terça-feira, 29 de agosto de 2017

Efficacy and Safety of Degludec versus Glargine in Type 2 Diabetes

Steven P. Marso, Darren K. McGuire, Bernard Zinman, Neil R. Poulter, Scott S. Emerson, Thomas R. Pieber, Richard E. Pratley, Poul-Martin Haahr, Martin Lange, Kirstine Brown-Frandsen, Alan Moses, Simon Skibsted, Kajsa Kvist, and John B. Buse, for the DEVOTE Study Group*

N Engl J Med 2017; 377:723-732


Trata-se de ensaio clínico randomizado, duplo-cego, com comparador ativo, multicêntrico, de não-inferioridade, realizado em 438 centros, com objetivo de avaliar a segurança cardiovascular da insulina degludeca comparada com glargina U100 em pacientes com alto risco cardiovascular. Foram incluídos pacientes com DM tipo 2 em tratamento com pelo menos um agente oral ou injetável, HbA1c ≥7% ou <7% em uso de pelo menos 20 UI de insulina basal e com alto risco cardiovascular (≥50 anos e doença cardiovascular e/ou renal estabelecida ou ≥60 anos e pelo menos um fator de risco para doença cardiovascular - microalbuminúria ou proteinúria, hipertensão com hipertrofia ventricular, disfunção sistólica e diastólica do ventrículo esquerdo e índice tornozelo/braço <0,9). Eram critérios de exclusão: evento cardio ou cerebrovascular nos últimos 60 dias, revascularização cardíaca, cerebral ou periférica planejada, insuficiência cardíaca classe IV, diálise ou taxa de filtração glomerular <30ml/min/1,73m² ou insuficiência hepática.
            O desfecho primário era a ocorrência de morte cardiovascular, infarto não-fatal ou AVC não-fatal. Eram desfechos secundários a taxa e a incidência de hipoglicemia grave. Foram randomizados 7.637 pacientes para receber degludeca + terapia padrão vs. glargina U100 + terapia padrão. Finalizaram o estudo 98% dos pacientes. O tempo médio de observação foi de 1,99 anos, e o tempo de exposição foi de 1,83 anos. A idade média dos pacientes era 65 anos, a duração do DM era em média 16,4 anos e a HbA1c média era 8,4±1,7%. O desfecho primário ocorreu em 8,5% no grupo degludeca versus 9,3% no grupo da glargina (HR 0,91, IC95% 0,78-1,06; P<0,001 para não-inferioridade). O desfecho primário acrescido do desfecho de morte cardiovascular também foi não inferior no grupo intervenção. As análises de subgrupo mostraram que o desfecho continuou sendo não-inferior em ambos os sexos, estratos de idade, peso, função renal, duração do DM, risco cardiovascular e de terapias prévias. Houve, entretanto, melhora nos desfechos a favor do grupo degludeca na África e na Ásia. Houve 752 eventos de hipoglicemia grave confirmados. Houve uma redução de 27% na incidência de hipoglicemias graves no grupo degludeca em relação ao grupo glargina (OR 0,73, IC95% 0,6-0,89, P<0,001 para superioridade). Também houve redução de 40% na taxa de hipoglicemias graves (Rate ratio 0,60, IC95% 0,48-0,76, P<0,001 para superioridade). A taxa de hipoglicemias noturnas graves reduziu em 53% (Rate ratio 0,47, IC95% 0,31-0,73, P<0,001 para superioridade). A HbA1c média, ao final de 24 meses, foi de 7,5% nos dois grupos. Houve uma diferença na glicemia de jejum ao final do estudo de -7,2 mg/dl no grupo degludeca (IC95% -10,3 a -4,1, P<0,001 na análise post-hoc). Não houve diferença no peso, IMC, pressão arterial, frequência cardíaca, função renal e perfil lipídico. Os efeitos adversos foram semelhantes entre os dois grupos. Durante o clube foram discutidos os seguintes aspectos:
·         Chama atenção o fato de microalbuminúria ter sido utilizada como critério de inclusão tão potente quanto outros fatores de risco cardiovascular mais bem estabelecidos – não é aceitável na composiçào de desfechos compostos esse desequilíbrio;
·         O estudo foi o primeiro, entre os estudos avaliando segurança cardiovascular, a atingir controle glicêmico similar. As diferenças eventuais que pudessem surgir entre os tratamentos, portanto, poderiam ser atribuidas mais fortemente ao medicamento de intervenção;
·         A taxa de perdas do estudo foi muito baixa. O fato de serem pacientes em sua maioria já usuários de esquema basal-bolus de insulina pode representar indivíduos com maior necessidade de visitas frequentes ao atendimento de saúde, o que pode ter contribuído para a forte aderência às intervenções;
·         Os efeitos tão diferentes na Ásia e na África levanta a hipótese de alguma violação de protocolo ou diferenças importantes no cuidado desses pacientes, o que pode comprometer a validade externa do estudo;
·         Mesmo com redução significativa dos eventos de hipoglicemia grave no grupo degludeca, não houve maior número de eventos cardiovasculares no grupo glargina, talvez sugerindo que nessa população específica o papel da hipoglicemia no aumento de mortalidade visto em estudos anteriores possa ser menos influente.

Pílula do clube: em pacientes com DM tipo 2 e alto risco para doença cardiovascular, o uso de insulina degludeca foi não-inferior ao uso de insulina glargina em termos de segurança cardiovascular. Houve maior redução de hipoglicemias com a insulina degludeca, podendo esta ser melhor opção em pacientes com DM tipo 2 em uso de esquema basal-bolus que tenham muitas hipoglicemias.


Discutido no Clube de Revista de 10/07/2017.

Canagliflozin and Cardiovascular and Renal Events in Type 2 Diabetes

Bruce Neal, Vlado Perkovic, Kenneth W. Mahaffey, Dick de Zeeuw, Greg Fulcher, Ngozi Erondu, Wayne Shaw, Gordon Law, Mehul Desai, and David R. Matthews, for the CANVAS Program Collaborative Group

N Engl J Med 2017; 377:644-657

A canaglifozina é um inibidor do SGLT-2 com reconhecidos efeitos de reduzir glicemia, peso, e pressão arterial em pacientes com diabetes. Trata-se de um ensaio clínico randomizado com objetivo de reportar desfechos cardiovasculares e renais da canagliflozina usada em pacientes com diabetes tipo 2. O artigo traz dados de dois estudos, CANVAS e CANVAS-R, totalizando 10.142 pacientes. Foram incluídos pacientes com diabetes tipo 2, idade de 30 anos ou mais e história de doença cardiovascular (DCV) sintomática ou com mais de 50 anos e fatores de risco cardiovasculares. Pacientes com taxa de filtração glomerular < 30ml/min foram excluídos do estudo. A randomização foi de 1:1:1 para canaglifozina 100 mg, 300 mg ou placebo. O estudo foi duplamente cegado até o final. O desfecho primário foi um composto de morte por causa cardiovascular, infarto agudo do miocárdio não fatal e AVC não fatal. A idade média dos participantes foi de 63,3 anos, 35% eram mulheres, 65% tinham DCV prévia e uma média de 13 anos de diabetes. O desfecho primário foi menor em pacientes em uso de canagliflozina (HR 0,86 IC95%0,75–0,97 P=0,02 para superioridade). Quando analisados separadamente, não houve benefício nos desfechos morte por qualquer causa (HR 0,87 IC95% 0,72–1,06) e infarto do miocárdio não fatal (HR 0,85 IC95% 0,69-1,05). Quanto aos desfechos renais houve menor progressão da albuminúria (HR 0,73 IC95% 0,67–0,79). Os pacientes em uso de canaglifozina tiveram mais amputações (HR 1,97 IC95% 1,41-2,75) e mais fraturas quando comparados com o placebo (HR 1,26 IC95% 1,04–1,52). Durante o Clube de Revista, os seguintes pontos foram discutidos:
·         Apesar do estudo demonstrar benefício quando analisado o desfecho primário não houve benefício quando analisados os desfechos que o compunham separadamente, o que foi diferente do observado com a empagliflozina no ECR EMPA- REG;
·         Maior número de amputações e fraturas nos pacientes que utilizaram canagliflozina são eventos adversos que preocupam e devem ser considerados ao prescrever este medicamento, em especial para pacientes com vasculopatia periférica;
·         A melhora de alguns desfechos pode ser dever também à diminuição da pressão arterial, além da melhora do controle glicêmico.

Pílula do Clube: A canaglifozina demonstrou segurança cardiovascular, contudo não demonstrou benefício com relação ao placebo quando avaliados separadamente os desfechos mortalidade geral, IAM e AVC não fatal. Os pacientes em uso de canagliflozina apresentaram maior número de amputações e fraturas.


Discutido no Clube de Revista de 03/07/2017.

20-Year Follow-up of Statins in Children with Familial Hypercholesterolemia

Ilse K. Luirink, Albert Wiegman, Meeike Kusters, Michel H. Hof, Jaap W. Groothoff, Eric de Groot, John J.P. Kastelein, and Barbara A. Hutt...