Efficacy and safety of oral basal insulin versus subcutaneous insulin glargine in type 2 diabetes: a randomised, double-blind, phase 2 trial

Inge B Halberg, Karsten Lyby, Karsten Wassermann, Tim Heise, Eric Zijlstra, Leona Plum-Mörschel

Lancet Diabetes Endocrinol 2019, 7 (3): 179-188.

https://www.thelancet.com/journals/landia/article/PIIS2213-8587(18)30372-3/

Este ensaio clínico randomizado, duplo-cego, double-dummy com comparador ativo teve como objetivo avaliar controle glicêmico, segurança e tolerabilidade durante 8 semanas de tratamento com insulina oral 338 (I338) vs. insulina glargina subcutânea (IGlar). A I338 é um análogo de insulina basal de ação prolongada co-formulado num comprimido de GIPET I (Tecnologia de Melhoramento de Permeabilidade Gastrointestinal) com caprato de sódio, um potencializador da absorção. A Novo Nordisk financiou o estudo e foi responsável pelo desenho e análise de dados. O desfecho primário foi a glicose plasmática em jejum (FPG) após 8 semanas, e os secundários foram: perfis de glicose plasmática de 10 pontos, HbA1c, frutosamina, peptídeo C em jejum e concentrações de 1,5-anidroglucitol após 8 semanas de tratamento. Foram incluídos pacientes que nunca haviam usado insulina (poderiam ter usado no máximo por 14 dias ou por DMG), de 18 a 70 anos com DM2 inadequadamente controlado (HbA1c de 7-0-10%) em monoterapia com metformina ou em combinação com outros antidiabéticos orais e com IMC de 25 - 40kg/m². Os principais critérios de exclusão foram a presença de sintomas gastrointestinais ou história de grandes procedimentos cirúrgicos envolvendo o estômago ou intestino delgado, ou tratamento atual pela manhã com medicação oral com janela terapêutica estreita. Os pacientes foram distribuídos aleatoriamente (1:1) para 8 semanas de tratamento uma vez ao dia com I338 ou IGlar. Passaram por um período de run-in de 2 semanas durante o qual as drogas antidiabéticas orais, além da metformina e do inibidor da DPP-4, foram descontinuadas. As doses de insulina foram tituladas uma vez por semana, com base na FPG, a critério do investigador, com critérios pré-determinados. A dose inicial diária de IGlar foi de 10 U e da I338 2700 nmol. As doses máximas permitidas ao longo do ensaio foram 16200 nmol de I338 ou 60 U de IGlar.

Dose estável de insulina foi alcançada nas últimas 2 semanas em 13 pacientes no grupo I338 (dos quais cinco atingiram a dose máxima permitida de 16200 nmol) e 14 pacientes no grupo IGlar, e 11 pacientes em cada grupo ainda foram titulados na última visita de titulação após 7 semanas. No final do tratamento, seis pacientes atingiram a dose máxima permitida de 16200 nmol no grupo I338, enquanto nenhum paciente recebeu a dose máxima permitida de 60 U no grupo IGlar. A razão de dose estimada para I338 vs. IGlar no final do tratamento foi de 347 nmol:1 U (IC95% 262–459), quando ajustado para o peso corporal. Uma vez que 1 U de IGlar corresponde a 6 nmol, a dose de I338 foi aproximadamente 58 vezes a dose de IGlar no final do tratamento. I338 e IGlar determinaram controle glicêmico igual com concentração média de FPG de 8 semanas de 128 mg/dL (IC95% 115-140) no grupo I338 e 122 mg/dL (IC95% 117-128) no grupo IGlar. No final do tratamento, a FPG média (perfis de FPG de 10 pontos não diferiu entre os grupos – a diferença entre o grupo I338 e o grupo IGlar foi de 12,6 mg/dL (IC95% –1,8 a 27; P=0,079). Após 8 semanas, não houve diferença entre os tratamentos na HbA1c, frutosamina ou concentrações de peptídeo C em jejum, enquanto 1,5-anidroglucitol foi menor no grupo IGlar, diferença média de –1,64 (–3,23 a –0,05 P=0,044). A incidência de eventos adversos foi semelhante nos dois tratamentos, a maioria foi leve e avaliada como improvável de estar relacionada ao produto do estudo. A incidência de hipoglicemias foi baixa nos dois grupos (I338 - 7 eventos; IGlar – 11 eventos) e nenhum evento grave foi relatado. Mais pacientes no grupo I338 (n = 5) do que no grupo IGlar (n = 0) apresentaram anticorpos I338, e mais pacientes no grupo I338 (n = 18) do que no grupo IGlar (n = 5) apresentaram anticorpos específicos contra insulina humana e de reação cruzada. Apesar dos resultados, o desenvolvimento adicional deste projeto foi descontinuado, pois a produção das quantidades necessárias de I338 para utilização pública não foi considerada comercialmente viável. Durante o Clube de Revista foram discutidos os pontos a seguir:

·         Este estudo não foi planejado como um estudo de equivalência ou de não-inferioridade, o que seria o ideal;

·         As FPG mais altas no grupo da I338 podem ter prejudicado o controle glicêmico deste grupo dentro das 8 semanas em comparação com o grupo da IGla;

·         O algoritmo de titulação combinado com a curta duração do tratamento de 8 semanas pode ter favorecido a IGlar;

·         O caprato de sódio, apesar de ser aprovado pelo FDA como um aditivo alimentar, ainda necessita ser investigado em larga escala, em ensaios de segurança de longo prazo, sobre se qualquer efeito persistente das altas concentrações locais está presente no intestino após administração diária repetida.

Pílula do Clube: Este estudo mostra pela primeira vez que o tratamento com uma insulina basal oral é viável e pode fornecer controle glicêmico em 8 semanas semelhante a insulina basal SC e com perfil de segurança em curto prazo similar.

Discutido no Clube de Revista de 11/03/2019.