Prevention of Orbitopathy by Oral or Intravenous Steroid Prophylaxis in Short Duration Graves’ Disease Patients Undergoing Radioiodine Ablation: A Prospective Randomized Control Trial Study

 Guia Vannucchi, Danila Covelli, Irene Campi, Nicola Curro`, Davide Dazzi, Marcello Rodari,

Giovanna Pepe, Arturo Chiti, Claudio Guastella, Elisa Lazzaroni, and Mario Salvi

Thyroid. 2019 Dec;29(12):1828-1833.

 https://www.liebertpub.com/doi/full/10.1089/thy.2019.0150

 

O iodo radioativo é um fator de risco conhecido para ativação ou ocorrência de novo de orbitopatia de Graves (OG). Dentre os pacientes com OG prévia, aqueles com hipertireoidismo grave, altos níveis de Trab e fumantes apresentam maior risco de progressão da OG após o radioiodo. Diretrizes da EUGOGO (EUropean Group On Graves’ Orbitopathy) indicam glicocorticoides orais como profilaxia para pacientes com OG pré-existente que irão receber iodoterapia.

Neste trabalho, pacientes com Doença de Graves (DG) há menos de 5 anos e sem OG ativa receberam profilaxia com glicocorticoide oral ou intravenoso (IV). Houve também um grupo com pacientes com DG há mais de 5 anos, estes não receberam corticoterapia. O objetivo era avaliar reativação de OG ou ocorrência de novo aos 6 meses pós iodoterapia, através do CAS ≥ 4/10 (Clinical Activity Score). Os pacientes foram observados durante 5 anos após o tratamento com iodo. Outros objetivos eram analisar o controle do hipertireoidismo pós iodoterapia, níveis de Trab, volume de tireoide e impacto dos efeitos adversos dos glicocorticoides.

Foram incluídos 122 pacientes consecutivos, sendo 93 mulheres e 28 homens, com recaída de hipertireoidismo após tratamento com drogas antitireoideanas. Noventa e nove pacientes tinham OG pré-existente inativa. Os critérios de exclusão eram presença de OG ativa moderada ou severa, contraindicação ao uso de glicocorticoide e gestação. Dentre os pacientes com DG com duração menor de 5 anos, 50 receberam profilaxia com baixa dose de glicocorticoide IV (grupo A) e 49 glicocorticoide via oral (grupo B). A profilaxia iniciou 48 horas antes de administração da terapia com iodo. Todos os pacientes receberam 16 mCi de iodo 131. Durante o seguimento (45, 90 e 180 dias), foi realizado teste de função tireoideana, dosagem de níveis séricos de TRAb e avaliação oftalmológica. O grupo A recebeu prednisona iniciando com 35mg/dia, com redução gradual em 10 semanas, dose cumulativa de 1,540g. O grupo B recebeu 2 doses de 500mg/semana de glicocorticoide IV, seguidas por 2 doses de 250mg/semana por mais 2 semanas, com dose cumulativa de 1,5g de metilprednisolona. Não houve diferença de idade, porcentagem de tabagistas, títulos de trab nem captação de tecnécio 99 entre os grupos. A distribuição dos pacientes com ou sem OG inativa prévia também não diferiu entre os grupos. Nenhum dos pacientes que recebeu profilaxia apresentou ocorrência ou reativação de OG em 6 meses após administração de radioiodo. Apenas uma paciente no grupo controle apresentou reativação transitória de OG. Dois pacientes do grupo que recebeu glicocorticoide apresentaram reativação de OG, uma havia permanecido hipertireoidea e o outro apresentou OG contralateral ao olho envolvido previamente. A iodoterapia foi igualmente efetiva em induzir hipotireoidismo em pacientes que receberam profilaxia ou não. Nos pacientes que receberam profilaxia os níveis de TRAb se elevaram menos em 45 dias, porém não houve diferença em 6 meses. Os seguintes pontos foram discutidos no Clube:

• Embora o título traga o termo “randomizado”, o trabalhou usou uma amostra de conveniência e não detalha o método de randomização, levando a crer que não houve randomização de fato;

• A análise estatística é pobremente descrita;

• Não há descrição das perdas.;

• Os desfechos adversos foram avaliados apenas por questionário e não houve descrição detalhada;

• A potência anti-inflamatório de prednisona e metilprednisolona não é igual em doses numericamente iguais, como o estudo descreve;

• O grupo controle não serve como comparação aos grupos que receberão glicocorticoides, pois não é a mesma população (apresentam duração diferente de DG). Além disso, não existe um grupo com DG há menos de 5 anos sem receber glicocorticoide ou recebendo placebo;

• O estudo não propõe uma pergunta clínica relevante, visto que pacientes com OG prévia inativa não necessitam de profilaxia com corticoides. A diretriz da EUGOGO cita que pacientes com OG prévia inativa estável podem receber radioiodo sem profilaxia, especialmente se não forem tabagistas e não tenham altos níveis de trab.

 

Pílula do Clube: o presente estudo observou não haver diferença no uso de corticoide EV e VO como profilaxia de orbitopatia em pacientes com Graves que foram submetidos à iodoterapia, porém a amostra não tinha orbitopatia ativa – que seria a indicação para corticoterapia profilática.

 

Discutido no Clube de Revista de 04/10/2021

Cardiovascular and Renal Outcomes with Efpeglenatide in Type 2 Diabetes

 Hertzel C. Gerstein,Naveed Sattar, Julio Rosenstock, Chinthanie Ramasundarahettige, Richard Pratley, Renato D. Lopes, Carolyn S.P. Lam, Nardev S. Khurmi, Laura Heenan, Stefano Del Prato, Leanne Dyal, and Kelley Branch, for the AMPLITUDE-O Trial Investigators

N Engl J Med 2021, 385(10):896-907.

https://www.nejm.org/doi/pdf/10.1056/NEJMoa2108269

A efpeglenatida é um análogo do GLP-1 de longa ação, cuja farmacocinética permite administração mensal. Este é um ensaio clínico de fase 3, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, com objetivo de avaliar o efeito da efpeglenatida sobre desfechos cardiovasculares em pacientes com diabetes tipo 2 (DM2) de alto risco cardiovascular. Foram incluídos participantes DM2, ≥18 anos, HbA1c > 7%, doença cardiovascular  prévia, > 50 anos (homens) ou > 55 anos (mulheres) ou com doença renal prévia (taxa de filtração glomerular, eTFG, 25-59,9 ml/min/1,73 m2). Foram excluídos pacientes com gastroparesia ou refluxo não controlados, náuseas ou vômitos prolongados, doença retiniana grave, histórico de pancreatite ou uso de agonista do GLP-1 ou DDP4 nos 3 meses anteriores. Os participantes foram randomizados para três grupos: efpeglenatida dose semanal de 2 mg/4 semanas e 4 mg até o final do estudo; efpeglenatida dose semanal de 2 mg/4 semanas e 4 mg/4 semanas e a seguir 6 mg até o final do ensaio; ou placebo. A randomização foi estratificada de acordo com o uso de inibidores de SGLT2. O desfecho primário consistia no tempo para desenvolvimento do primeiro evento cardiovascular principal (MACE; morte cardiovascular, infarto do miocárdio não fatal e acidente vascular cerebral). Caso o paciente tivesse HbA1c < 7,5% o investigador poderia reduzir doses de insulina ou antidiabéticos e estas medicações deveriam permanecer inalteradas durante 12 semanas; após, poderiam ser introduzidas quaisquer antidiabéticos, com exceção dos i-DDP4 e análogos do GLP-1. Foi inicialmente realizada análise de não inferioridade, se esta fosse demonstrada com relação ao desfecho primário, os dados seriam avaliados hierarquicamente quanto à superioridade na ordem: MACE incidente; MACE expandido; desfecho renal composto; MACE ou morte por causas não cardiovasculares; função renal; e MACE, morte por causas não cardiovasculares, hospitalização por insuficiência cardíaca ou evento de resultado da função renal. 

      Um total de 5.732 pacientes foram submetidos à triagem; foram randomizados 4.076 participantes, dos quais 1.359 receberam a dose de 4 mg de efpeglenatida, 1.358 a dose de 6 mg de efpeglenatida e 1.359 placebo. O acompanhamento terminou em dezembro de 2020, após acompanhamento médio de 1,81 anos. As características dos participantes eram semelhantes no início do estudo: idade média 64 anos; tempo de diabetes médio de 15 anos; 89,6% tinham doença cardiovascular prévia; 31,6% tinham eTFG< 60 ml/min/1,73m2. O desfecho primário ocorreu em 7% dos pacientes que receberam efpeglenatida e 9,2% dos pacientes que receberam placebo (3,9 vs. 5,3 eventos/100 pessoas-ano; taxa de risco, 0,73; IC95% 0,58 a 0,92; P<0,001). Os participantes designados para receber efpeglenatida também tiveram incidência menor de pelo menos um evento composto de MACE expandido (razão de risco, 0,79; IC95%, 0,65 a 0,96; P=0,02), um evento de desfecho composto renal (razão de risco, 0,68; IC95% 0,57 a 0,79; P<0,001) e um MACE ou morte por causas não cardiovasculares (razão de risco, 0,73; IC95%, 0,59 a 0,91; P=0,004). Os eventos adversos gastrintestinais ocorreram mais frequentemente com efpeglenatida (constipação, náusea, diarreia, distensão abdominal e vômitos). Os principais pontos discutidos no Clube de Revista foram:

• O fato de selecionar população de alto risco para desfechos cardiovasculares e renais é ponto forte do estudo, uma vez que principalmente para estes pacientes buscamos fármacos que vão além de melhorar controle glicêmico e peso, propiciando prevenção de desfechos desfavoráveis aos que já se encontram em risco para desenvolvê-los;

• Outro ponto forte do estudo foi demonstrar que não houve quaisquer diferenças com ou sem o uso concomitante de inibidor de SGLT2 e metformina, nos mostrando que podemos usar esses medicamentos juntos numa perspectiva de proteção cardiovascular, sendo seus benefícios aditivos;

• Apesar do estudo não ter tido duração previamente planejada (foi interrompido 1 ano e 4 meses antes do final), foi conseguido número significativo de pacientes em que o desfecho primário ocorreu no período de duração de 1,8 meses, mantendo desta forma o alto poder estatístico do estudo.

Pílula do Clube: o uso de efpeglenatida em pacientes com DM2 e doença cardiovascular ou doença renal parece levar a uma menor incidência de eventos cardiovasculares  em comparação com placebo.

Discutido no Clube de Revista de 27/09/2021

Performance of deep neural network-based artificial intelligence method in diabetic retinopathy screening: a systematic review and meta-analysis of diagnostic test accuracy

 Shirui Wang, Yuelun Zhang, Shubin Lei, Huijuan Zhu, Jianqiang Li, Qing Wang, Jijiang Yang, Shi Chen and Hui Pan 

European Journal of Endocrinology 2020, 83: 41-49 

https://eje.bioscientifica.com/view/journals/eje/183/1/EJE-19-0968.xml

 

O rastreamento para retinopatia diabética já é estabelecido como forma de melhorar desfechos e tem indicações claras na população. Entretanto, a disponibilidade de médicos especializados para avaliação de retinografias é limitada. Para tentar diminuir o desequilíbrio entre oferta e demanda, algoritmos de inteligência artificial foram desenvolvidos para avaliação de retinografias, buscando definir quais pacientes necessitariam de priorização por parte do oftalmologista. Tais algoritmos possuem performance variável de avaliação e algum grau de heterogeneidade. No artigo apresentado, os autores realizam uma revisão sistemática da literatura com meta-análise da performance diagnóstica de diferentes tipos de algoritmos de redes neurais na detecção de retinopatia diabética. 

Foram incluídos artigos que utilizaram redes neurais como teste índice contra o reference standard de avaliação pelo oftalmologista, por foto de fundo de olho (retinografia), sem auxílio de prontuário, para detecção de retinopatia diabética não proliferativa moderada ou edema macular significativo. Valores de sensibilidade e especificidade de tais testes foram extraídos e apresentados em um gráfico de floresta, sendo posteriormente utilizados para traçar uma curva HSROC (hierarchical  summary receiver operating characteristics) pelo método de Rutter e Gatsonis. 

O resultado encontrado foi de uma sensibilidade e especificidade combinadas de 91,9% e 91,3%, com razões de verossimilhança de 10,5 (positiva) e 0,09 (negativa), sem encontrar diferenças estatísticas a respeito de resolução da imagem, tamanho de amostra do conjunto de treinamento, tipo de rede neural ou método de classificação da retinopatia. Pontos discutidos no clube incluíram:

• Terminologia e metodologia de estudos diagnósticos;

• Perspectivas do uso de ferramentas diagnósticas baseadas em inteligência artificial;

• Possibilidades de subestimação de parâmetros de sensibilidade e especificidade por discordâncias entre o reconhecimento de padrões algorítmico e médico;

• Necessidade de estudos prospectivos para avaliar se há melhora em desfechos clínicos quando ocorrerem tais discordâncias.

 

Pílula do Clube: este estudo observou um bom desempenho diagnóstico do uso de redes neurais para rastreamento de retinopatia diabética, com perspectivas interessantes para o futuro. Seguimento de pacientes a longo prazo é necessário para avaliar se há tradução desse melhor desempenho em desfechos clínicos.

 

Discutido no Clube de Revista de 13/09/2021.

Treatment of Subclinical Hypothyroidism or Hypothyroxinemia in Pregnancy

 B.M. Casey, E.A. Thom, A.M. Peaceman, M.W. Varner, Y. Sorokin, D.G. Hirtz, U.M. Reddy, R.J. Wapner, J.M. Thorp, Jr., G. Saade, A.T.N. Tita, D.J. Rouse, B. Sibai, J.D. Iams, B.M. Mercer, J. Tolosa, S.N. Caritis, and J.P. VanDorsten, for the Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development Maternal–Fetal Medicine Units Network*

N Engl J Med 2017, 376:815-825.

http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1606205

Sabe-se que o hipotireoidismo clínico na gestação aumenta o risco de complicações como perda fetal, prematuridade, baixo peso ao nascer, hipertensão gestacional e até mesmo prejuízo neuro cognitivo na prole, quando não tratado. Muitos estudos observacionais antigos constataram associação entre estes eventos e o hipotireoidismo subclínico (TSH aumentado e T4 livre normal), o que ocasionou a prática de realizar reposição de levotiroxina também nessas gestantes. Com o objetivo de avaliar com metodologia mais robusta se o tratamento com levotiroxina do hipotireoidismo subclínico ou da hipotiroxinemia na gestação apresenta algum impacto no QI da prole aos 5 anos de idade, este artigo de 2017 apresentou dois ensaios clínicos randomizados (ECR) realizados em paralelo, multicêntricos, controlados por placebo e triplo cegados. 

O primeiro estudo incluiu 677 gestantes (com 8 a 20 semanas de idade gestacional) com Hipotireoidismo Subclínico (TSH > 4 mUi/L e T4 livre normal) e atingiu o ‘n’ esperado para o estudo, calculado em 670. O alvo esperado de TSH com o tratamento foi 0,1 – 2,5mU/L e a maioria das gestantes no grupo intervenção o atingiu antes de 21 semanas de idade gestacional. Para avaliação do desfecho primário (QI da prole) foram utilizadas escalas Wechsler Preschool and Primary Scale of Intelligence III (WPPSI-III) aos 5 anos e Differential Ability Scales–II (DAS) aos 3 anos. A média de QI das crianças com 5 anos foi 97 pontos no grupo intervenção vs. 94 pontos no grupo controle (P=0,3).  Não houve diferença significativa quanto aos desfechos secundários como atenção, comportamento, linguagem, desenvolvimento motor e psicológico avaliados por outras ferramentas, em diferentes períodos da infância, nem para os desfechos secundários gestacionais e neonatais (morte fetal, aborto, eclampsia, etc). Houve mais mortes até 3 anos de idade no grupo placebo (4 no grupo intervenção vs. 9 no grupo placebo), sendo a maioria perda fetal ou natimortos, mas essa diferença não foi significativa.

No segundo ensaio clínico, foram incluídas 526 gestantes (8 a 20 semanas de idade gestacional) com Hipotiroxinemia (T4L < 0,86 ng/dL e TSH normal). O ‘n’ calculado também foi atingido (500 pacientes) e os grupos intervenção e controle eram semelhantes em suas características basais. O alvo de T4L adotado com o tratamento foi de 0,86 a 1,9 ng/dL e a maioria das gestantes o atingiu antes de 21 semanas de idade gestacional. A mediana de QI das crianças com 5 anos (desfecho primário) foi igual nos dois grupos (94 vs. 94 pontos P=0,3). Também não houve diferença nos desfechos secundários cognitivos da prole (aspectos do desenvolvimento, cognição e comportamento avaliados por instrumentos validados) nem nos gestacionais e neonatais. Houve mais mortes até 3 anos de idade no grupo placebo (3 intervenção vs. 6 placebo), sendo a maioria perda fetal ou natimortos (2 intervenção vs. 5 placebo), novamente com ‘p’ não significativo. Em nenhum dos estudos houve aumento de efeitos adversos ao uso da medicação. Durante o Clube de Revista os seguintes pontos foram discutidos:

• Ambos os ECR iniciaram o tratamento em idade gestacional levemente avançada (16 e 17 semanas), em comparação com estudos prévios. Uma vez que a tireoide fetal começa a produção hormonal nas primeiras 10-12 semanas, o tratamento poderia ser benéfico caso a randomização fosse mais precoce, mas os autores justificam que antes de 8 semanas de gestação o risco de aborto é maior e poderia prejudicar o N final;

• A definição do status da função tireoidiana das participantes dos dois estudos foi feita com uma única dosagem de TSH e T4L, o que pode ser inadequado, já que 50% dos TSH discretamente elevados normalizam numa segunda avaliação;

• Ambos os estudos apresentaram mais mortes no grupo placebo, sem significância estatística provavelmente por não ter sido desenhado para este desfecho.

Pílula do Clube: o tratamento do hipotireoidismo subclínico e da hipotiroxinemia com levotiroxina na gestação entre 8 e 20 semanas (especialmente quando o tratamento for iniciado no segundo trimestre) não traz melhores desfechos em relação ao QI da prole aos 5 anos de idade quando comparado ao placebo.

Rediscutido no Clube de Revista de 06/09/2021.

Screening for Vitamin D Deficiency in Adults Updated Evidence Report and Systematic Review for the US Preventive Services Task Force

Leila C. Kahwati, Erin LeBlanc, Rachel Palmieri Weber, Kayla Giger, Rachel Clark, Kara Suvada, Amy Guisinger, Meera Viswanathan.

JAMA 2021, 325(14):1443-1463.

https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2778488

A vitamina D desempenha funções na homeostase do cálcio, no metabolismo ósseo e em outras funções celulares regulatórias. Níveis séricos baixos de vitamina D têm sido associados a eventos clínicos adversos. Uma revisão prévia sobre o assunto foi realizada em 2014 com evidência insuficiente. Nesse contexto, esta revisão objetivou atualizar as recomendações de 2014 sobre a evidência quanto ao rastreamento para deficiência de vitamina D em pacientes adultos.

A busca pelos artigos foi realizada nas bases PubMed, Cochrane Library e EMBASE. Também foram avaliados os dados do ClinicalTrials.gov, Cochrane Register of Controlled Trials e da World Health Organization International Clinical Trials Registry Platform. Foram avaliados artigos em inglês, publicados de  1º de Janeiro de 2013 até 12 de Março de 2020. As análises dos títulos, resumos e textos completos foram realizadas utilizando critérios de inclusão previamente especificados incluindo ensaios clínicos randomizados, pacientes adultos e excluídas gestantes. Para estudos sobre danos de rastreamento ou danos de tratamento foram elegíveis também estudos não randomizados.  Foram descritas algumas “questões chave” a serem respondidas dentro de cada população. 

Foram incluídos 46 estudos (n=16.205). Nenhum estudo avaliou diretamente os benefícios e danos do rastreamento, inviabilizando a resposta das “questões chave” 1 e 2 que tratavam deste tema. Entre pacientes da comunidade, o tratamento não demonstrou associação significativa com mortalidade com diferença absoluta de risco de 0,3% (IC95% −0,6% a 1,1%) em 8 ECRs (n=2006), fraturas com diferença absoluta de risco de −0,3% (IC95% −2,1% a 1,6%) em 6 ECRs (n=2186), incidência de diabetes com diferença absoluta de risco de 0,1% (IC95% −1,3% a 1,6%) com 5 ECRs (n=3356), incidência de doença cardiovascular em 2 ECRs com hazard ratio (HR) de 1,00 (IC95% 0,74 a 1,35) e 1,09 (IC95% 0,68 a 1,76), incidência de câncer em 2 ECRs com HR de 0,97 (IC95% 0,68 a 1,39) e 1,01 (IC95% 0,65 a 1,58), ou depressão em 3 ECRs com diversas análises reportadas. A diferença absoluta de risco para incidência de novas quedas em pacientes com uma ou mais quedas foi de −4,3% (IC95% −11,6% a 2,9%) em 6 ECRs. A evidência foi considerada mista para efeito no tratamento do desempenho funcional com 2 ECRs e limitada para efeito em infecções em 1 ECR. A incidência de eventos adversos e cálculos renais foi similar entre o grupos de tratamento e controle. No Clube de Revista foram discutidos os seguintes pontos:

• O estudo priorizou achados na população americana pelo fato de a USPSTF avaliar as condutas de prevenção nesta população;

• A inclusão de pacientes institucionalizados foi prejudicial na análise dos dados considerando que a força de evidência utilizada pela USPSTF era com base em pacientes da comunidade;

• Os benefícios e danos das diversas doses de vitamina D, formulações ou duração do tratamento não foi avaliado. Soma-se a isso, o fato de que os pacientes incluídos com base no nível sérico de vitamina D realizado por diversos ensaios não padronizados. 

Pílula do Clube: este estudo sugere que o tratamento com vitamina D em pacientes assintomáticos da comunidade com níveis séricos baixos não gera efeito na mortalidade ou incidência de fraturas, quedas, depressão, diabetes, doença cardiovascular, câncer ou eventos adversos.

Discutido no Clube de Revista de 30/08/2021.