The Association between Sulfonylurea Use and All-Cause and Cardiovascular Mortality: A Meta-Analysis with Trial Sequential Analysis of Randomized Clinical Trials

Rados DV, Pinto LC, Remonti LR, Leitão CB, Gross JL.

PLoS Med. 2016 Apr 2;13(4):e1001992.

http://journals.plos.org/plosmedicine/article?id=10.1371/journal.pmed.1001992

Trata-se de uma revisão sistemática com metanálise de ECRs em pacientes com DM2 que utilizaram sulfoniluréia de 2° ou 3° geração, com duração de pelo menos 52 semanas, que reportaram morte por todas as causas, morte por causa cardiovascular, IAM ou AVC. Além da análise dos desfechos comparando usuários de sulfoniluréias e os grupos controle, foi realizado metanálise de cada grupo controle (placebo, dieta e comparadores ativos). Também foi avaliada utilização como monoterapia, terapia combinada ou inespecífica (sem descrição), e análise de cada fármaco da classe. Foi realizada TSA (trial sequential analysis) para os desfechos principais, objetivando avaliar se a amostra foi suficiente para firmar conclusões sobre os efeitos das intervenções, utilizando uma diferença esperada entre os grupos de 0,5% para estimar o tamanho ideal da amostra. Análises foram realizadas utilizando o método de Peto, pois este se ajusta melhor para estudos com eventos raros do que o Mantel-Haenszel. Para avaliar vieses de estudos pequenos, foi utilizado um contour-enhanced funnel plot e teste de Begg e Egger para assimetria. O método de trim-and-fill foi utilizado para estimar os efeitos dos estudos não incluídos.

Na análise final foram incluídos 47 estudos, com um total de 37.650 pacientes, com idade média de 57,3 anos e HbA1c média no baseline  de 7,2%. Não houve aumento de mortalidade por todas as causas ou cardiovascular associado ao uso de sulfoniluréia quando comparado a placebo, dieta ou comparadores ativos. Essa ausência de efeito se manteve quando analisados apenas estudos com seguimento maior do que 2 anos e após análises de vieses de publicação. Também não foi demonstrado aumento do risco de IAM ou AVC, mesmo após subanálises. Os resultados não modificaram quando foram avaliadas separadamente as intervenções do grupo controle ou a linha do tratamento (monoterapia, combinada ou 2° droga junto a metformina). Quando avaliado cada fármaco isoladamente, o uso da glipizida foi associado ao aumento do risco de mortalidade por causa cardiovascular e por todas as causas, baseados em pequeno número de pacientes e estudos. Utilizando o TSA, foi descartado uma diferença entre os grupos de 0,5% (NNH 200) em relação à morte por causa cardiovascular e por todas as causas. Para os pacientes que utilizaram tratamento combinado (MTF + Sulfa), com o TSA foi descartada diferença para morte por todas as causas, mas não por causa cardiovascular. Durante o Clube foram discutidos os seguintes aspectos

·         O aumento do risco de eventos relacionados com sulfoniluréias descrito em estudos anteriores parece estar relacionado com a inclusão das sulfoniluréias de 1° geração;

·         A análise com o TSA demonstrou que não são necessários mais estudos para comprovar estes achados.

Pílula do Clube: O uso de sulfoniluréias de segunda e terceira geração no tratamento de pacientes com DM2 não está relacionado ao aumento do risco de IAM, AVC, morte por causa cardiovascular ou por todas as causas.

Discutido no Clube de 22/08/2016.