Treatment of Subclinical Hypothyroidism or Hypothyroxinemia in Pregnancy

 B.M. Casey, E.A. Thom, A.M. Peaceman, M.W. Varner, Y. Sorokin, D.G. Hirtz, U.M. Reddy, R.J. Wapner, J.M. Thorp, Jr., G. Saade, A.T.N. Tita, D.J. Rouse, B. Sibai, J.D. Iams, B.M. Mercer, J. Tolosa, S.N. Caritis, and J.P. VanDorsten, for the Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development Maternal–Fetal Medicine Units Network*

N Engl J Med 2017, 376:815-825.

http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1606205

Sabe-se que o hipotireoidismo clínico na gestação aumenta o risco de complicações como perda fetal, prematuridade, baixo peso ao nascer, hipertensão gestacional e até mesmo prejuízo neuro cognitivo na prole, quando não tratado. Muitos estudos observacionais antigos constataram associação entre estes eventos e o hipotireoidismo subclínico (TSH aumentado e T4 livre normal), o que ocasionou a prática de realizar reposição de levotiroxina também nessas gestantes. Com o objetivo de avaliar com metodologia mais robusta se o tratamento com levotiroxina do hipotireoidismo subclínico ou da hipotiroxinemia na gestação apresenta algum impacto no QI da prole aos 5 anos de idade, este artigo de 2017 apresentou dois ensaios clínicos randomizados (ECR) realizados em paralelo, multicêntricos, controlados por placebo e triplo cegados. 

O primeiro estudo incluiu 677 gestantes (com 8 a 20 semanas de idade gestacional) com Hipotireoidismo Subclínico (TSH > 4 mUi/L e T4 livre normal) e atingiu o ‘n’ esperado para o estudo, calculado em 670. O alvo esperado de TSH com o tratamento foi 0,1 – 2,5mU/L e a maioria das gestantes no grupo intervenção o atingiu antes de 21 semanas de idade gestacional. Para avaliação do desfecho primário (QI da prole) foram utilizadas escalas Wechsler Preschool and Primary Scale of Intelligence III (WPPSI-III) aos 5 anos e Differential Ability Scales–II (DAS) aos 3 anos. A média de QI das crianças com 5 anos foi 97 pontos no grupo intervenção vs. 94 pontos no grupo controle (P=0,3).  Não houve diferença significativa quanto aos desfechos secundários como atenção, comportamento, linguagem, desenvolvimento motor e psicológico avaliados por outras ferramentas, em diferentes períodos da infância, nem para os desfechos secundários gestacionais e neonatais (morte fetal, aborto, eclampsia, etc). Houve mais mortes até 3 anos de idade no grupo placebo (4 no grupo intervenção vs. 9 no grupo placebo), sendo a maioria perda fetal ou natimortos, mas essa diferença não foi significativa.

No segundo ensaio clínico, foram incluídas 526 gestantes (8 a 20 semanas de idade gestacional) com Hipotiroxinemia (T4L < 0,86 ng/dL e TSH normal). O ‘n’ calculado também foi atingido (500 pacientes) e os grupos intervenção e controle eram semelhantes em suas características basais. O alvo de T4L adotado com o tratamento foi de 0,86 a 1,9 ng/dL e a maioria das gestantes o atingiu antes de 21 semanas de idade gestacional. A mediana de QI das crianças com 5 anos (desfecho primário) foi igual nos dois grupos (94 vs. 94 pontos P=0,3). Também não houve diferença nos desfechos secundários cognitivos da prole (aspectos do desenvolvimento, cognição e comportamento avaliados por instrumentos validados) nem nos gestacionais e neonatais. Houve mais mortes até 3 anos de idade no grupo placebo (3 intervenção vs. 6 placebo), sendo a maioria perda fetal ou natimortos (2 intervenção vs. 5 placebo), novamente com ‘p’ não significativo. Em nenhum dos estudos houve aumento de efeitos adversos ao uso da medicação. Durante o Clube de Revista os seguintes pontos foram discutidos:

• Ambos os ECR iniciaram o tratamento em idade gestacional levemente avançada (16 e 17 semanas), em comparação com estudos prévios. Uma vez que a tireoide fetal começa a produção hormonal nas primeiras 10-12 semanas, o tratamento poderia ser benéfico caso a randomização fosse mais precoce, mas os autores justificam que antes de 8 semanas de gestação o risco de aborto é maior e poderia prejudicar o N final;

• A definição do status da função tireoidiana das participantes dos dois estudos foi feita com uma única dosagem de TSH e T4L, o que pode ser inadequado, já que 50% dos TSH discretamente elevados normalizam numa segunda avaliação;

• Ambos os estudos apresentaram mais mortes no grupo placebo, sem significância estatística provavelmente por não ter sido desenhado para este desfecho.

Pílula do Clube: o tratamento do hipotireoidismo subclínico e da hipotiroxinemia com levotiroxina na gestação entre 8 e 20 semanas (especialmente quando o tratamento for iniciado no segundo trimestre) não traz melhores desfechos em relação ao QI da prole aos 5 anos de idade quando comparado ao placebo.

Rediscutido no Clube de Revista de 06/09/2021.