sexta-feira, 2 de janeiro de 2015

Effect of Self-monitoring and Medication Self-titration on Systolic Blood Pressure in Hypertensive Patients at High Risk of Cardiovascular Disease. The TASMIN-SR Randomized Clinical Trial

Richard J. McManus, Jonathan Mant, M. Sayeed Haque, Emma P Bray, Stirling Bryan, Sheila M. Greenfield, Miren I. Jones, Sue Jowett, Paul Little, Cristina Penaloza, Claire Schwartz, Helen Shackleford, Claire Shovelton, Jinu Varghese, Byan Williams, F.D. Richard Hobbs.

JAMA – August 27, 2014 – Volume 312, Number 8

Este ensaio clínico randomizado (ECR) aberto foi realizado na Inglaterra, onde 51 médicos de família selecionaram pacientes para automonitorização domiciliar de pressão arterial (PA) e ajuste do esquema de anti-hipertensivo (grupo intervenção) vs. acompanhamento convencional, entre março e dezembro de 2011. Todos os pacientes eram de alto risco cardiovascular (doença cardiovascular prévia, diabetes e/ou doença renal crônica). O grupo intervenção (278 pacientes) foi treinado para aferir a PA sistematicamente e entrar em contato com os médicos de família para ajuste do tratamento conforme critérios pré-definidos. O grupo convencional (277 pacientes) permaneceu em acompanhamento a critério da demanda do médico de família. Houve menor PA sistólica (desfecho primário) em 6 meses [-6.1 mmHg (2.9 – 9.3)] e em 12 meses  [-3.4 mmHg (1.8 – 5.1)] no grupo intervenção e menor PA diastólica em 6 meses [-3.0 mmHg (1.4 – 4.7)] e 12 meses [-9.2 mmHg (5.7 – 12.7)] no grupo intervenção. Quanto aos desfechos secundários, houve aumento do número de medicações anti-hipertensivas em uso em ambos os grupos, mais pronunciado no grupo intervenção. Não houve diferença para ocorrência de eventos adversos ou qualidade de vida entre os grupos. Durante o Clube de Revista, os seguintes pontos foram discutidos:
  • A seleção da amostra foi influenciada por conveniência dos médicos da família, que eram livres para escolher os pacientes a participar do estudo, o que pode ter trazido algum viés de seleção;
  • Os mesmos médicos acompanharam tanto o grupo intervenção quanto o grupo convencional, podendo o protocolo instituído no primeiro grupo influenciar no atendimento dos pacientes do segundo grupo;
  • Houve limitação de uso de até três anti-hipertensivos para inclusão no estudo, o que excluiu pacientes mais graves.

Pílula do Clube: A automonitorização de PA, com acompanhamento próximo do médico para ajuste do tratamento, pode auxiliar no melhor controle dos níveis tensionais em paciente de alto risco cardiovascular.


Discutido no Clube de Revista de 29/09/2014.

Glucagon-like peptide-1 receptor agonist and basal insulin combination treatment for the management of type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis

Eng C, Kramer CK, Zinman B, Retnakaran R

Lancet. 2014 Sep 11. Epub ahead of print

       Trata-se de revisão sistemática e metanálise de ensaios clínicos randomizados (ECRs), com objetivo de avaliar o efeito do tratamento combinado com agonistas GLP-1 e insulina basal vs. não associar agonistas GLP-1 sobre o controle glicêmico, peso e hipoglicemias. Foram selecionados ECRs publicados entre 1º de janeiro de 1950 e 29 de julho de 2014 que avaliassem pacientes adultos com DM2 em tratamento combinado com agonistas GLP-1 e insulina basal vs. outros esquemas terapêuticos para diabetes sem uso de GLP-1, com duração mínima de 8 semanas. Os desfechos avaliados foram a mudança nos níveis de HbA1c em relação ao início da intervenção, proporção de participantes que atingiram HbA1c < 7,0% ao final dos estudos, número de participantes com eventos hipoglicêmicos e mudança de peso. A análise estatística utilizou modelo de efeitos aleatórios, e para a metanálise de cada desfecho, realizada análise de sensibilidade pré-planejada para ECRs que comparassem o uso de agonistas GLP-1 e insulina basal vs. esquema de insulina basal-bolus. Foram selecionados 15 estudos, total de 4.348 participantes, duração média de 24,8 semanas. Todos estes avaliaram a diferença de HbA1c relação ao inicio da intervenção, com redução de -0,44 (-0,60 a -0,29) da sua média no grupo combinação de GLP-1 + insulina basal, comparado a qualquer outro esquema terapêutico, porém com heterogeneidade muito grande entre os estudos (I2  96,6%). Ao se comparar combinação de GLP-1 + insulina basal ao uso de insulina basal-bolus (3 estudos), a queda de HbA1c foi de -0,10 (-0,17 a -0,02), com heterogeneidade baixa. Quanto a proporção de pacientes que atingiram HbA1c < 7%, a análise agrupada de 14 estudos mostrou um chance maior de chegar a esse alvo no grupo GLP-1 + insulina basal, avaliada por risco relativo (RR 1,92 [1,43-2,56]), novamente com alta heterogeneidade (I2 93,3%). A análise de sensibilidade de 2 estudos para este desfecho mostrou um RR de 1,07 (0,91-1,26). Onze estudos avaliaram o risco de hipoglicemia, não havendo diferença entre os grupos. A análise de sensibilidade para este desfecho, com 3 estudos, mostrou um menor risco de hipoglicemias no grupo GLP-1 + insulina basal em comparação ao esquema insulina basal-bolus, com RR de 0,67 (0,56-0,80) e diferença do risco absoluto de 35,1%, com heterogeneidade baixa entre os estudos. Quanto à avaliação de mudança de peso, a heterogeneidade foi alta tanto na análise agrupada de 12 estudos, quanto na de sensibilidade com 3 estudos, porém apesar disso todos estes mostraram tendência a perda de peso ao final do seguimento (-5,66 Kg [-9,8 a -1,51]). Durante o Clube de Revista, os seguintes pontos foram discutidos:
  • A elevada heterogeneidade entre os estudos impede a valorização dos dados expostos nas metanálises principais (todos os estudos).
  • Quando realizada análise de sensibilidade, somente com estudos comparando o uso de análogos do GLP-1 + insulina basal, com esquema basal-bolus, houve redução importante da heterogeneidade, evidenciando maior similaridade entre os estudos.


Pílula do Clube: A associação de análogos do GLP-1 com insulina basal parece levar a discreta redução de HbA1c, com menos episódios de hipoglicemia e maior perda de peso, em comparação ao esquema de insulina basal + bolus. Não se pode valorizar os dados agrupados de todos estudos, devido à elevada heterogeneidade.

Association of urinary sodium and potassium excretion with blood pressure

Andrew Mente, Martin J. O'Donnell, Sumathy Rangarajan, Matthew J. McQueen, Paul Poirier, Andreas Wielgosz, Howard Morrison, Wei Li, Xingyu Wang, Chen Di, Prem Mony, Anitha Devanath, Annika Rosengren, Aytekin Oguz, Katarzyna Zatonska, Afzal Hussein Yusufali, Patricio Lopez-Jaramillo, Alvaro Avezum, Noorhassim Ismail, Fernando Lanas, Thandi Puoane,  Rafael Diaz, Roya Kelishadi, Romaina Iqbal, Rita Yusuf, Jephat Chifamba, Rasha Khatib, Koon Teo and Salim Yusuf, D.Phil. forthe PURE Investigators.

NEJM 2014; 371: 601-611

Trata-se de estudo transversal aninhado a coorte prospectiva (Prospective Urban Rural Epidemiology Study), que avaliou associação entre os níveis de ingestão de sódio e potássio e a pressão arterial. Foram avaliados 102.216 indivíduos de ambos os sexos, de 35 a 70 anos, provenientes de 18 países de baixa, média e alta renda per capita, de 5 continentes. Foram realizados avaliação clínica, medidas antropométricas, duas medidas de pressão arterial em repouso e uma amostra de urina após jejum. A ingestão de sódio e potássio foi avaliada através da excreção estimada para urina de 24 horas (fórmula de Kawasaki). A excreção média diária de sódio foi estimada em 4,93 ± 1,73g e a de potássio em 2,12 ± 0,60g, com maior excreção em homens do que em mulheres. O padrão de excreção de sódio apresentou distribuição normal; 10,6% dos indivíduos apresentaram excreção < 3 g/dia; 45,9% apresentaram excreção de 3-5 g/dia e 43,5% apresentaram excreção > 5 g/dia. Houve correlação inversa entre a renda per capita nacional e excreção de sódio e correlação positiva com a excreção de potássio. Houve correlação positiva entre a excreção estimada de sódio e a pressão arterial sistólica (PAS) e diastólica (PAD). A cada aumento de 1 grama na excreção de sódio houve aumento de 1,46 mmHg na PAS e de 0,54 mmHg na PAD. A relação entre a excreção estimada de sódio e a PAS foi não linear, havendo maior aumento pressórico no grupo com excreção > 5 g/dia (2,58 mmHg por grama de Na) vs. no grupo de excreção entre 3-5 g/dia (1,75 mmHg por grama de Na). A exclusão de indivíduos com doença cardiovascular (8,5%), em uso de medicação anti-hipertensiva (14,5%) e de chineses (42%) da análise não alterou os resultados. A excreção estimada de sódio apresentou maior associação com o aumento de pressão arterial nos indivíduos hipertensos em relação aos não hipertensos, assim como em indivíduos com idade superior a 55 anos comparado aos com idade entre 45 a 55 anos. O padrão de excreção de potássio apresentou distribuição normal. Houve associação inversa entre a excreção estimada de potássio e a pressão arterial. A cada aumento de 1 grama na excreção de potássio houve diminuição de 0,75 mmHg na PAS e de 0,06 mmHg na PAD. Durante o Clube de Revista, os seguintes pontos foram discutidos:
  • A medida da excreção de sódio e de potássio urinário de 24 horas foi estimada através de fórmula e não por coleta de urina de 24 horas, estando sujeita a erro;
  • Houve grande número de perda de amostras de urina de indivíduos de países de menor renda, principalmente Índia, devido ao armazenamento inadequado das mesmas. As perdas, porém, parece não terem prejudicado os resultados;
  • O estudo demonstrou associação não linear entre a excreção urinária estimada de sódio e potássio e a pressão arterial, mas seu desenho transversal não permite definir causa e efeito entre as variáveis.


Pílula do clube: Existe associação positiva não linear entre excreção urinária estimada de sódio e níveis de pressão arterial.  A associação é maior para indivíduos com dieta rica em alimentos com sódio, hipertensos e com idade maior do que 55 anos. Existe associação inversa entre excreção urinária estimada de potássio e níveis de pressão arterial.


Discutido no Clube de Revista de 15/09/2014.

Body-mass index and risk of 22 specific cancers: a population-based cohort study of 5·24 million UK adults

Krishnan Bhaskaran, Ian Douglas, Harriet Forbes, Isabel dos-Santos-Silva, David A Leon, Liam Smeeth.

Lancet. 2014, 30;384(9945):755-65.

Trata-se de um estudo de coorte realizado no Reino Unido com o intuito de avaliar a relação entre índice de massa corporal (IMC) e risco para diversas neoplasias malignas. Os investigadores utilizaram o banco de dados “Clinical Practice Research Datalink” para obter informações de pacientes em atendimento primário, incluindo IMC. Para avaliar a associação do IMC e 22 tipos de neoplasias malignas mais comuns foi utilizado o modelo de Cox e ajustado para potenciais confundidores. Foram incluídos 5,24 milhões de indivíduos e destes, 166.955 desenvolveram algum dos tipos de neoplasia maligna de interesse. O IMC foi associado com 17 das 22 neoplasias, variando seu efeito conforme o sítio. Para cada aumento de 5 kg/m2 no IMC, ocorreu um aumento linear associado com câncer de útero (HR 1,62; IC 99% 1,56-1,69; P < 0,0001), vesícula (HR 1,31; IC 99% 1,12-1,52; P < 0,0001), rim (HR 1,25; IC 99% 1,17-1,33; P < 0,0001), colo de útero (HR 1,10; IC 99% 1,03-1,17; P = 0,00035), tireóide (HR 1,09; IC 99% 1,00-1,19; P = 0,0088) e leucemia (HR 1,09; IC 99% 1,05-1,13; P < 0,0001). Risco de câncer de fígado, cólon, ovário e mama pós-menopausa tiveram uma associação não linear com o IMC. Foi identificada uma associação inversa entre IMC e risco de câncer de mama pré-menopausa (0,89; 0,86-0,92) e próstata (0,98; 0,93-0,99). Câncer de pulmão e cavidade oral tiveram associação inversa com IMC, mas ao observar apenas não fumantes essa associação desapareceu, possivelmente devido ao  confundidor residual de carga tabágica. Assumindo causalidade, 41% dos cânceres uterinos e mais de 10% dos de vesícula, rim, fígado e cólon poderiam ser atribuídos ao excesso de peso. Durante o clube de revista os seguintes pontos foram ressaltados:
  • O estudo apresenta limitações inerentes ao seu desenho (coorte) que são o viés de seleção (foram selecionados apenas os indivíduos com dados de IMC) e os viéses de confusão (não foi avaliada a carga tabágica, etilismo foi auto-reportado, não foi avaliada atividade física nem os fatores reprodutivos femininos ou possíveis infecções que aumentam o risco de alguns cânceres, não foram avaliado subtipos de cânceres).
  • Possível viés de confusão entre IMC e carga tabágica pode ter afetado a associação inversa do IMC com câncer de pulmão e cavidade oral.

Pílula do Clube: A obesidade parace estar linearmente associada com maior risco de câncer de útero, vesícula, rim, colo uterino, tireóide e leucemia.


Discutido no Clube de Revista de 25/08/2014.

Patients With Apparently Nonfunctioning Adrenal Incidentalomas May Be at Increased Cardiovascular Risk Due to Excessive Cortisol Secretion

Ioannis I. Androulakis, Gregory A. Kaltsas, Georgios E. Kollias, Athina C. Markou, Aggeliki K. Gouli, Dimitrios A. Thomas, Krystallenia I. Alexandraki, Christos M. Papamichael, Dimitrios J. Hadjidakis, and George P. Piaditis

J Clin Endocrinol Metab, August 2014, 99(8): 2754 –2762

Trata-se de um estudo de caso-controle realizado em um único centro na Grécia. O objetivo principal era avaliar o risco cardiovascular em pacientes com incidentaloma adrenal (IA) não funcionante. Foram selecionados 60 pacientes consecutivos com IA, euglicêmicos, normotensos e sem dislipidemia. O grupo controle era composto por 32 indivíduos saudáveis com imagem adrenal normal (realizada por outro motivo), sem manifestações clínicas de síndrome de Cushing, com ACTH e cortisol basais normais, euglicêmicos, normotensos e sem dislipidemia. O recrutamento ocorreu entre 2008 e 2011. Eram excluídos pacientes com malignidade conhecida, em uso de medicações que afetassem os parâmetros medidos ou com feocromocitoma. A avaliação do risco cardiovascular foi realizada por meio da aferição de marcadores bioquímicos e de medidas de desfechos substitutos não invasivos, como IMT (intima-media thickness) e FMD (flow-mediated vasodilatation). Eram avaliados ainda o perfil hormonal e calculados os índices de resistência insulínica. Durante a análise de resultados, houve uma separação dentro do grupo IA entre aqueles com secreção de cortisol (26 dos 60) e aqueles não funcionantes. Os resultados principais demonstram que pacientes com IA não secretor apresentaram maior IMT e menor FMD comparados com os controles; também aqueles com IA secretor de cortisol apresentaram IMT maior e FMD menor quando comparados aos controles e aos não secretores. Dentre os marcadores laboratoriais, houve diferença apenas na lipoproteína A entre o grupo de IA não funcionante e o grupo controle, sendo maior no primeiro grupo. A proteína C reativa, homocisteína e fibrinogênio tiveram diferença entre o grupo IA (incluindo aqueles secretores de cortisol) e o grupo controle, sendo maior naqueles com lesão adrenal. Os índices de resistência insulínica evidenciaram uma maior resistência naqueles com IA não funcionantes e naqueles com IA secretor de cortisol quando comparados com aqueles do grupo controle. Durante o clube de revista os seguintes pontos foram ressaltados:
  • A proposta inicial do estudo era avaliar pacientes com IA não funcionante, mas outras análises foram desenvolvidas envolvendo IA secretor de cortisol;
  • Os desfechos utilizados para avaliar risco cardiovascular são substitutos, e merecem, portanto, muita cautela nas conclusões;
  • O delineamento do estudo impede determinar causalidade entre as variáveis avaliadas.

Pílula do Clube: Esse é um estudo gerador de hipótese, sendo necessários estudos prospectivos, bem desenhados e bem conduzidos para confirmação dessas relações e para buscar respostas quanto à melhor conduta frente a esses pacientes com IA não secretores.


Discutido no Clube de Revista de 18/08/2014.

Lower versus Traditional Treatment Threshold for Neonatal Hypoglycemia

van Kempen AAMW, Eskes PF, Nuytemans DHGM, van der Lee JH, Dijksman LM, van Veenendaal NR, van der Hulst FJPCM, Moonen RMJ, Zimmermann LJI...