Bhatt
DL, Steg PG, Miller M, Brinton EA, Jacobson TA, Ketchum SB, Doyle RT Jr,
Juliano RA, Jiao L, Granowitz C, Tardif JC, Ballantyne CM; REDUCE-IT
Investigators.
N Engl
J Med 2019, 380(1):11-22.
Trata-se de ensaio clínico
randomizado, multicêntrico, de fase 3b, duplo cego, que teve como objetivo
avaliar se há redução de eventos cardiovasculares com o tratamento com icosapent ethyl - formulação de ácido
eicosapentaenoico (ômega-3) altamente purificada e estável - em comparação com
placebo em pacientes com triglicerídeos elevados mesmo com uso de estatina.
Foram incluídos pacientes com idade ≥ 45 anos com doença cardiovascular estabelecida
ou ≥ 50 anos com diabetes e mais 1 fator de risco adicional; presença de triglicerídeos
entre 200-499 mg/dL, LDL entre 41-100 mg/dL e dose de estatina estável por ≥ 4
semanas Os critérios de exclusão foram insuficiência cardíaca grave, doença
hepática ativa grave, hemoglobina glicada > 10%, plano de procedimento
coronariano, história de pancreatite aguda ou crônica e hipersensibilidade a
peixe ou frutos do mar. Os pacientes foram randomizados para receber icosapent ethyl 2 g duas vezes ao dia
com refeição ou placebo contendo óleo mineral para mimetizar a cor e
consistência. O desfecho primário foi um composto de morte cardiovascular, IAM
não fatal (incluindo silencioso), AVC não fatal, revascularização coronariana
ou angina instável. Os desfechos secundários (analisados se houvesse redução do
primário) foram um composto de morte CV, IAM e AVC não fatais, e os itens do
desfecho primário isoladamente.
Foram randomizados 8.179 pacientes, média de
idade de 64 anos, 70% homens, IMC médio 30 kg/m2, 30% da amostra com
estatina para prevenção primária, cerca de 90% usando estatina de moderada ou
alta potência, com média de LDL de 75 e triglicerídeos de 215 mg/dL. Ao final do
seguimento médio de 4,9 anos (máximo de 6,2 anos), ocorreram 1.606 eventos
adjudicados (22% no grupo icosapent e
17% no placebo), com redução de 25% no risco do desfecho primário com o icosapent ethyl (NNT de 21 em 4,9 anos).
Quando analisados separadamente, houve redução de todos os eventos isquêmicos:
morte cardiovascular (RR 0,80), IAM (RR 0,69), AVC (RR 0,72), revascularização de
urgência (RR 0,65) e hospitalização por angina instável (RR 0,68). Quanto aos
eventos adversos, houve incidência maior no grupo icosapent ethyl de fibrilação atrial (5,3% vs. 3,9%), edema periférico (6,5% vs. 5%), hospitalização por fibrilação/flutter atrial (3,1 vs. 2,1%), sangramento sério (2,7 vs. 2,1%), sem diferença em sangramento
de SNC e TGI. Não houve diferença na taxa de eventos adversos que levaram à
descontinuação do tratamento. Durante o Clube de Revista, foram discutidos os
seguintes pontos:
·
O critério de inclusão inicial aceitava entrada
de pacientes com triglicerídeos acima de 135, sendo posteriormente mudado para
200 mg/dL, então 30% da amostra compreendia pacientes com valores abaixo de 200
mg/dL. No entanto, a redução do risco do desfecho primário foi semelhante
independente dos triglicerídeos basais (<150, 150-200, >200 mg/dL) e
atingidos com o tratamento (< ou > 150 mg/dL), sugerindo que o mecanismo
do benefício cardiovascular seja independente da obtenção de valores normais de
triglicerídeos ou da presença de hipertrigliceridemia inicial;
·
O resultado deste ensaio clinico se destaca
quando comparado aos efeitos neutros encontrados com outras terapêuticas para
redução dos triglicerídeos (outros ácidos graxos n-3, niacina, fibratos). Uma
das possíveis explicações é a dose maior empregada neste estudo e formulação
diferente (mais purificado);
·
Os mecanismos responsáveis pelo benefício
cardiovascular ainda não são bem definidos, sendo descritos possíveis efeitos
antitrombóticos, estabilizadores da placa aterosclerótica e/ou
antiinflamatórios. Percebe-se que a separação das curvas do desfecho primário
ocorre mais tardiamente (perto dos 2 anos de tratamento).
Pílula
do Clube: O tratamento com icosapent ethyl 2 g duas vezes ao dia em pacientes usuários de
estatina se associou a menor risco de eventos isquêmicos, incluindo mortalidade
cardiovascular, em comparação com placebo. A segurança do icosapent ethyl, especialmente o risco de fibrilação/flutter atrial
e de sangramento, deve ser mais estudada.
Discutido
no Clube de Revista de 28/01/2019.
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