Efficacy and safety of oral basal insulin versus subcutaneous insulin glargine in type 2 diabetes: a randomised, double-blind, phase 2 trial

Inge B Halberg, Karsten Lyby, Karsten Wassermann, Tim Heise, Eric Zijlstra, Leona Plum-Mörschel

Lancet Diabetes Endocrinol 2019, 7 (3): 179-188.

https://www.thelancet.com/journals/landia/article/PIIS2213-8587(18)30372-3/

Este ensaio clínico randomizado, duplo-cego, double-dummy com comparador ativo teve como objetivo avaliar controle glicêmico, segurança e tolerabilidade durante 8 semanas de tratamento com insulina oral 338 (I338) vs. insulina glargina subcutânea (IGlar). A I338 é um análogo de insulina basal de ação prolongada co-formulado num comprimido de GIPET I (Tecnologia de Melhoramento de Permeabilidade Gastrointestinal) com caprato de sódio, um potencializador da absorção. A Novo Nordisk financiou o estudo e foi responsável pelo desenho e análise de dados. O desfecho primário foi a glicose plasmática em jejum (FPG) após 8 semanas, e os secundários foram: perfis de glicose plasmática de 10 pontos, HbA1c, frutosamina, peptídeo C em jejum e concentrações de 1,5-anidroglucitol após 8 semanas de tratamento. Foram incluídos pacientes que nunca haviam usado insulina (poderiam ter usado no máximo por 14 dias ou por DMG), de 18 a 70 anos com DM2 inadequadamente controlado (HbA1c de 7-0-10%) em monoterapia com metformina ou em combinação com outros antidiabéticos orais e com IMC de 25 - 40kg/m². Os principais critérios de exclusão foram a presença de sintomas gastrointestinais ou história de grandes procedimentos cirúrgicos envolvendo o estômago ou intestino delgado, ou tratamento atual pela manhã com medicação oral com janela terapêutica estreita. Os pacientes foram distribuídos aleatoriamente (1:1) para 8 semanas de tratamento uma vez ao dia com I338 ou IGlar. Passaram por um período de run-in de 2 semanas durante o qual as drogas antidiabéticas orais, além da metformina e do inibidor da DPP-4, foram descontinuadas. As doses de insulina foram tituladas uma vez por semana, com base na FPG, a critério do investigador, com critérios pré-determinados. A dose inicial diária de IGlar foi de 10 U e da I338 2700 nmol. As doses máximas permitidas ao longo do ensaio foram 16200 nmol de I338 ou 60 U de IGlar.

Dose estável de insulina foi alcançada nas últimas 2 semanas em 13 pacientes no grupo I338 (dos quais cinco atingiram a dose máxima permitida de 16200 nmol) e 14 pacientes no grupo IGlar, e 11 pacientes em cada grupo ainda foram titulados na última visita de titulação após 7 semanas. No final do tratamento, seis pacientes atingiram a dose máxima permitida de 16200 nmol no grupo I338, enquanto nenhum paciente recebeu a dose máxima permitida de 60 U no grupo IGlar. A razão de dose estimada para I338 vs. IGlar no final do tratamento foi de 347 nmol:1 U (IC95% 262–459), quando ajustado para o peso corporal. Uma vez que 1 U de IGlar corresponde a 6 nmol, a dose de I338 foi aproximadamente 58 vezes a dose de IGlar no final do tratamento. I338 e IGlar determinaram controle glicêmico igual com concentração média de FPG de 8 semanas de 128 mg/dL (IC95% 115-140) no grupo I338 e 122 mg/dL (IC95% 117-128) no grupo IGlar. No final do tratamento, a FPG média (perfis de FPG de 10 pontos não diferiu entre os grupos – a diferença entre o grupo I338 e o grupo IGlar foi de 12,6 mg/dL (IC95% –1,8 a 27; P=0,079). Após 8 semanas, não houve diferença entre os tratamentos na HbA1c, frutosamina ou concentrações de peptídeo C em jejum, enquanto 1,5-anidroglucitol foi menor no grupo IGlar, diferença média de –1,64 (–3,23 a –0,05 P=0,044). A incidência de eventos adversos foi semelhante nos dois tratamentos, a maioria foi leve e avaliada como improvável de estar relacionada ao produto do estudo. A incidência de hipoglicemias foi baixa nos dois grupos (I338 - 7 eventos; IGlar – 11 eventos) e nenhum evento grave foi relatado. Mais pacientes no grupo I338 (n = 5) do que no grupo IGlar (n = 0) apresentaram anticorpos I338, e mais pacientes no grupo I338 (n = 18) do que no grupo IGlar (n = 5) apresentaram anticorpos específicos contra insulina humana e de reação cruzada. Apesar dos resultados, o desenvolvimento adicional deste projeto foi descontinuado, pois a produção das quantidades necessárias de I338 para utilização pública não foi considerada comercialmente viável. Durante o Clube de Revista foram discutidos os pontos a seguir:

·         Este estudo não foi planejado como um estudo de equivalência ou de não-inferioridade, o que seria o ideal;

·         As FPG mais altas no grupo da I338 podem ter prejudicado o controle glicêmico deste grupo dentro das 8 semanas em comparação com o grupo da IGla;

·         O algoritmo de titulação combinado com a curta duração do tratamento de 8 semanas pode ter favorecido a IGlar;

·         O caprato de sódio, apesar de ser aprovado pelo FDA como um aditivo alimentar, ainda necessita ser investigado em larga escala, em ensaios de segurança de longo prazo, sobre se qualquer efeito persistente das altas concentrações locais está presente no intestino após administração diária repetida.

Pílula do Clube: Este estudo mostra pela primeira vez que o tratamento com uma insulina basal oral é viável e pode fornecer controle glicêmico em 8 semanas semelhante a insulina basal SC e com perfil de segurança em curto prazo similar.

Discutido no Clube de Revista de 11/03/2019.

Cardiovascular Risk Reduction with Icosapent Ethyl for Hypertriglyceridemia

Bhatt DL, Steg PG, Miller M, Brinton EA, Jacobson TA, Ketchum SB, Doyle RT Jr, Juliano RA, Jiao L, Granowitz C, Tardif JC, Ballantyne CM; REDUCE-IT Investigators.

N Engl J Med 2019, 380(1):11-22.

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1812792?url_ver=Z39.88-2003&rfr_id=ori:rid:crossref.org&rfr_dat=cr_pub%3dpubmed

            Trata-se de ensaio clínico randomizado, multicêntrico, de fase 3b, duplo cego, que teve como objetivo avaliar se há redução de eventos cardiovasculares com o tratamento com icosapent ethyl - formulação de ácido eicosapentaenoico (ômega-3) altamente purificada e estável - em comparação com placebo em pacientes com triglicerídeos elevados mesmo com uso de estatina. Foram incluídos pacientes com idade ≥ 45 anos com doença cardiovascular estabelecida ou ≥ 50 anos com diabetes e mais 1 fator de risco adicional; presença de triglicerídeos entre 200-499 mg/dL, LDL entre 41-100 mg/dL e dose de estatina estável por ≥ 4 semanas Os critérios de exclusão foram insuficiência cardíaca grave, doença hepática ativa grave, hemoglobina glicada > 10%, plano de procedimento coronariano, história de pancreatite aguda ou crônica e hipersensibilidade a peixe ou frutos do mar. Os pacientes foram randomizados para receber icosapent ethyl 2 g duas vezes ao dia com refeição ou placebo contendo óleo mineral para mimetizar a cor e consistência. O desfecho primário foi um composto de morte cardiovascular, IAM não fatal (incluindo silencioso), AVC não fatal, revascularização coronariana ou angina instável. Os desfechos secundários (analisados se houvesse redução do primário) foram um composto de morte CV, IAM e AVC não fatais, e os itens do desfecho primário isoladamente.

Foram randomizados 8.179 pacientes, média de idade de 64 anos, 70% homens, IMC médio 30 kg/m², 30% da amostra com estatina para prevenção primária, cerca de 90% usando estatina de moderada ou alta potência, com média de LDL de 75 e triglicerídeos de 215 mg/dL. Ao final do seguimento médio de 4,9 anos (máximo de 6,2 anos), ocorreram 1.606 eventos adjudicados (22% no grupo icosapent e 17% no placebo), com redução de 25% no risco do desfecho primário com o icosapent ethyl (NNT de 21 em 4,9 anos). Quando analisados separadamente, houve redução de todos os eventos isquêmicos: morte cardiovascular (RR 0,80), IAM (RR 0,69), AVC (RR 0,72), revascularização de urgência (RR 0,65) e hospitalização por angina instável (RR 0,68). Quanto aos eventos adversos, houve incidência maior no grupo icosapent ethyl de fibrilação atrial (5,3% vs. 3,9%), edema periférico (6,5% vs. 5%), hospitalização por fibrilação/flutter atrial (3,1 vs. 2,1%), sangramento sério (2,7 vs. 2,1%), sem diferença em sangramento de SNC e TGI. Não houve diferença na taxa de eventos adversos que levaram à descontinuação do tratamento. Durante o Clube de Revista, foram discutidos os seguintes pontos:

·         O critério de inclusão inicial aceitava entrada de pacientes com triglicerídeos acima de 135, sendo posteriormente mudado para 200 mg/dL, então 30% da amostra compreendia pacientes com valores abaixo de 200 mg/dL. No entanto, a redução do risco do desfecho primário foi semelhante independente dos triglicerídeos basais (<150, 150-200, >200 mg/dL) e atingidos com o tratamento (< ou > 150 mg/dL), sugerindo que o mecanismo do benefício cardiovascular seja independente da obtenção de valores normais de triglicerídeos ou da presença de hipertrigliceridemia inicial;

·         O resultado deste ensaio clinico se destaca quando comparado aos efeitos neutros encontrados com outras terapêuticas para redução dos triglicerídeos (outros ácidos graxos n-3, niacina, fibratos). Uma das possíveis explicações é a dose maior empregada neste estudo e formulação diferente (mais purificado);

·         Os mecanismos responsáveis pelo benefício cardiovascular ainda não são bem definidos, sendo descritos possíveis efeitos antitrombóticos, estabilizadores da placa aterosclerótica e/ou antiinflamatórios. Percebe-se que a separação das curvas do desfecho primário ocorre mais tardiamente (perto dos 2 anos de tratamento).

Pílula do Clube: O tratamento com icosapent ethyl 2 g duas vezes ao dia em pacientes usuários de estatina se associou a menor risco de eventos isquêmicos, incluindo mortalidade cardiovascular, em comparação com placebo. A segurança do icosapent ethyl, especialmente o risco de fibrilação/flutter atrial e de sangramento, deve ser mais estudada.

Discutido no Clube de Revista de 28/01/2019.

Effect of metformin in addition to dietary and lifestyle advice for pregnant womenwho are overweight or obese: the GRoW randomised, double-blind, placebo-controlled trial

Dodd JM, Louise J, Deussen AR, Grivell RM, Dekker G, McPhee AJ, Hague W

Lancet Diabetes Endocrinol2019,7(1):15-24

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2213858718303103?via%3Dihub

Trata-se de ensaio clínico randomizado, multicêntrico, duplo cego, realizado em 3 hospitais públicos na, Austrália, para avaliar o efeito da metformina adicionada a orientações de mudanças no estilo de vida e dieta em gestantes com sobrepeso ou obesidade. Foram randomizadas pacientes de 16-50 anos de idade, idade gestacional de 10-20 semanas, IMC maior que 25 kg/m²  na primeira visita pré-natal. Eram contraindicação gestações múltiplas, diabetes prévio, comorbidades associadas ou contraindicação à metformina. Os autores não apresentam conflitos de interesse.A dose máxima de metformina era 2g ao dia, divididos em 1g duas vezes ao dia, com a dose aumentada semanalmente. A dieta e orientações de estilo de vida correspondiam a 3 sessões ao vivo (2 com nutricionista e 1 com assistente) mais 3 telefonemas ao longo do estudo.O desfecho primário era o peso ao nascer maior que 4000g, ademais de diversos desfechos secundários que incluíam complicações gestacionais e obstétricas, maternas e fetais.A análise foi por intenção de tratar (após exclusão de natimortos e abortos antes da 20ª semana de gestação) e a amostra estimada para um poder 80% foi de 524 mulheres.

Foram incluídas 256 pacientes no grupo tratamento e 258 no grupo placebo, de 2013 a 2016. Os grupos foram semelhantes entre si, porém com tendência a maior número de tabagistas e menor nível socioeconômico no grupo placebo. O IMC médio era em torno de 32, cerca de 30% apresentavam sobrepeso, 80% eram brancas, e em torno de 30% tinha história familiar de diabetes. Não houve diferença quanto ao desfecho primário - o peso ao nascer foi semelhante entre os grupos. Entre os desfechos secundários, apenas o ganho de peso materno semanal foi menor no grupo da metformina (0,38kg/semana no grupo da metformina vs. 0,47 kg/semana no grupo placebo; P=0,007) e tendência a menor ganho de peso durante a gestação neste grupo vs. placebo  (7,48kg de ganho de peso gestacional no grupo da metformina vs. 8,72kg no grupo placebo; P=0,053). Houve também maior número de cesarianas no grupo placebo, porém essa diferença provavelmente ocorreu devido a maior número de cesarianas eletivas, tendo em vista que as gestantes neste grupo já apresentavam maior número de cesáreas prévias na entrada no estudo. Os efeitos adversos foram semelhantes entre os grupos, assim como, a adesão ao tratamento. Foi também feita metanálise incluindo estes dados a dados de estudos prévios avaliando metformina em gestantes com sobrepeso/obesidade demonstrando impacto modesto no ganho de peso materno (-2,27 kg, IC95% 4,45-0,08, 4 estudos, 1.278 mulheres), sem impacto no peso ao nascer ou risco de pré-eclâmpsia. Durante o Clube os seguintes pontos foram discutidos:

·         Apesar de ser o primeiro ECR a avaliar metformina associada à intervenção de estilo de vida e dieta estruturada neste grupo de pacientes, os estudos prévios que avaliaram metformina nas gestantes obesas também incluíam orientações alimentares e de estilo de vida de maneira não estruturada, tendo em vista que estas recomendações fazem parte do atendimento integral assistencial de qualquer gestante com IMC elevado;

·         A adição da metformina à orientações dieta + modificações de estilo de vida não afetou a proporção de RN >4000g em comparação ao placebo;

·         Houve uma tendência a menor ganho de peso materno durante a gestação com uso de metformina, mas que não se refletiu em efeitos significativos em desfechos maternos ou infantis;

·         O estudo foi metodologicamente bem desenhado e desenvolvido, assim como a apresentação de desfechos e discussão dos dados.

Pílula do Clube: o uso de metformina em gestantes com sobrepeso e obesidade, apesar de menor tendência a ganho de peso materno, não mostrou benefícios clínicos em desfechos fetais ou maternos, não apresentando indicação de uso, portanto, nessa população.

Discutido no Clube de Revista de 21/01/2019.