domingo, 3 de fevereiro de 2013

Comentário do Clube de Revista de 14/01/2013


Optimal Medical Therapy with or without PCI for Stable Coronary Disease
William E. Boden, Robert A. O’Rourke, Koon K. Teo, for the COURAGE Trial Research Group

NEJM 2007;356:1503-16

       Neste ensaio clínico randomizado, foi avaliada a eficácia da revascularização coronariana percutânea (ACTP) vs. tratamento clínico apenas em pacientes com cardiopatia isquêmica estável. Para isso, foram selecionados 2.287 pacientes com cardiopatia isquêmica estável, definida por lesão 70% em uma artéria epicárdica maior e evidência de isquemia em teste funcional ou lesão  80% e angina típica classe III. Os pacientes foram randomizados para tratamento clínico otimizado e ACTP ou tratamento clínico otimizado apenas. O tratamento clínico incluía uso de antiagregantes plaquetários (AAS ou clopidogrel), antiangionosos conforme necessidade (metoprolol, anlodipina e/ou isossorbida), controle da dislipidemia (LDL alvo entre 60-85 mg/dL), cessação do fumo e exercício físico. No grupo ACTP os pacientes recebiam antiagregação dupla (AAS + clopidogrel). O desfecho primário foi um composto de morte por todas as causas e IAM não-fatal. Os desfechos secundários foram morte, IAM e AVC não-fatais e internação por angina instável. Após um seguimento médio de 4,6 anos, o desfecho primário não foi diferente entre os grupos (19% vs. 18,5% ACTP e tratamento clínico, respectivamente; p=0,62). Os desfecho secundários também não foram diferentes entre os grupos, bem como não houve diferença para o desfecho principal nos diferentes subgrupos analisados. Durante o Clube de Revista, os seguintes pontos foram discutidos:
  • Apesar de conduzido com verba da indústria, não havia membros dos patrocinadores entre os pesquisadores e no comitê coordenador;
  • A grande maioria dos pacientes incluídos eram homens brancos, refletindo a população dos centros onde o estudo foi conduzido (Canadá e EUA);
  • Havia também pacientes de alto risco na população estudada (aproximadamente 30% de pacientes com lesão trivascular e angina classe III), o que aumenta a capacidade de generalização dos resultados para pacientes de alto risco;
  • O tratamento clínico instituído foi bastante eficaz, considerando os níveis médios de pressão arterial, LDL e HbA1c atingidos.

Pílula do Clube: A estratégia de tratamento clínico otimizado é tão efetiva quanto a sua associação com angioplastia percutânea em pacientes com cardiopatia isquêmica estável. Na interpretação desses resultados deve-se levar em conta o ótimo controle clínico conseguido no estudo.

Comentário do Clube de Revista de 07/01/2013


A Randomized Trial of Therapies for Type 2 Diabetes and Coronary Artery Disease
The BARI 2D Study Group
NEJM 2009;360:2503-15

            Neste ensaio clínico randomizado fatorial 2x2, foram comparadas duas estratégias de tratamento da cardiopatia isquêmica e duas estratégias de controle glicêmico em pacientes com DM tipo 2 e cardiopatia isquêmica. Para isso, foram selecionados 2.368 pacientes com DM tipo 2 e doença arterial coronariana (obstrução de pelo menos uma artéria epicárdica principal 50% e teste de esforço positivo ou obstrução 70% e angina típica). As lesões deveriam ser passíveis de tratamento percutâneo (ACTP) ou cirúrgico (CRM); foram excluídos pacientes com lesão de tronco ou com indicação de revascularização imediata. A técnica de revascularização (ACTP ou CRM) que potencialmente seria usada em cada paciente foi definida antes da randomização pelo médico assistente e esse fator foi usado para estratificar a randomização. Estratégia de tratamento da cardiopatia isquêmica: os pacientes foram randomizados para revascularização precoce ou tratamento clínico otimizado apenas; Manejo glicêmico: os pacientes foram randomizados para insulin-sensitization (metformina e/ou glitazonas) ou insulin­provision (sulfoniluréias e/ou insulina) com alvo de HbA1c < 7%. O desfecho principal foi mortalidade por todas as causas e o desfecho secundário foi um composto de morte, IAM ou AVC. Quando comparadas as estratégias de tratamento da cardiopatia isquêmica, não houve diferença tanto para o desfecho primário, quanto para os desfechos secundários. Entretanto, quando analisados apenas os pacientes selecionados para CRM, a estratégia de revascularização precoce mostrou estar relacionada a uma menor taxa de eventos cardiovasculares (22,4% vs. 30,2%; p=0,01). Na comparação das estratégias de manejo glicêmico, também não foram encontradas diferenças, tanto no desfecho primário, quanto nos secundários. Durante o Clube de Revista, os seguintes pontos foram discutidos:
  • O estudo não foi desenhado para comparar técnicas de revascularização, a alocação para CRM ou ACTP não foram randomizadas, de forma que pacientes alocados para o primeiro grupo diferiam daqueles do segundo grupo;
  • Ao final de 5 anos 54% dos pacientes alocados para estratégia de insulin­sensitization estavam em uso de insulina ou sulfoniluréias, limitando a interpretação dos resultados;
  • O uso de glitazonas (em especial rosiglitazona) por mais de 50% dos pacientes no grupo insulin-sensitization pode ter contribuído para um aumento do número de eventos, anulando um potencial efeito benéfico da metformina neste grupo.

Pílula do Clube: Em pacientes com DM tipo 2 a estratégia de revascularização precoce não confere benefício em relação ao tratamento clínico otimizado. Considerando-se a alta frequência de uso de insulina e sulfoniluréias no grupo insulin­sensitization, os resultados da comparação das estratégias de controle glicêmico deste estudo não são valorizáveis.

Comentário do Clube de Revista de 17/12/2012


Strategies for Multivessel Revascularization in Patients with Diabetes
Louise Lind Schierbeck, Lars Rejnmar, Charlotte Landbo Tofteng, Lis Stilgren, FREEDOM Trial Investigators

NEJM 2012, Nov 4. [Epub ahead of print]

            Neste ensaio clínico randomizado, foram comparadas duas estratégias de revascularização miocárdica em pacientes com diabetes. Para isso, foram selecionados 1900 pacientes com diabetes e angina ou evidência de isquemia em exames complementares, além de duas ou mais lesões coronarianas em pelo menos dois territórios principais (coronária esquerda, circunflexa ou direita), desde que passíveis de revascularização, tanto percutânea quanto cirúrgica. Todos os pacientes vinham em tratamento clínico otimizado e foram randomizados para revascularização cirúrgica (CRM) ou percutânea (ACTP) com stent farmacológico. Adicionalmente, os pacientes no grupo ACTP receberam abciximab e clopidogrel. O desfecho primário foi um composto de morte por todas as causas, IAM e AVC não fatal. Como desfecho secundário foi avaliada a taxa de eventos cardiovasculares (CV) e cerebrovasculares em 30 dias e 12 meses, bem como a mortalidade CV. Após 5 anos de seguimento, o desfecho primário foi mais frequente no grupo ACTP que no grupo CRM (26,6% vs. 18,7%; p=0,005). A mortalidade por todas as causas e a incidência de IAM não-fatal foram maiores no grupo ACTP, enquanto que incidência de AVC foi maior no grupo CRM. A mortalidade CV não foi diferente entre os grupos. A taxa de mortalidade em 30 dias foi de 0,8 (ACTP) e 1,7% (CRM). Na análise de subgrupos houve uma tendência (p=0,05) a melhores resultados nos centros norte-americanos vs. demais centros. Durante o Clube de Revista, os seguintes pontos foram discutidos:
  • Apesar de contar com diversos patrocinadores, o estudo foi conduzido por um órgão governamental, sem participação dos mesmo na condução do artigo ou divulgação dos dados;
  • No estudo provavelmente foram incluídos pacientes assintomáticos, nos quais a investigação e o tratamento intervencionista da cardiopatia isquêmica provavelmente não é benéfico (estudos DIAD e COURAGE);
  • Foram realizadas duas emendas no desenho do estudo, aumentando o prazo de arrolamento e diminuindo o tempo mínimo de seguimento. Os motivos para tais alterações não são apresentados;
  • A diferença na mortalidade total (favorecendo o grupo CRM) não parece ser atribuível à mortalidade CV (igual entre os grupos); complicações relacionadas ao procedimento de ACTP e/ou drogas utilizadas apenas neste grupo (abciximab, paclitaxel, sirolimus) devem ter sido responsáveis, embora isso não tenha sido detalhado nos resultados.
  • A mortalidade pós-operatória (CRM) imediata extremamente baixa associada ao fato dos resultados benéficos tenderem a depender dos centros norte-americanos traz dúvidas quanto à reprodutibilidade dos resultados deste ECR na vida real em outras localidades.


Pílula do Clube: Em pacientes diabéticos submetidos à revascularização miocárdica por doença multiarterial, a CRM apresenta menor taxa de mortalidade geral quando comparada com ACTP, mas aumento do número de AVCs, resultado condizente com os dados prévios da literatura. A inclusão de pacientes assintomáticos no estudo e os melhores resultados em centros norte-americanos limita a generalização dos dados.

sexta-feira, 1 de fevereiro de 2013

Comentário do Clube de Revista de 10/12/2012


Postmenopausal Hormone therapy and Risk of Cardiovascular Disease by Age and Years Since Menopause

Jacques E. Rossouw, Ross L. Prentice, JoAnn E. Manson, LieLing Wu, David Barad, Vanessa M. Barnabei, Marcia Ko, Andrea Z. LaCroix, Karen L. Margolis, Marcia L. Stefanick

JAMA 2007(abril); 297: 1465

            Nesta análise secundária e não programada de uma combinação de dois ensaios clínicos do estudo WHI (Women´s Health Initiative), foi investigado o efeito da terapia de reposição hormonal (TRH) em mulheres pós-menopáusicas estratificadas de acordo com a idade e tempo pós-menopausa para o início da intervenção. As 27.347 mulheres incluídas na análise tinham entre 50-79 anos, eram provenientes da população geral de 40 estados dos Estados Unidos e foram selecionadas entre 373.092 mulheres entre os anos de 1993 e 1998. As pacientes foram randomizadas em seus respectivos estudos para o uso de estrógenos conjugados 0,625 mg/d + medroxiprogesterona 2,5 mg/d vs. placebo (n = 16.608 – não histerectomizadas) ou ao uso de estrógenos conjugados apenas (0,625 mg/d) vs. placebo (n= 10.739, histerectomizadas). Os desfechos analisados foram: doença coronariana (IAM não-fatal, IAM silencioso ou morte por doença cardiovascular), AVC, mortalidade e índice global (AVC, morte por qualquer causa, embolia pulmonar, fratura de quadril, câncer de mama, endométrio ou colorretal). Os resultados mostraram que não houve diferença no risco de doença coronariana entre o grupo intervenção vs. placebo independente da idade de início de TRH com valores de Hazard Ratio (HR) de 0,93 (IC95% 0,65-1,33), 0,98 (IC 95% 0,79-1,21) e 1,26 (IC95% 1,00-1,59) para 50-59 anos, 60-69 anos ou 70-79 anos respectivamente. A análise estratificada por tempo de pós-menopausa até início de TRH mostrou HR 0,76 (IC 95% 0,5-1,16), 1,10 (IC 95% 0,84-1,45) e 1,28 (IC 95% 1,03-1,58) nos grupos <10 anos, 10-19 anos, ≥20 anos respectivamente, demonstrando uma tendência (p = 0,02) ao aumento de risco coronariano em mulheres que iniciaram TRH mais distantes da menopausa. O risco de AVC não pareceu respeitar essa tendência, sendo maior no grupo TRH em todas as análises, estando maior mesmo nas pacientes que iniciaram TRH com menos de 10 anos após a menopausa. Houve maior risco cardiovascular em mulheres mais idosas com sintomas vasomotores mais intensos, embora não pareça haver uma explicação fisiopatológica plausível para esse achado. Durante o Clube de Revista, os seguintes pontos foram discutidos:
  • Essa é uma análise secundária e não pré-determinada dos ECRs utilizados;
  • O índice global incluiu desfechos tanto positivos quanto negativos, sendo difícil a interpretação de seu resultado;
  • Foram realizadas múltiplas análises, aumentando o risco de erro aleatório tipo I (encontrar uma diferença entre os grupos pelo acaso);
  • Houve tendência de menor risco cardiovascular nas mulheres que iniciam TRH precocemente após a menopausa e de maior risco cardiovascular naquelas que a iniciam mais tardiamente, o que não se aplica ao AVC.

Pílula do Clube: Parece haver uma tendência de menor risco cardiovascular nas mulheres que iniciam TRH precocemente após a menopausa e maior risco cardiovascular naquelas que iniciam TRH mais tardiamente, o que não se aplica ao AVC, mas o caráter exploratório não previamente planejado e as múltiplas análises sugerem cautela na interpretação destes resultados.

Comentário do Clube de Revista de 03/12/2012


Risks and Benefits of Estrogen Plus Progestin in Healthy Postmenopausal Women
Writing Group for the Women's Health Initiative Investigators

JAMA. 2002;288(3):321-333

            Neste ensaio clínico randomizado, foram avaliados os efeitos da terapia de reposição hormonal (TRH) em mulheres pós-menopausa. Para isso, foram analisados dados de 16.608 mulheres entre 50 e 79 anos, pós-menopáusicas randomizadas para TRH (estrógenos equinos conjugados 0,625mg + medroxiprogesterona 2,5mg ao dia) ou placebo. Foram excluídas mulheres com sobrevida estimada menor que 3 anos, diagnóstico de câncer nos últimos 10 anos ou com dificuldades de adesão. O estudo foi interrompido precocemente, após 5,2 anos de seguimento médio (previstos 8,5 anos). O desfecho primário foi a incidência de eventos coronarianos (morte cardíaca e infarto não fatal) e o desfecho de segurança foi a incidência de câncer de mama. Foram avaliados também a incidência de fraturas, doença tromboembólica, câncer colorretal e endométrio, acidente vascular cerebral e mortalidade geral. As análises foram realizadas de maneira nominal e com ajustes para múltiplas comparações. A taxa de eventos coronarianos foi maior no grupo intervenção na análise nominal (HR 1,29; IC95% 1,02–1,63), mas não na análise ajustada (HR 1,29; IC95% 0,85–1,97). O mesmo ocorreu para o desfecho de segurança (HR 1,26; ICn 1,0–1,59 / ICa 0,83–1,92). Dos outros desfechos avaliados, destaca-se o aumento da incidência de doença cardiovascular (HR 1,22) e diminuição na taxa de fraturas (HR 0,76) no grupo tratamento, tanto na análise nominal, quanto na ajustada. Durante o Clube de Revista, os seguintes pontos foram discutidos:
  • As mulheres incluídas no estudo apresentavam idade média e o tempo de menopausa maiores do que os das mulheres em que se considera o uso de TRH na prática clínica;
  • A taxa de perdas foi próxima de 40% e os dados dessas mulheres não foram apresentados;
  • De maneira geral, a taxa de eventos avaliados foi baixa;
  • As diferenças entre os grupos ocorreram em sua maioria nas análises nominais (não ajustadas). O desfecho eventos cardiovasculares não havia sido definido a priori.

     Pílula do Clube: O uso de TRH em mulheres pós-menopausa não apresenta benefício para prevenção primária de doença cardiovascular (paradigma que era aceito antes deste estudo, baseado em estudos observacionais). Apesar disso, pelas limitações apresentadas, não é possível afirmar que a TRH apresente malefícios, devendo ser reservada para pacientes selecionadas. 



Ultrasonographic and clinical parameters for early differentiation between precocious puberty and premature thelarche

Liat de Vries, Gadi Horev, Michael Schwartz, and Moshe Phillip European Journal of Endocrinology 2006, 154:891–898 ht...