sábado, 31 de agosto de 2019

Effect of Simvastatin-Ezetimibe Compared With Simvastatin Monotherapy after Acute Coronary Syndrome Among Patients 75 Years or Older A Secondary Analysis of a Randomized Clinical Trial


Bach RG, Cannon CP, Giugliano RP, White JA, Lokhnygina Y, Bohula EA, Califf RM, Braunwald E, Blazing MA

JAMA Cardiol 2019. Published online July 17, 2019.

Trata-se de uma análise secundária dos dados do estudo IMPROVE-IT (Improved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial) que foi um ensaio clínico randomizado, prospectivo, duplo-cego e multicêntrico publicado e discutido no clube de revista em 2015 que teve como objetivo avaliar se a redução adicional do LDL por meio da associação da ezetimiba ao tratamento com a sinvastatina em relação à sinvastatina isolada teria benefício em reduzir desfechos cardiovasculares em pacientes de alto risco cardiovascular. No IMPROVE-IT foram incluídos pacientes com mais de 50 anos, hospitalizados recentemente por IAM com ou sem supra de ST, ou angina de alto risco, com níveis de colesterol LDL entre 50-125 mg/dL (naqueles sem uso de estatina) ou 50-100 mg/dL (naqueles em uso de estatinas). Foram excluídos pacientes com cirurgia de revascularização do miocárdio já planejada, insuficiência renal (TFG ≤ 30), doença hepática ativa ou uso de estatina mais potente do que 40 mg de sinvastatina. Todas as análises foram feitas por intenção de tratar. Os pacientes foram randomizados 1:1 para receber sinvastatina 40 mg com ou sem ezetimiba 10mg em dose única diária. O desfecho primário foi a combinação de morte por doença cardiovascular, AVC não-fatal e evento coronariano maior (definido como IAM não-fatal, angina instável e revascularização coronariana após 30 dias de seguimento no estudo). O objetivo da análise secundária aqui apresentada foi determinar o efeito da associação da sinvastatina com a ezetimiba na redução dos níveis lipídicos e do desfecho primário em pacientes com mais de 75 anos. Os pacientes foram acompanhados em média por 6 anos (intervalo interquartil 4,3-7,1 anos). Dos 18.144 pacientes avaliados (13.728 homens [75,7%]; média [DP] idade, 64,1 [9,8] anos), 5173 (28,5%) tinham entre 65 e 74 anos e 2798 (15,4%) tinham mais de 75 anos. O tratamento com a associação sinvastatina-ezetimiba resultou em menores taxas do desfecho primário de 0,9% para pacientes com menos de 65 anos (razão de risco, 0,97; IC95%, 0,90-1,05), 0,8% para pacientes de 65 a 74 anos (razão de risco, 0,96; IC95%, 0,87-1,06), com a maior redução do risco absoluto de 8,7% para pacientes com 75 anos ou mais (razão de risco, 0,80; IC95%, 0,70-0,90) (P = 0,02 para interação). A taxa de eventos adversos não aumentou no grupo sinvastatina-ezetimiba em comparação ao grupo sinvastatina isolada. Durante o Clube de Revista foram discutidos os pontos a seguir:
·         Trata-se do estudo com um dos maiores n de pacientes idosos para avaliar o desfecho proposto;
·         Embora tenham sido publicados no início do estudo os dados relativos ao uso de outras medicações, entre elas os anti-hipertensivos e os anti-agregantes, os dados não estavam disponíveis ao final do estudo para verificar se houve aumento de sua prescrição o que poderia interferir no desfecho;
·         A terapia de maior intensidade (associação) levou a redução semelhante de LDL em todos os grupos etários, sendo a associação bem tolerada em todas as faixas etárias;
·         A análise secundária mostrou que a redução do desfecho primário apresentada no IMPROVE-IT ocorreu principalmente às custas do grupo acima de 75 anos, sendo o NNT no grupo abaixo dos 75 anos de 125 e no grupo acima dos 75 anos de 11.

Pílula do clube: A associação da ezetimiba à sinvastatina em comparação com sinvastatina em monoterapia apresenta redução de desfechos cardiovasculares em pacientes de alto risco cardiovascular principalmente no grupo de pacientes acima dos 75 anos.


Discutido no Clube de Revista de 05/08/2019

Effects of Estrogen Therapies on Outcomes in Turner Syndrome: Assessment of Induction of Puberty and Adult Estrogen Use


Cameron-Pimblett A, Davies MC, Burt E, Talaulikar VS, La Rosa C, King TFJ, Conway GS

J Clin Endocrinol Metab 2019, 104(7):2820-2826.

            Trata-se de estudo de coorte retrospectiva com a base de dados de ambulatório de pacientes com síndrome de Turner desde 1977 (Turner Syndrome Life Course Project - University College London Hospital), que teve como objetivo avaliar associações entre idade da indução da puberdade e tipo de terapia de reposição estrogênica (TRE) na vida adulta e desfechos de saúde. Os desfechos avaliados foram: enzimas hepáticas (ALT, AST, FA, GGT), perfil lipídico, hemoglobina glicada (HbA1c), pressão arterial (PA), e densidade mineral óssea (DMO).
            Foram convidadas 829 pacientes, e 799 aceitaram participar do estudo; as pacientes tinham em média 33 anos, diagnóstico de síndrome de Turner aos 10 anos (0-61 anos), 27% tinham hipotireoidismo, 16% hipertensão e 6,6% diabetes. A idade média de indução de puberdade foi de 14 anos (variação de 5 a 23 anos), observando-se mudança de prática ao longo do tempo: início mais precoce do estrogênio em dados mais recentes. Observou-se correlação negativa entre idade de início de estrogênio e DMO no quadril (r -0,20; P<0,001) e coluna (r -0,22; P<0,001), sem nenhuma associação entre idade da indução puberal e outros desfechos avaliados. Quanto à análise de TRE na vida adulta, comparou-se os desfechos entre os as pacientes que usaram anticoncepcional oral combinado (ACO), estrogênio oral isolado (EO - valerato de estradiol ou estrogênio equino conjugado) e estrogênio transdérmico (ET). O grupo que usou ET apresentava maior idade, IMC, HbA1c e enzimas hepáticas em comparação ao de ACO e EO. Já as que usavam ACO apresentavam maior colesterol total, LDL, triglicerídeos, e PA sistólica e diastólica. A idade mediana de interrupção do estrogênio na população total foi 57 anos. Durante o Clube de Revista, foram discutidos os seguintes pontos:
·         O estudo apresenta grande número de vieses que limitam a validade dos resultados: desenho observacional e retrospectivo, realizado em centro único com manejo de especialista, com dose, via e ajuste do estrogênio conforme avaliação clínica (não informados no artigo), sujeito a viés de memória, já que informações faltantes eram obtidas com as pacientes;
·         Não avaliou desfechos duros, apenas parâmetros laboratoriais;
·         Os resultados encontrados estão sujeitos a inúmeros vieses de confusão e causalidade reversa: por exemplo, as pacientes que usavam ET eram as de maior risco (maior idade, mais obesas, maior frequência de DM, e com alteração de enzimas hepáticas), pois é o perfil de paciente em que geralmente se escolhe essa via de administração;
·         O uso de ACO se associou com pior perfil lipídico e PA, como já detectado em estudos na população geral que mostraram o efeito negativo nesses parâmetros;
·         Agruparam-se dados de diferentes décadas de acompanhamento, porém foi vista uma mudança no manejo da síndrome de Turner com o passar dos anos, dando-se preferência para o uso de EO e ET sobre ACO nas consultas mais recentes.

Pílula do Clube: Houve associação entre idade mais precoce de indução da puberdade e maior densidade mineral óssea; pior perfil lipídico e maior pressão arterial nas pacientes usuárias de ACO; e maiores níveis de enzimas hepáticas nas usuárias de TE. Porém, considerando os vieses presentes, os resultados devem ser interpretados com cautela.

Discutido no Clube de Revista de 29/07/2019.

Association of Radioactive Iodine Treatment with Cancer Mortality in Patients with Hyperthyroidism


Cari M. Kitahara, Amy Berrington de Gonzalez, Andre Bouville, Aaron B. Brill, Michele M. Doody, Dunstana R. Melo, Steven L. Simon, Julie A. Sosa, Mark Tulchinsky, Daphnée Villoing, Dale L. Preston

JAMA Intern Med 2019, Jul 1.

O iodo radioativo (RAI) é amplamente utilizado no tratamento do hipertireoidismo nos Estados Unidos, visto ser considerado terapia custo-efetiva. Os poucos estudos de coorte existentes avaliando risco de câncer após uso do RAI em doses consideradas baixas, são inconsistentes, bem como não quantificam radiação absorvida por cada órgão ou tecido. O Cooperative Thyrotoxicosis Therapy Follow-up Study é uma coorte composta por mais de 35.000 pacientes com diagnóstico de hipertireoidismo entre 1946 e 1964, nos Estados Unidos e Reino Unido, com seguimento de mortalidade até 1990. O seguimento iniciou em 1968, sendo solicitado que os pacientes retornassem a cada 2 anos para avaliações clínica e laboratorial. Em 1984, investigadores do National Cancer Institute of the National Institutes of Health reuniram os dados da coorte que se encontravam nos centros médicos colaboradores. Os registros de 35.630 pacientes foram compilados em 4 centros regionais. Após excluir duplicatas e registros incompletos, os dados finais incluíam 35.593 pacientes, dos quais 28.719 completaram o seguimento de mortalidade até 1990. Nesse estudo, 91% dos pacientes tinham Doença de Graves (DG) e 65% haviam sido tratados com RAI. A mortalidade por câncer sítio-específica não foi maior entre pacientes que receberam RAI comparativamente à população geral. Porém, doses de radiação absorvidas foram calculadas a partir de suposições dosimétricas simplistas.
O seguimento de mortalidade continuou para os pacientes dos Estados Unidos através de recursos de rastreamento que incluíam o Social Security Administration e o National Death Index Plus, até 31 de dezembro 2014. Adicionalmente, foram excluídos pacientes sem informação de seguimento, com datas de entrada ou saída ausentes, ou datas de saída que ocorreram durante ou antes da entrada no estudo, resultando em 31.332 pacientes tratados com RAI, procedimento cirúrgico, drogas antitireoidinas, ou combinação destas opções. Dos 19.558 remanescentes que receberam RAI sozinho ou em combinação, foram excluídos 753 pacientes adicionais, com diagnóstico de câncer antes da entrada no estudo resultando em 18.805 pacientes que foram elegíveis para esta análise. O objetivo do estudo atual foi avaliar a relação dose-resposta de radiação com mortalidade por câncer sítio-específica (dose absorvida pelo órgão e mortalidade por câncer nesse sítio) entre pacientes tratados com RAI. Utilizou estimativas de absorção de radiação aperfeiçoadas, baseadas em um modelo biocinético previamente desenvolvido e calibrado em 197 indivíduos com hipertireoidismo, bem caracterizados. Para isso, pessoas-ano em risco foram calculadas para cada paciente a partir de 5 anos após data da última dose de iodo até morte, última data sabidamente vivo nos que perderam seguimento ou até data final do seguimento. Foram conduzidas análises de dose resposta entre pacientes que receberam RAI combinando modelos lineares multivariáveis de excesso de risco relativo (ERR) com taxas de doença. Os ERRs foram calculados a cada 100mGy de dose absorvida e estimados intervalos de confiança (IC) de 95%.
Dos 18.805 pacientes da coorte, 78% eram mulheres e 93,7% tinham DG. A combinação de RAI com drogas antitireoidianas era a mais comum, seguida de RAI isolado. A dose total média de iodo radioativo administrada foi de 10,1 mCi para DG e 17,6 mCi para bócio multinodular tóxico. A maior dose média estimada absorvida foi pela tireoide (130 Gy), seguida pelo esôfago (1,6 Gy); mama e estômago, 150 mGy e 170 mGy respectivamente. Durante o seguimento médio de 26 anos, a malignidade foi causa de 2.366 (15,3%) óbitos. Foi demonstrada uma relação de dose resposta significativa, a cada 100 mGy absorvidos, em mama (RR 1,12 IC95% 1,003-1,32; P= 0,04) e em todos cânceres sólidos combinados (RR 1,05 IC95% 1,01-1,10; P=0,01). Para mortalidade por todos cânceres sólidos o RR observado foi de 1,06 (IC95% 1,02-1,10; P=0,002). Não foi vista relação dose-resposta referente a mortalidade por leucemia (excluindo leucemia linfocítica crônica), linfoma não-Hodgkin, mieloma múltipo, nem por câncer de tireoide, apesar de maiores doses absorvidas nesse sítio. Combinando os RRs com as taxas de mortalidade atuais dos Estados Unidos, estimaram que a cada 1.000 pacientes (80% mulheres) com hipertireoidismo que fossem tratados com RAI (100 mGy de dose absorvida pelo estômago ou mama) aos 40 anos de idade, haveria um excesso de 13 mortes por neoplasia maligna sólida atribuíveis à radiação. Durante o clube, discutimos os seguintes pontos:
·         Não há descrição adequada do número de pacientes até chegar nos elegíveis para análise e não é apresentado fluxograma dos pacientes;
·         Os resultados não foram ajustados para fatores sabidamente causadores de neoplasias, como fumo, álcool, obesidade, uso de terapia hormonal, história familiar de neoplasia;
·         Apesar de terem utilizado um modelo biocinético aparentemente validado, os autores descrevem haver limitações relacionadas a estimativa de dose absorvida por determinados órgãos;
·         Dificuldade de identificar resultados significativos de dose-resposta referentes a determinados sítios, visto que houve poucas mortes por determinados cânceres e doses de radiação de modo geral pequenas (exceto tireoide);

Pílula do Clube: Nesta coorte, houve associação com dose resposta de RAI e neoplasias sólidas, porém as limitações do estudo (em especial o não controle para fatores associados a desenvolvimento de neoplasias) não permitem que essa informação seja aplicada na prática clínica.

Discutido no Clube de Revista de 22/07/2019.

Lower versus Traditional Treatment Threshold for Neonatal Hypoglycemia

van Kempen AAMW, Eskes PF, Nuytemans DHGM, van der Lee JH, Dijksman LM, van Veenendaal NR, van der Hulst FJPCM, Moonen RMJ, Zimmermann LJI...