domingo, 17 de março de 2019

Cardiovascular Risk Reduction with Icosapent Ethyl for Hypertriglyceridemia

Bhatt DL, Steg PG, Miller M, Brinton EA, Jacobson TA, Ketchum SB, Doyle RT Jr, Juliano RA, Jiao L, Granowitz C, Tardif JC, Ballantyne CM; REDUCE-IT Investigators.

N Engl J Med 2019, 380(1):11-22.

            Trata-se de ensaio clínico randomizado, multicêntrico, de fase 3b, duplo cego, que teve como objetivo avaliar se há redução de eventos cardiovasculares com o tratamento com icosapent ethyl - formulação de ácido eicosapentaenoico (ômega-3) altamente purificada e estável - em comparação com placebo em pacientes com triglicerídeos elevados mesmo com uso de estatina. Foram incluídos pacientes com idade ≥ 45 anos com doença cardiovascular estabelecida ou ≥ 50 anos com diabetes e mais 1 fator de risco adicional; presença de triglicerídeos entre 200-499 mg/dL, LDL entre 41-100 mg/dL e dose de estatina estável por ≥ 4 semanas Os critérios de exclusão foram insuficiência cardíaca grave, doença hepática ativa grave, hemoglobina glicada > 10%, plano de procedimento coronariano, história de pancreatite aguda ou crônica e hipersensibilidade a peixe ou frutos do mar. Os pacientes foram randomizados para receber icosapent ethyl 2 g duas vezes ao dia com refeição ou placebo contendo óleo mineral para mimetizar a cor e consistência. O desfecho primário foi um composto de morte cardiovascular, IAM não fatal (incluindo silencioso), AVC não fatal, revascularização coronariana ou angina instável. Os desfechos secundários (analisados se houvesse redução do primário) foram um composto de morte CV, IAM e AVC não fatais, e os itens do desfecho primário isoladamente.
Foram randomizados 8.179 pacientes, média de idade de 64 anos, 70% homens, IMC médio 30 kg/m2, 30% da amostra com estatina para prevenção primária, cerca de 90% usando estatina de moderada ou alta potência, com média de LDL de 75 e triglicerídeos de 215 mg/dL. Ao final do seguimento médio de 4,9 anos (máximo de 6,2 anos), ocorreram 1.606 eventos adjudicados (22% no grupo icosapent e 17% no placebo), com redução de 25% no risco do desfecho primário com o icosapent ethyl (NNT de 21 em 4,9 anos). Quando analisados separadamente, houve redução de todos os eventos isquêmicos: morte cardiovascular (RR 0,80), IAM (RR 0,69), AVC (RR 0,72), revascularização de urgência (RR 0,65) e hospitalização por angina instável (RR 0,68). Quanto aos eventos adversos, houve incidência maior no grupo icosapent ethyl de fibrilação atrial (5,3% vs. 3,9%), edema periférico (6,5% vs. 5%), hospitalização por fibrilação/flutter atrial (3,1 vs. 2,1%), sangramento sério (2,7 vs. 2,1%), sem diferença em sangramento de SNC e TGI. Não houve diferença na taxa de eventos adversos que levaram à descontinuação do tratamento. Durante o Clube de Revista, foram discutidos os seguintes pontos:
·         O critério de inclusão inicial aceitava entrada de pacientes com triglicerídeos acima de 135, sendo posteriormente mudado para 200 mg/dL, então 30% da amostra compreendia pacientes com valores abaixo de 200 mg/dL. No entanto, a redução do risco do desfecho primário foi semelhante independente dos triglicerídeos basais (<150, 150-200, >200 mg/dL) e atingidos com o tratamento (< ou > 150 mg/dL), sugerindo que o mecanismo do benefício cardiovascular seja independente da obtenção de valores normais de triglicerídeos ou da presença de hipertrigliceridemia inicial;
·         O resultado deste ensaio clinico se destaca quando comparado aos efeitos neutros encontrados com outras terapêuticas para redução dos triglicerídeos (outros ácidos graxos n-3, niacina, fibratos). Uma das possíveis explicações é a dose maior empregada neste estudo e formulação diferente (mais purificado);
·         Os mecanismos responsáveis pelo benefício cardiovascular ainda não são bem definidos, sendo descritos possíveis efeitos antitrombóticos, estabilizadores da placa aterosclerótica e/ou antiinflamatórios. Percebe-se que a separação das curvas do desfecho primário ocorre mais tardiamente (perto dos 2 anos de tratamento).

Pílula do Clube: O tratamento com icosapent ethyl 2 g duas vezes ao dia em pacientes usuários de estatina se associou a menor risco de eventos isquêmicos, incluindo mortalidade cardiovascular, em comparação com placebo. A segurança do icosapent ethyl, especialmente o risco de fibrilação/flutter atrial e de sangramento, deve ser mais estudada.


Discutido no Clube de Revista de 28/01/2019.

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