool for the Detection of Silent Myocardial Infarction in Patients With Type 2 Diabetes

Peter P. Swoboda, Adam K. McDiarmid, Bara Erhayiem, Philip Haaf, Ananth Kidambi, Graham J. Fent, Laura E. Dobson, Tarique A. Musa, Pankaj Garg, Graham R. Law, Mark T. Kearney, Julian H. Barth, Ramzi Ajjan, John P. Greenwood, and Sven Plein

J Clin Endocrinol Metab 2016, 101(9):3316-23.

Trata-se de estudo transversal objetivando avaliar a acurácia diagnóstica de diversos parâmetros comumente mensurados e escore de risco derivado destas variáveis, em pacientes com diabetes tipo 2 (DM2) para detectar infarto silencioso (IAMs) em comparação com ressonância magnética cardíaca (RMC). Cem pacientes assintomáticos com DM2 foram recrutados de 30 centros de atenção primária em West Yorkshire, Reino Unido. Foram excluídos os pacientes portadores de doença cardiovascular estabelecida, doença renal (taxa de filtração glomerular estimada <30), hipertensão não controlada, tratamento com insulina ou inibidores da conversão da angiotensina/bloqueadores do receptor da angiotensina (IECA/BRA). Todos os pacientes foram submetidos à ecocardiografia, eletrocardiograma, MAPA-24h e RMC (avaliados quanto à presença de isquemia silenciosa através do realce tardio pelo gadolíneo, RTG). As RMC foram interpretadas por dois profissionais experientes. Foram também avaliados dosados HbA1c, troponina T ultrassensível (hs-cTnT) e NT-proBNP. Análise por Receiver operating characteristic (ROC) foi utilizada para determinar a acurácia diagnóstica da idade, razão E/A, RTG e o NT-proBNP na detecção de IAMs. Modelos aninhados foram utilizados para estabelecer a melhor área sob a curva possível combinando as variáveis associadas com IAMs. A partir dos pontos de corte derivados da análise de Youden, as variáveis receberam uma classificação binária (0 ou 1) e foram somadas para calcular um escore de risco (variando de 0-4). Foi estimado que, assumindo uma prevalência de IAMs em torno de 10% e um poder de 80% (α=0,05) seriam necessários 98 pacientes, incluindo 10 com IAMs.
Dezessete dos 100 pacientes tiveram evidência de IAMs na RMC. Os pacientes tinham 60,7 ± 10,9 anos, duração do DM2 5,0 ± 4,4 anos e HbA1c 7,9% ± 1,79. Os pacientes com IAMs eram mais velhos, porém não houve diferença em qualquer outra característica ou uso de medicações. Ondas Q patológicas no ECG estavam presentes em apenas 4/17 pacientes com IAMs e em 6/63 sem IAMs (sensibilidade 24%, especificidade 93%). A única diferença significativa vista ao ecocardiograma foi uma razão E/A menor em pacientes com IAMs (0,75 ± 0,30 vs. 0,89 ± 0,30; P=0,03). Dos achados na RMC, o índice de massa do ventrículo esquerdo foi maior naqueles com IS (51,4 ± 6,5 vs. 47,2 ± 8,7 g/m²; P=0,01). Alguns outros parâmetros como a deformação longitudinal global (global longitudinal strain - GLS), a taxa de pico de deformação sistólica e a taxa de deformação diastólica precoce foram menores naqueles com IAMs. Os valores de NT-proBNP foram maiores naqueles com IAMs (105,8 ± 132,2 vs. 51,9 ± 100,8 ng/L, P=0,003). A área sob a curva (AUC) para o modelo aninhado das 4 variáveis (idade, razão E/A, GLS e NT-proBNP) foi 0,850 (0,765-0.914; P<0,0001), e a máxima sensibilidade possível foi 94% e especificidade 71%. O escore de risco com as 4 variáveis combinadas teve uma AUC de 0,823 (0,734-0,892; P <0,0001). Durante o clube foram discutidos os seguintes aspectos:
·         Os autores sugerem que as 4 variáveis que compõem o escore são geralmente medidas e que podem ser facilmente aferidas em rastreamentos populacionais, porém não são de fato variáveis comumente aferidas;
·         A escolha das 4 variáveis do escore descritas nos métodos foi feita por serem parâmetros “significativamente diferentes naqueles com IAMs”, fato que apenas poderia ser concluído após as análises terem sido concluídas;
·         A tabela 1 do estudo inclui entre as características o número de pacientes em uso de IECA/BRA e de insulina mesmo sendo estes achados critérios de exclusão;
·         Outra falha importante é o fato de os autores terem utilizado os parâmetros de GLS aferidos pela RMC sendo que o objetivo do estudo era criar um escore baseado em ecocardiografia, exame que foi realizado em todos os participantes;
·         Os autores não citam as várias evidências que desfavorecem o rastreamento de isquemia silenciosa em pacientes com DM2 por não haver redução de desfechos (DIAD, DYNAMIT e FACTOR 64). Ao contrário, na discussão é comentado que “o reconhecimento de IAMs nesses pacientes deve suscitar a modificação agressiva de fatores de risco, o que pode melhorar desfechos clínicos de longo prazo”. A validade externa, portanto, fica prejudicada;
·         Os pontos de corte do estudo não ficaram bem estabelecidos, visto que não há uma relação linear entre o aumento de pontuação (0-4) e o aumento da sensibilidade ou especificidade.

Pílula do Clube: Apesar do escore de risco desenvolvido pelos autores possuir sensibilidade e especificidade adequadas (a depender do ponto de corte utilizado) para predizer IAMs, não parece haver aplicabilidade prática do instrumento à luz das evidências atuais, que não favorecem o rastreamento de infarto silencioso nesses pacientes.

Discutido no Clube de Revista de 12/09/2016.

segunda-feira, 21 de novembro de 2016

Timing of radioactive iodine administration does not influence outcomes in patients with differentiated thyroid carcinoma

Rafael Selbach Scheffel, André B. Zanella, José Miguel Dora, and Ana Luiza Maia.

Thyroid. September 2016, ahead of print. doi:10.1089/thy.2016.0038

            Trata-se de uma coorte retrospectiva com o objetivo de avaliar se o intervalo de tempo entre a tireoidectomia total (TT) e a radioiodoterapia (I131) em pacientes com carcinoma diferenciado de tireoide (CDT), atendidos consecutivamente em um centro de referência, no período de 2000 a 2015 tem impacto nos desfechos da doença. Foram incluídos 545 pacientes que receberam I131 e possuíam dados relacionados ao status da doença durante o seguimento. Destes, 322 (59,1%) foram considerados com estadiamento pelo sistema TNM com estágio I, 62 (11,4%) com estágio II, 65 (11,9%) com estágio III e 82 (15,0%) com estágio IV. Os pacientes foram divididos em dois grupos de acordo com o tempo entre a TT e o I131: <6 meses (Grupo A, n=295) ou >6 meses (Grupo B, n=250). Os grupos eram semelhantes para variáveis como sexo, tipo histológico, tamanho tumoral, presença de metástases a distância e dose do I131 (P>0,1). Pacientes no grupo B eram mais velhos (47,1 vs. 43,1 anos, P=0,02), tinham menos metástases cervicais (73,6 vs. 59,3%, P=0,002) e eram mais frequentemente classificados como baixo risco (48,0 vs. 36,6%, P=0,027). O intervalo entre a TT e o recebimento da dose de I131 dependia exclusivamente da disponibilidade no sistema de saúde. Após dose terapêutica do I131 e durante o seguimento, os pacientes eram classificados como: livres de doença, com doença persistente ou com doença recorrente.
Os resultados demonstraram que após 1 ano da terapia inicial, 59,3% e 65,6% dos pacientes dos grupos A e B respectivamente, foram considerados livres de doença (P=0,15). Os números foram similares mesmo quando analisados apenas os pacientes de alto risco (n=72, 9,5 vs. 10%, P=1,0). Os achados não se modificaram ao longo de 6 anos de seguimento, sem diferença também nas taxas de recorrência entre os grupos, 5,4% vs. 3% nos grupos A e B respectivamente (P=0,39). Análises por modelos de regressão logística demonstraram que o maior tempo para recebimento do I131 não esteve associado à doença persistente (RR 0,97; IC95% 0,80-1,19), mesmo após ajustes para as diferenças observadas nos dois grupos. Durante o Clube de Revista, os seguintes pontos foram discutidos:
·         Foi um estudo pragmático e representativo devido sua população ser composta de pacientes de baixo, médio e alto risco, além de representar o fluxo habitual dentro do sistema de saúde;
·         Por ser um estudo realizado em um único centro de referência, todos os pacientes receberam a mesma linha de cuidados, o que contribui para uniformidade dos tratamentos e seguimento;
·         Após dados apresentados, será possível tranquilizar pacientes e comunidade médica em geral que quando o I131 for indicado, poderá ser seguramente administrado em qualquer período dentro de 1 ano após a TT.

Pílula do Clube: O tempo entre a TT e a administração da dose de I131 não tem impacto em desfechos do CDT (resposta à terapia inicial, status da doença no seguimento e taxas de recorrência) independente de categoria de risco, podendo ser planejado de acordo com a disponibilidade do sistema de saúde.


Discutido no Clube de Revista de 05/09/2016.

Nomenclature Revision for Encapsulated Follicular Variant of Papillary Thyroid Carcinoma
A Paradigm Shift to Reduce Overtreatment of Indolent Tumors

Yuri E. Nikiforov, Raja R. Seethala, Giovanni Tallini, Zubair W. Baloch, Fulvio Basolo, Lester D. R. Thompson, Justine A. Barletta, Bruce M. Wenig, Abir Al Ghuzlan, Kennichi Kakudo, Thomas J. Giordano, Venancio A. Alves, Elham Khanafshar, Sylvia L. Asa, Adel K. El-Naggar, William E. Gooding, Steven P. Hodak, Ricardo V. Lloyd, Guy Maytal, Ozgur Mete, Marina N. Nikiforova, Vania Nosé, Mauro Papotti, David N. Poller, Peter M. Sadow, Arthur S. Tischler, R. Michael Tuttle, Kathryn B. Wall, Virginia A. LiVolsi, Gregory W. Randolph, Ronald A. Ghossein.

JAMA Oncol. April, 2016. doi:10.1001/jamaoncol.2016.0386

Trata-se de um projeto internacional para reavaliar a entidade carcinoma papilífero de tireoide variante folicular encapsulada (EFVPTC), envolvendo equipe médica multidisciplinar experiente na revisão e seguimento em longo prazo destes casos. Os objetivos eram redefinir os critérios diagnósticos e identificar a terminologia mais apropriada de acordo com as características clínicas e biológicas destas lesões. Foram avaliados, através de uma coorte retrospectiva, 268 casos de tumores diagnosticados com EFVPTC, sendo que, após exclusões, o grupo 1 era composto pelos EFVPTC não invasivos com 10 anos de seguimento (n=109) e o grupo 2 por aqueles com invasão vascular e/ou cápsula tumoral com pelo menos 1 ano de seguimento (n=101). As lâminas dos anatomopatológicos eram codificadas e digitalizadas em uma plataforma digital de acesso para todo grupo. Diversas conferências presenciais foram realizadas para estabelecimento de consenso nos critérios diagnósticos e desenvolvimento da nova nomenclatura.
 Foram avaliados desfechos como frequência de eventos adversos, incluindo morte pela doença, aparecimento de metastases (MTS) locorregionais ou à distância e recorrência estrutural ou bioquímica da doença. No grupo 1 (n= 109), 67 pacientes foram submetidos a lobectomia e nenhum utilizou 131I. Durante um seguimento de 10-26 anos, nenhum apresentou evidência de doença. No grupo 2 (n=101), 86 foram tratados com tireoidectomia total e destes, 85 receberam 131I. No seguimento (1-18 anos), 12 pacientes (12%) apresentaram eventos adversos: 5 MTS à distância (pulmão/osso), 2 invasões capsulares, 1 invasão vascular, 2 invasões vasculares e capsulares, 2  mortes secundárias à doença, 1 recorrência linfonodal, 1 persistência da doença e 5 respostas bioquímicas incompletas. A média de tamanho tumoral era de 3,1 (1,1 – 9 cm) e 2,5 (0,6 – 5,5 cm) nos grupos 1 e 2 respectivamente. 
                        Baseado nestas informações, a nomenclatura de “noninvasive follicular thyroid neoplasm with papillary-like nuclear features” (NIFTP) foi adotada. Os critérios anatomopatológicos utilizados para esta nova designação foram: cápsula claramente íntegra, padrão de crescimento folicular (<1% papilar, ausência de corpos psamomatosos e padrão de crescimento sólido/trabecular/insular), escore nuclear entre 2-3, ausência de invasão vascular, necrose tumoral ou alta atividade mitótica. Avaliação genética de parte da amostra não revelou diferenças entre os grupos. Um escore diagnóstico simplificado foi desenvolvido e validado, obtendo sensibilidade de 98,6% (IC95% 96,3%-99,4%), especificidade de 90,1% (IC95% 86,0%-93,1%), e acurácia de 94,3% (IC95% 92,1%-96,0%) para o diagnóstico de NIFTP. Durante o Clube de Revista, os seguintes pontos foram discutidos:
·       A reclassificação é um assunto de extrema importância, visto que apesar de conhecido comportamento indolente, o EFVPTC não invasivo segue sendo classificado como câncer e recebendo todas as terapias designadas às entidades mais agressivas de câncer de tireoide;
·       Maior prevalência de mutações do RAS foi associada à linhagem folicular de neoplasias tireoidianas, como adenoma folicular e carcinoma folicular de tireoide;
·       Equipes de patologia devem ser treinadas para avaliação acurada dos critérios diagnósticos, tornando reprodutível a correta identificação dos NIFTP;
·       Visto que a maioria dos pacientes com NIFTP realizaram apenas lobectomia, o manejo destes casos pode ser descalonado - não havendo benefícios de 131I ou tireoidectomia total.

Pílula do Clube: Lesões do tipo EFVPTC não invasivas representam uma classe de tumores tireoidianos de muito baixo risco para eventos adversos, devendo ser reclassificados como “Neoplasia folicular não invasiva com características nucleares tipo papilar (NIFTP)”.


Discutido no Clube de Revista de 29/08/2016.

The Association between Sulfonylurea Use and All-Cause and Cardiovascular Mortality: A Meta-Analysis with Trial Sequential Analysis of Randomized Clinical Trials

Rados DV, Pinto LC, Remonti LR, Leitão CB, Gross JL.

PLoS Med. 2016 Apr 2;13(4):e1001992.

Trata-se de uma revisão sistemática com metanálise de ECRs em pacientes com DM2 que utilizaram sulfoniluréia de 2° ou 3° geração, com duração de pelo menos 52 semanas, que reportaram morte por todas as causas, morte por causa cardiovascular, IAM ou AVC. Além da análise dos desfechos comparando usuários de sulfoniluréias e os grupos controle, foi realizado metanálise de cada grupo controle (placebo, dieta e comparadores ativos). Também foi avaliada utilização como monoterapia, terapia combinada ou inespecífica (sem descrição), e análise de cada fármaco da classe. Foi realizada TSA (trial sequential analysis) para os desfechos principais, objetivando avaliar se a amostra foi suficiente para firmar conclusões sobre os efeitos das intervenções, utilizando uma diferença esperada entre os grupos de 0,5% para estimar o tamanho ideal da amostra. Análises foram realizadas utilizando o método de Peto, pois este se ajusta melhor para estudos com eventos raros do que o Mantel-Haenszel. Para avaliar vieses de estudos pequenos, foi utilizado um contour-enhanced funnel plot e teste de Begg e Egger para assimetria. O método de trim-and-fill foi utilizado para estimar os efeitos dos estudos não incluídos.
Na análise final foram incluídos 47 estudos, com um total de 37.650 pacientes, com idade média de 57,3 anos e HbA1c média no baseline  de 7,2%. Não houve aumento de mortalidade por todas as causas ou cardiovascular associado ao uso de sulfoniluréia quando comparado a placebo, dieta ou comparadores ativos. Essa ausência de efeito se manteve quando analisados apenas estudos com seguimento maior do que 2 anos e após análises de vieses de publicação. Também não foi demonstrado aumento do risco de IAM ou AVC, mesmo após subanálises. Os resultados não modificaram quando foram avaliadas separadamente as intervenções do grupo controle ou a linha do tratamento (monoterapia, combinada ou 2° droga junto a metformina). Quando avaliado cada fármaco isoladamente, o uso da glipizida foi associado ao aumento do risco de mortalidade por causa cardiovascular e por todas as causas, baseados em pequeno número de pacientes e estudos. Utilizando o TSA, foi descartado uma diferença entre os grupos de 0,5% (NNH 200) em relação à morte por causa cardiovascular e por todas as causas. Para os pacientes que utilizaram tratamento combinado (MTF + Sulfa), com o TSA foi descartada diferença para morte por todas as causas, mas não por causa cardiovascular. Durante o Clube foram discutidos os seguintes aspectos
·         O aumento do risco de eventos relacionados com sulfoniluréias descrito em estudos anteriores parece estar relacionado com a inclusão das sulfoniluréias de 1° geração;
·         A análise com o TSA demonstrou que não são necessários mais estudos para comprovar estes achados.

Pílula do Clube: O uso de sulfoniluréias de segunda e terceira geração no tratamento de pacientes com DM2 não está relacionado ao aumento do risco de IAM, AVC, morte por causa cardiovascular ou por todas as causas.


Discutido no Clube de 22/08/2016.

Evaluation of the Effect of Diagnostic Molecular Testing on the Surgical Decision-Making Process for Patients with Thyroid Nodules

Salem I. Noureldine, Alireza Najafian, Patricia Aragon Han, Matthew T. Olson, Dane J. Genther, Eric B. Schneider, Jason D. Prescott, Nishant Agrawal, Aarti Mathur, Martha A. Zeiger, Ralph P. Tufano.

JAMA Otolaryngol Head Neck Surg 2016, 142(7):676-682

Trata-se de estudo prospectivo, com objetivo de avaliar mudança da conduta cirúrgica com uso de testes moleculares em nódulos de tireoide suspeitos. Foram incluídos todos os casos de tireoidectomia do Hospital Johns Hopkins de abril/2014 a março/2015. Foram incluídos pacientes que haviam realizado testes moleculares previamente (casos) e aqueles sem testes moleculares (controles). Foram excluídos pacientes com cirurgia de tireoide prévia. Foram utilizados os seguintes marcadores moleculares: gene expression classifier (Afirma; Veracyte Inc), DNA-based somatic mutation panel (SMP) (Asuragen [Asuragen Clinical Laboratory], ThyroSeq [CBLPath], Quest [Quest  Diagnostics]), BRAF (OMIM 164757) V600E mutation analysis with or without RAS or RET/PTC (OMIM 164761). Os pacientes eram vistos por um dos cinco cirurgiões do hospital e tinham o exame citopatológico do nódulo revisado e reclassificado conforme a classificação de Bethesda. Previamente ao início do estudo, foi elaborado um fluxograma para manejo dos nódulos tireoidianos, em comum acordo entre os cinco cirurgiões e os autores do estudo. Os dados e conduta adotada eram preenchidos durante a consulta em software desenvolvido para este fim. Quando a conduta era a esperada, conforme o fluxograma, o dado era armazenado. Quando divergia, o cirurgião justificava a conduta em um campo específico.
Durante um ano foram encaminhados 703 pacientes com nódulos de tireoide sem tratamento cirúrgico prévio. Destes, 15 pacientes foram excluídos por dados faltantes (resultado de punção aspirativa). Os 688 restantes (559 mulheres e 129 homens) foram incluídos, 55 provenientes do próprio hospital e outros 633 encaminhados por médico assistente externo. A análise com marcadores moleculares foi realizada em 140 pacientes (20,3%). Se o desvio de protocolo (mudança de conduta, divergente do fluxograma) fosse para conduta mais agressiva e o resultado histopatológico final maligno ou para conduta menos agressiva com resultado histopatológico final benigno, estas condutas foram consideradas como desvios de protocolo adequados. Qualquer outra combinação foi classificada como desvios de protocolo inadequado. A conduta cirúrgica adotada foi diferente do fluxograma em 12,9% (18 de 140) dos pacientes com teste molecular versus 10,2% (56 de 548) naqueles sem teste (P=0,37). Quando avaliados todos os pacientes que realizaram testes moleculares, 50,7% dos testes foram em nódulos sem indicação para este exame; nestes casos quando o resultado dos testes alterou a conduta, todos os pacientes foram hipertratados. Nenhum teste molecular demonstrou valor preditivo negativo e/ou valor preditivo positivo suficiente para ser usado como único teste diagnóstico. Durante o clube foram discutidos os seguintes aspectos:
·         O estudo apresenta um possível viés de seleção, uma vez que os nódulos encaminhados para um centro maior (como Hospital Johns Hopkins) podem representar uma população com maior risco para malignidade;
·         A elaboração de um algoritmo próprio, sem validação prévia, pode diminuir a validade externa do estudo;
·         Os valores preditivos (negativo e positivo) variam conforme a população (dependem da prevalência) e podem afetar a confiança do médico no teste, alterando a conduta quanto à indicação e extensão do procedimento cirúrgico;
·         Nódulos de tireoide muitas vezes podem ser observados clinicamente, pois têm comportamento em geral indolente. O uso de marcadores moleculares, na maioria das situações, não implica em mudança de desfechos clínicos;
·         O uso de marcardores moleculares nesse estudo não foi adequado, visto que 50,7% dos testes tiveram indicação classificada como inapropriada pelos pesquisadores.
Pílula do clube: O uso de marcadores moleculares não alterou a conduta cirúrgica em nódulos de tireoide e o seu uso indiscriminado pode levar a sobretratamento (overtreatment). O potencial benefício em desfechos clínicos da utilização de marcadores moleculares em nódulos com PAAF não-diagnóstica (indeterminada/insuficiente) permanece por ser estudado.


Discutido no Clube de Revista de 15/08/2016.

Ultrasonographic and clinical parameters for early differentiation between precocious puberty and premature thelarche

Liat de Vries, Gadi Horev, Michael Schwartz, and Moshe Phillip European Journal of Endocrinology 2006, 154:891–898 ht...