Hertzel C. Gerstein,Naveed Sattar, Julio Rosenstock, Chinthanie Ramasundarahettige, Richard Pratley, Renato D. Lopes, Carolyn S.P. Lam, Nardev S. Khurmi, Laura Heenan, Stefano Del Prato, Leanne Dyal, and Kelley Branch, for the AMPLITUDE-O Trial Investigators
N Engl J Med 2021, 385(10):896-907.
https://www.nejm.org/doi/pdf/10.1056/NEJMoa2108269
A efpeglenatida é um análogo do GLP-1 de longa ação, cuja farmacocinética permite administração mensal. Este é um ensaio clínico de fase 3, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, com objetivo de avaliar o efeito da efpeglenatida sobre desfechos cardiovasculares em pacientes com diabetes tipo 2 (DM2) de alto risco cardiovascular. Foram incluídos participantes DM2, ≥18 anos, HbA1c > 7%, doença cardiovascular prévia, > 50 anos (homens) ou > 55 anos (mulheres) ou com doença renal prévia (taxa de filtração glomerular, eTFG, 25-59,9 ml/min/1,73 m2). Foram excluídos pacientes com gastroparesia ou refluxo não controlados, náuseas ou vômitos prolongados, doença retiniana grave, histórico de pancreatite ou uso de agonista do GLP-1 ou DDP4 nos 3 meses anteriores. Os participantes foram randomizados para três grupos: efpeglenatida dose semanal de 2 mg/4 semanas e 4 mg até o final do estudo; efpeglenatida dose semanal de 2 mg/4 semanas e 4 mg/4 semanas e a seguir 6 mg até o final do ensaio; ou placebo. A randomização foi estratificada de acordo com o uso de inibidores de SGLT2. O desfecho primário consistia no tempo para desenvolvimento do primeiro evento cardiovascular principal (MACE; morte cardiovascular, infarto do miocárdio não fatal e acidente vascular cerebral). Caso o paciente tivesse HbA1c < 7,5% o investigador poderia reduzir doses de insulina ou antidiabéticos e estas medicações deveriam permanecer inalteradas durante 12 semanas; após, poderiam ser introduzidas quaisquer antidiabéticos, com exceção dos i-DDP4 e análogos do GLP-1. Foi inicialmente realizada análise de não inferioridade, se esta fosse demonstrada com relação ao desfecho primário, os dados seriam avaliados hierarquicamente quanto à superioridade na ordem: MACE incidente; MACE expandido; desfecho renal composto; MACE ou morte por causas não cardiovasculares; função renal; e MACE, morte por causas não cardiovasculares, hospitalização por insuficiência cardíaca ou evento de resultado da função renal.
Um total de 5.732 pacientes foram submetidos à triagem; foram randomizados 4.076 participantes, dos quais 1.359 receberam a dose de 4 mg de efpeglenatida, 1.358 a dose de 6 mg de efpeglenatida e 1.359 placebo. O acompanhamento terminou em dezembro de 2020, após acompanhamento médio de 1,81 anos. As características dos participantes eram semelhantes no início do estudo: idade média 64 anos; tempo de diabetes médio de 15 anos; 89,6% tinham doença cardiovascular prévia; 31,6% tinham eTFG< 60 ml/min/1,73m2. O desfecho primário ocorreu em 7% dos pacientes que receberam efpeglenatida e 9,2% dos pacientes que receberam placebo (3,9 vs. 5,3 eventos/100 pessoas-ano; taxa de risco, 0,73; IC95% 0,58 a 0,92; P<0,001). Os participantes designados para receber efpeglenatida também tiveram incidência menor de pelo menos um evento composto de MACE expandido (razão de risco, 0,79; IC95%, 0,65 a 0,96; P=0,02), um evento de desfecho composto renal (razão de risco, 0,68; IC95% 0,57 a 0,79; P<0,001) e um MACE ou morte por causas não cardiovasculares (razão de risco, 0,73; IC95%, 0,59 a 0,91; P=0,004). Os eventos adversos gastrintestinais ocorreram mais frequentemente com efpeglenatida (constipação, náusea, diarreia, distensão abdominal e vômitos). Os principais pontos discutidos no Clube de Revista foram:
O fato de selecionar população de alto risco para desfechos cardiovasculares e renais é ponto forte do estudo, uma vez que principalmente para estes pacientes buscamos fármacos que vão além de melhorar controle glicêmico e peso, propiciando prevenção de desfechos desfavoráveis aos que já se encontram em risco para desenvolvê-los;
Outro ponto forte do estudo foi demonstrar que não houve quaisquer diferenças com ou sem o uso concomitante de inibidor de SGLT2 e metformina, nos mostrando que podemos usar esses medicamentos juntos numa perspectiva de proteção cardiovascular, sendo seus benefícios aditivos;
Apesar do estudo não ter tido duração previamente planejada (foi interrompido 1 ano e 4 meses antes do final), foi conseguido número significativo de pacientes em que o desfecho primário ocorreu no período de duração de 1,8 meses, mantendo desta forma o alto poder estatístico do estudo.
Pílula do Clube: o uso de efpeglenatida em pacientes com DM2 e doença cardiovascular ou doença renal parece levar a uma menor incidência de eventos cardiovasculares em comparação com placebo.
Discutido no Clube de Revista de 27/09/2021
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