quinta-feira, 19 de julho de 2018

Risk of All-Cause Mortality in Diabetic Patients Taking B-Blockers


Tetsuro Tsujimoto, Hiroshi Kajio, Martin F. Shapiro and Takehiro Sugiyama

Mayo Clin Proc 2018, 93(4):409-418.

Diabetes é associado ao alto risco de doenças cardiovasculares, como doença arterial coronariana (DAC) e insuficiência cardíaca congestiva (ICC). Os beta-bloqueadores são uma classe de fármacos que é utilizada para diminuir mortalidade nestas condições, porém a sua eficácia em pacientes com DM ainda é discutida. Este estudo teve por objetivo avaliar, utilizando dados de uma coorte prospectiva, a relação entre o uso de betabloqueadores e todas as causas de mortalidade em pacientes com e sem diabetes. Foram utilziados dados do NHANES (National Health and Nutrition Examination Survey 1999-2010), desde o início da coleta até 31 de dezembro de 2011, sendo efetuada análise ajustada para múltiplas variáveis como idade, sexo, índice de massa corporal, nível de hemoglobina glicada, duração da diabetes, uso de insulinas ou antidiabético oral, história de doença coronariana, ICC, entre outros.
            O estudo incluiu 2.840 participantes diabéticos e 14.684 não diabéticos. Comparando diabéticos tomando betabloqueadores com os que não tomavam, houve maior mortalidade por qualquer causa no primeiro grupo com um Hazard Ratio (HR) de 1,49 (IC95% 1,09 – 2,04; P=0,01). O mesmo se viu quando se avaliou subgrupos de betabloqueadores comparando ao não uso dessa medicação: B1-seletivos teve HR de 1,60 (IC95% 1,13-2,24; P=0,007), e betabloqueadores específicos (bisoprolol, metoprolol e carvedilol) apresentou HR de 1,55 (IC95% 1,09-2,21; P=0,01). Em pacientes que tiveram infarto agudo do miocárdio, diabéticos em uso de betabloqueador tiveram mortalidade maior quando comparados aos que não usaram (HR 2,24; IC95%, 1,24-4,07; P=0.008). Por sua vez, os pacientes não-diabéticos em uso de betabloqueador tiveram menor mortalidade (HR 0,59; IC95% 0,38-0,93; P=0,02) quando comparados com os que não os usavam. Foram feitas também análises ajustadas com escore de propensão, que seguiram mostrando resultados semelhantes: aumento de mortalidade em participantes diabéticos em uso de betabloqueador (HR de 1,65; IC95% 1,13-2,40; P=0,009). Os seguintes pontos foram discutidos no Clube de Revista:
·         O estudo é uma coorte, portanto, tem as limitações inerentes a um estudo observacional deste tipo;
·         Os dados da literatura referentes ao benefício do uso de betabloqueadores em pacientes com DAC ou ICC são antigos, sendo importante reanalisar o papel dessa classe de fármacos na vigência dos atuais tratamentos (estatinas, terapias de reperfusão miocárdica), além de avaliar os novos antidiabéticos orais (inibidores da SGLT-2, por exemplo);
·         Diversos vieses de confusão não foram considerados ou não medidos, como fibrilação atrial e gravidade da DAC e da ICC; também viés de imortalidade pode ter ocorrido.
·         Não foi avaliada a aderência, e o seguimento dos pacientes não começou no início do uso do betabloqueador, podendo levar ao viés da imortalidade;
·         Usou-se a “maior propensão à hipoglicemia grave” como uma das razões de betabloqueadores aumentarem mortalidade, no entanto, alguns estudos mostram que essa classe de fármacos não é causa de hipoglicemia, estando ainda em aberto a explicação fisiopatológica de possível aumento na mortalidade de pacientes diabéticos em uso desse fármaco.

Pílula do Clube: Neste estudo o uso de betabloqueadores mostrou estar associado a risco aumentado de mortalidade por todas as causas em pacientes com diabetes. As diversas limitações metodológicas (possíveis vieses de confusão, de imortalidade e desenho observacional com dados oriundos de base de dados) não permitem que esses resultados sejam incorporados à prática clínica.

Discutido no Clube de Revista de 25/06/2018.

quinta-feira, 12 de julho de 2018

Effects of Altering Levothyroxine (L-T4) Doses on Quality of Life, Mood, and Cognition in L-T4 Treated Subjects

Mary H. Samuels, Irina Kolobova, Meike Niederhausen, Jeri S. Janowsky, Kathryn G. Schuff

J Clin Endocrinol Metab 2018, 103(5):1997–2008.

Trata-se de ensaio clínico randomizado duplo cego, que objetivou avaliar se diferentes níveis de TSH podem interferir na qualidade de vida, humor e cognição de pacientes com hipotireoidismo compensado em tratamento com levotiroxina. O desfecho primário não foi claramente descrito, embora o objetivo tenha sido avaliar parâmetros de saúde geral, questionários de humor e testes cognitivos específicos após ajuste de doses de levotiroxina, conforme randomização. Foram elegíveis 197 pacientes com hipotireoidismo, em tratamento com levotiroxina, e selecionados para o estudo 173. Após avaliação de rastreamento, 151 pacientes foram randomizados para: 1 – pacientes com TSH NORMAL-BAIXO (0,34-2,5 mU/L); 2 - pacientes com TSH NORMAL-ALTO (2,51-5,6 mU/L); 3 – TSH MODERADAMENTE ALTO (5,61-12,0 mU/L). Os pacientes passaram por avaliação laboratorial basal, e responderam questionários de qualidade de vida (SF-36), humor (POMS) e escore de inteligência (WAIS) e testes de cognição abordando áreas de atenção e concentração, flexibilidade cognitiva, tomada de decisões, memória de trabalho e descritiva e aprendizagem motora. Os testes foram aplicados no início e ao final do estudo, com duração média de 24 semanas. Dos 151 pacientes, 138 completaram o estudo e puderam ser avaliados por intention to treat. Desses 138, e 51 pacientes não estavam com o TSH condizente com o braço ao qual foram alocados. Os pesquisadores optaram, portanto, por realizar a análise per protocol além da programada (intention to treat). Não houve diferença nos parâmetros de qualidade de vida, humor, inteligência e cognição em nenhuma das duas análises. Foi realizada regressão linear múltipla para os vários parâmetros abordados e, quando mostrava significância, era complementada por teste de Tukey e Bonferroni, não permanecendo significativa após. Ou seja, alterações de prescrição de doses de levotiroxina, objetivando melhora de sintomas acima mencionados, não trouxe nenhum benefício.  Durante o Clube de revista, os seguintes pontos foram discutidos:
·         O tamanho amostral, para um poder de 80% e significância de 5%, era de 659 a 5442 pacientes, a depender do tipo de variável escolhida. Ou seja, o n utilizado ficou muito aquém do indicado, o que indica que as análises apresentadas tinham baixo poder.
·         Não houve grupo controle de pacientes eutireoideos para comparação dos testes realizados.
·         O planejamento do estudo não foi o mais adequado, uma vez que foram aplicados vários testes de avaliação cognitiva e comportamental sem se atingir número suficiente de pacientes para dar poder suficiente ao estudo.
Pílula do clube: Queixas gerais, de qualidade de vida, de humor e cognição são comuns em pacientes com hipotireoidismo, mesmo com a doença compensada na avaliação laboratorial. O estudo não respondeu à pergunta formulada, já que o baixo poder das análises impede de dizer que os ajustes realizados de fato não trazem benefício a estes pacientes.

Discutido no clube de Revista de 18/06/2018.

Association of Metformin Use With Risk of Lactic Acidosis Across the Range of Kidney Function: A Community-Based Cohort Study

Benjamin Lazarus, Aozhou Wu, Jung-Im Shin, Yingying Sang, G. Caleb Alexander, Alex Secora, Lesley A. Inker, Josef Coresh, Alex R. Chang, Morgan E. Grams.

JAMA Intern Med. Published online June 4, 2018.


Trata-se de coorte baseada na comunidade incluindo pacientes com diabetes mellitus tipo 2 (DM2). O objetivo deste estudo foi investigar a relação entre uso de metformina e acidose em todo o espectro de taxas de filtração glomerular estimadas (eTFG) nesta grande coorte eletrônica de prontuários médicos. Os resultados foram testados também noutra coorte (americana), derivada de sistemas de saúde privados. O risco de acidose durante o uso de metformina foi comparado ao risco durante tratamento alternativo. A população era de 75413 indivíduos, já excluídos aqueles sem creatinina (n = 2232), aqueles com doença renal terminal já no baseline (n = 399) e aqueles com eTFG inicial <15 mL/min/1,73 m2 (n = 711). O desfecho primário foi evento de acidose em paciente hospitalizado, o que englobava todos os casos de acidose, exceto cetoacidose diabética. As covariáveis analisadas incluíram idade, sexo, raça, tabagismo, IMC, bicarbonato sérico, HbA1c, doenças cardiovasculares, insuficiência cardíaca, HAS, uso de medicações (estatinas, inibidores do SRA, diuréticos, AINEs, insulina, sulfoniluréias e outros medicamentos hipoglicemiantes). A determinação das mortes foi dada pelo National Death Index. Foi usado modelo em que o uso de metformina e a categoria eTFG foram capturados como variáveis dependentes do tempo, permitindo alterar os valores ao longo do tempo, com o uso de metformina iniciado ou descontinuado e a categoria da eTFG atualizada quando se alterava. Foram feitos ajustes demográficos e pelas covariáveis citadas. Um total de 14662 participantes tinha eTFG <60 e 1765 tinham eTGF < 30. Cerca de 45% (34095) eram usuários de metformina já no início do estudo e 13781 passaram a ser a seguir. A duração mediana do acompanhamento foi 5,7 anos (intervalo interquartil [IQR], 2,5-9,9 anos). Houve 2335 hospitalizações com acidose em 470114 pessoas-ano de acompanhamento: 737 em 188578 pessoas-ano de uso de metformina e 1598 em 281536 pessoas-ano sem uso de metformina. O hazard ratio ajustado da acidose durante o uso de metformina em comparação com o não uso foi de 0,98 (IC 95%, 0,89-1,08). Não houve aumento de risco de acidose com metformina para eTFG > 90 (HR ajustado, 0,88; IC 95%, 0,73-1,05), eTFG 60 a 89 (HR ajustado, 0,87; IC95%, 0,75-1,02), eTFG 45 a 59 (HR ajustado, 1,16; IC95%, 0,95-1,41) e eTFG 30 a 44 (HR ajustado, 1,09; IC 95%, 0,83-1,44). Houve aumento do risco de acidose com metformina quando eTFG inferior a 30 (HR ajustado, 2,07; IC 95%, 1,33 a 3,22). Na coorte usando o propensity score para ajuste, o uso de metformina não se associou com risco de acidose comparado com o uso de outros antidiabéticos na eTFG de 45 a 59 (HR ajustado, 0,82; IC 95%, 0,55- 1,23), eTFG entre 30 a 44 (HR ajustado, 0,71; IC 95%, 0,45-1,12), e eTFG inferior a 30 (HR ajustado, 1,46; IC95%, 0,86-2,48).
Na análise de replicação, constavam dados de 67578 novos usuários de metformina e 14439 novos usuários de sulfoniluréia, com seguimento mediano de 12,0 meses no grupo metformina (IQR, 5,5-22,6 meses) e 11,5 meses no grupo sulfonilureia (IQR, 4,6-22,4 meses). O risco de acidose associado ao uso de metformina foi ligeiramente menor no geral (HR ajustado, 0,75; IC 95%, 0,58-0,97) e não aumentou em pacientes com eTFG 45 a 59 (HR ajustado, 0,83; 95 IC%, 0,42-1,62) e eTFG 30 a 44 (HR ajustado, 0,86; IC 95%, 0,37-2,01). Não houve risco maior de acidose em pacientes com eTFG menor que 30 (HR ajustado, 1,83; IC 95%, 0,57-5,88; P = 0,49 para interação).
Durante o Clube de Revista foram discutidos os pontos a seguir:
      Como em todos os estudos observacionais, a confusão residual é possível.
      Houve diferença nos resultados obtidos com ajuste usual pelas variáveis de baseline (metformina se associou com risco de acidose lática com eTFG menor que 30) e com o ajuste pelo propensity score (metformina não se associou com risco de acidose lática com eTFG menor que 30), o que pode ter ocorrido pelo n menor considerado nesta análise.
      O código diagnóstico usado para mensurar acidose não é específico para acidose láctica e seu uso pode ter permitido redução do poder do estudo.
      Não foi possível diferenciar se uma mudança no estágio da eTFG ocorreu devido à progressão da DRC ou a uma lesão renal aguda.

Pílula do clube: O uso de metformina não foi associado à acidose em pacientes com eTFG acima de 30 em duas coortes grandes e diversificadas, mas houve aumento do risco em eTFG < 30 quando ajustes por variáveis basais, mas não quando o ajuste foi feito pelo propensity score. Os resultados indicam que metformina não deve ser usada em pacientes com DM2 e eTFG menor do que 30.


Discutido no Clube de Revista de 11/06/18.

Outcome after ablation in patients with low-risk thyroid cancer (ESTIMABL1): 5-year follow-up results of a randomised, phase 3, equivalence trial

Martin Schlumberger, Sophie Leboulleux, Bogdan Catargi, Desiree Deandreis, Slimane Zerdoud, Stephane Bardet, Daniela Rusu, Yann Godbert, Camille Buffet, Claire Schvartz, Pierre Vera, Olivier Morel, Danielle Benisvy, Claire Bournaud, Marie-Elisabeth Toubert, Antony Kelly, Ellen Benhamou, Isabelle Borget

Lancet Diabetes Endocrinol 2018, May 25. Epub ahead of print

Trata-se de ensaio clínico randomizado (ECR) aberto, fase 3 realizado em 24 centros da França, de 2007 a 2010. Foi um estudo de não inferioridade, 2x2, fatorial, que avaliou o tratamento com iodoterapia de pacientes com câncer de tireoide de baixo risco, após tireoidectomia total, avaliando as atividades de 30 mCi vs. 100 mCi, com estímulo de hipotireoidismo endógeno vs. TSH recombinante (rhTSH). Foram incluídos pacientes maiores de 18 anos, com carcinoma diferenciado (papilar ou folicular) de tireoide, submetidos a tireoidectomia total, com TNM pT1aN1/Nx, pT1bN0/N1/Nx ou pT2N0; com ECOG performance status 0 ou 1. Foram excluídos os pacientes submetidos à tireoidectomia parcial, tipos histológicos mais agressivos, pT1aN0, T2N1/Nx; T3, T4, e pacientes com indicação médica de rhTSH, gestantes ou puérperas amamentando, comorbidades maiores nos últimos 5 anos ou história recente de contaminação por iodo. Os resultados de eficácia em curto prazo foram publicados em 2012, mostrando não inferioridade entre os grupos quanto à ablação de tireoide, enquanto os sintomas de hipotireoidismo e qualidade de vida foram melhores no grupo de rhTSH. Este estudo visa avaliar os resultados em longo prazo dos tratamentos, buscando fatores de risco associados à recidiva de doença. O acompanhamento era anual com tireoglobulina (Tg) sérica; ecografias e Tg estimulada poderiam ser solicitadas a critério do médico assistente. Se fosse evidenciada doença persistente ou ablação incompleta, tratamento ocorreria de acordo com o centro. 
Foram recrutados 752 pacientes, houve 3% de perdas (n= 726) seguimento médio de 5,4 anos (0,5–9,2). Os grupos eram semelhantes no basal, idade média 50 anos, predominância de mulheres, subtipo histológico mais frequente era o papilífero. Houve 6 mortes, 3 por câncer de cólon, mama e pulmão, 1 por tromboembolismo pulmonar, 2 causas desconhecidas. Estes 6 pacientes não tinham evidência de recidiva de doença tireoideiana. Ao final do acompanhamento, 715 pacientes (98%) não tinham evidência de doença e apenas 11 pacientes tinham anormalidades; 4 deles possuíam doença estrutural (2 metástases pulmonares, 1 metástase em linfonodo cervical, e 1 ambos); 5 apresentavam Tg entre 1,2-4,2 ng/mL e 2 pacientes tinham Tg < 1 ng/mL + achados indeterminados na eco (sem PAAF). Destes, 6 pertenciam ao grupo que recebeu a dose de 30mCi (5 associados a rhTSH e 1 submetido à suspensão da levotiroxina) e 5 pacientes submetidos à dose de 100mCi (2 com rhTSH e 3 com suspensão). Dos 27 pacientes com doença estrutural persistente na ablação, 10 foram submetidos à nova dose de iodo, 2 passaram por nova cirurgia e 6 a ambos tratamentos e ao final do acompanhamento, apenas 2 persistiam com evidência de doença. Também entre os 53 com ablação incompleta aos 6-10 meses, 9 receberam nova dose de iodo, 3 realizaram nova cirurgia, e 4 ambas terapias, e ao final do seguimento apenas 6 mostraram evidência de doença. Não houve diferença quanto à eficácia das estratégias de tratamento entre os grupos. A classificação TNM e o tipo histológico ao diagnóstico não se mostraram fatores prognósticos. Já o valor de Tg estimulada pré-iodo ≥ 10 ng/mL e ablação incompleta aos 6-10 meses pós-iodo associaram-se a pior prognóstico. Os autores sugerem estratificação de risco para alterações no último seguimento: risco baixo (0-5% de anormalidades) se Tg estimulada <10 ng/mL e ablação completa aos 6-10 meses; risco intermediário (5% de anormalidades) se Tg estimulada <10 ng/mL e ablação incompleta; alto risco (9% de anormalidades) se Tg estimulada >10 ng/mL.
Durante o Clube foram discutidos os seguintes pontos:
·         Trata-se do primeiro seguimento em longo prazo de ECR com grande número de pacientes com câncer de tireoide de baixo risco e 98% dos pacientes não tiveram recidiva de doença, independente do método ou atividade usada para iodoterapia. A taxa de recorrência foi de acordo com a literatura (1-2% em 10 anos), o que endossa o uso de 30mCi nesses pacientes.
·         As limitações do estudo são o tempo de seguimento ainda curto tratando-se de avaliação de efeitos em longo prazo e ausência de ecografias de rotina no acompanhamento.

Pílula do Clube: Quando indicada, em pacientes de baixo risco, iodoterapia com atividade de 30mCi com estímulo de hipotireoidismo endógeno pode ser considerada, não havendo vantagens na administração de atividades de 100 mCi ou de uso de TSHrh.


Discutido no Clube de Revista de 04/06/2018.

Burosumab Therapy in Children with X-Linked Hypophosphatemia

Thomas O. Carpenter, Michael P. Whyte, Erik A. Imel, Annemieke M. Boot, Wolfgang Högler, Agnès Linglart, Raja Padidela, William van’t Hoff, Meng Mao, Chao-Yin Chen, Alison Skrinar, Emil Kakkis, Javier San Martin, and Anthony A. Portale.

N Engl J Med 2018; 378:1987-1998.

            A hipofosfatemia ligada ao X é a causa mais comum de raquitismo hereditário, caracterizada pela mutação com perda de função no gene PHEX, levando ao aumento do FGF-23, o que resulta em redução da reabsorção renal de fosfato e da síntese de vitamina D, com consequente hipofosfatemia crônica. O tratamento atual consiste em múltiplas doses diárias de sais de fosfato e análogos da vitamina D ativa. Trata-se de ensaio clínico randomizado fase 2, aberto, realizado nos EUA e Europa, com objetivo de avaliar a eficácia e segurança do burosumabe (anticorpo monoclonal recombinante que tem como alvo o FGF-23) em crianças (5-12 anos) com hipofosfatemia ligada ao X. Foram incluídos pacientes com diagnóstico por mutação no PHEX (paciente ou familiar direto) ou por FGF 23 >30 pg/mL, com raquitismo ativo nas placas de crescimento e/ou arqueamento do fêmur ou tíbia, estágio de Tanner 1 ou 2, fósforo ≤2,8 mg/dL e altura <p50 para idade. Critérios de exclusão: uso de metabólitos ou análogos da vitamina D nas duas útlimas semanas, uso de suplementos orais de fosfato, hidróxido de alumínio, glicocorticoides sistêmicos ou diuréticos tiazídicos na semana anterior, uso de GH recentemente, uso de calcimiméticos recentemente, nefrocalcinose grau ≥3, hipo ou hipercalcemia, hiperparatireoidismo terciário. Os pacientes foram randomizados para receber burosumab subcutâneo a cada 2 ou 4 semanas, com ajuste de dose de acordo com fósforo sérico (alvo: limite inferior do normal), ao longo de 64 semanas. O tratamento convencional para a hipofosfatemia foi interrompido durante o estudo. Os desfechos primários foram mudança no escore de gravidade de Thacher para raquitismo (avaliado pelo RX de punhos + joelhos; escala vai de 0 =sem raquitismo a 10 = raquitismo grave) e impressão global de mudança radiológica avaliada por escala específica. Os desfechos secundários foram medidas laboratoriais (reabsorção tubular de fosfato, fósforo sérico, 1,25-vitamina D), altura, teste de caminhada de 6 min e avaliação de dor e capacidade funcional por escalas.
Foram randomizadas 26 crianças para cada grupo, 8-9 anos de idade, que vinham em tratamento convencional há ~7 anos, apresentando escore na escala de Thacher de 1,8 (0-4,5).  A dose média de burosumab foi de 1 mg/kg (2/2 sem) e 1,5 mg/kg (4/4 sem). Todos os pacientes completaram o estudo. Ao final das 40 semanas, houve melhora significativa na escala nos 2 grupos: de 1,9 para 0,8 (burosumabe 2/2 sem) e de 1,7 para 1,1 (burosumabe 4/4 sem), persistindo o benefício na semana 64. O benefício foi maior no subgrupo com raquitismo mais grave. Houve também melhora substancial na avaliação radiológica global em 57% no grupo 2/2 sem e 50% no grupo 4/4 sem (no subgrupo com raquitismo grave, quase todos tiveram melhora importante). O uso de burosumab a cada 2 semanas se associou a normalização do fósforo sérico, enquanto que na posologia a cada 4 semanas havia flutuações dos valores, com hipofosfatemia no final dos intervalos de aplicação. Houve melhora na reabsorção tubular de fósforo, aumento da 1,25-vitamina D e redução da fosfatase alcalina em todos. Houve também melhora no escore Z de altura, no teste de caminhada e nas escalas de avaliação de dor e capacidade funcional, com maior benefício nos pacientes com doença mais grave/incapacitante. Os eventos adversos reportados foram frequentes, de intensidade leve a moderada, sendo o mais comum a reação no local da injeção. Não ocorreu morte, interrupção do tratamento ou efeito tóxico dose-limitante. Durante o Clube de Revista, foram discutidos os seguintes pontos:
·         O estudo tem a importante limitação de não incluir grupo controle com tratamento convencional, justificado pelos autores pela escassez de evidência e muita variabilidade na sua aplicação. O fato de os pacientes incluídos estarem tratando previamente por cerca de 7 anos e apresentarem raquitismo ativo, que mostrou sinais de melhora rapidamente com o burosumabe, é uma evidência indireta do benefício deste sobre a terapia tradicional. Ensaio de fase 3 comparando burosumab com fosfato oral + vitamina D ativa está em andamento;
·         Não podemos tirar maiores conclusões em termos de efetividade na comparação das duas posologias, exceto que o uso a cada 2 semanas se associou à normalização sustentada da fosfatemia; os demais desfechos foram similares entre as duas posologias;
·         A aplicação quinzenal ou mensal da medicação é uma grande vantagem em comparação ao tratamento atual com múltiplas doses diárias de sais de fosfato/vitamina D, em especial na população pediátrica;
·         Houve grande número de eventos adversos reportados, porém não foram graves e nem levaram à interrupção do tratamento. O benefício gerado parece ser maior que os riscos no tempo de uso do estudo.

Pílula do Clube: O tratamento com burosumabe melhorou a reabsorção tubular de fosfato, os níveis de fósforo sérico, o crescimento linear e a capacidade física e reduziu dor e gravidade do raquitismo em crianças com hipofosfatemia ligada ao X. A posologia a cada 2 semanas mostrou-se melhor na manutenção sustentada dos níveis de fósforo sérico, embora tenha sido similar em todos os demais desfechos.


Discutido no Clube de Revista de 28/05/2018

Predictive Value of Malignancy of Thyroid Nodules Ultrasoud Classification Systems: A Prospective Study


JCEM 2018, 103 (4): 1359-1368.

Após a publicação do Thyroid Imaging Reporting and Data System (TI-RADS) em 2009, organizações internacionais divulgaram sistemas próprios de classificação ultrassonográfica para nódulos de tireoide. O objetivo deste estudo foi avaliar a acurácia, sensibilidade, especificidade, valores preditivos e concordância interobservador entre as diretrizes da American Thyroid Association (ATA), American Association of Clinical Endocrinologists (AACE/ACE/AME) e British Thyroid Association (BTA) na predição de malignidade nos nódulos de tireoide. Entre janeiro e setembro de 2016, foram avaliados no Regina Apostolorum Thyroid Center 1.110 nódulos de 789 pacientes, referenciados de sete clínicas de endocrinologia da grande Roma. Quatro ecografistas experientes, usando ecógrafo padronizado (Esaote Twin), avaliaram dimensão, ecogenicidade, margens, forma, padrão de vascularização, presença de calcificação, adenopatia e crescimento extratireoideano dos nódulos. Os nódulos incluídos na análise (n=987) tinham dimensões maiores que 0,6 cm, sendo 85,4% ≥1,0cm. A prevalência de malignidade foi: ATA: 0.0%, 2.2%, 3.0%, 5.8% e 55.0% nas classes benigno, muito baixa, baixa, intermediária e alta suspeição, respectivamente; BTA: 2.8%, 10%, 51.3% e 80.9% nas categorias benigno (U2), indeterminado (U3), suspeito (U4) e maligno (U5), respectivamente e AACE/ACE/AME: 1.1%, 4.4% e 54.9% na baixo, intermediário e alto risco, respectivamente. Foram diagnosticados 156/987 (15.8%) nódulos malignos. Os ecografistas ficaram em dúvida em categorizar 31 (3,1%), 21 (2,1%) e 8 (0,8%) casos, aplicando os critérios de classificações da ATA, BTA e AACE, respectivamente. A prevalência de malignidade nessas situações foi de 19,3% para ATA, 23,0% para BTA e 12,5% para AACE/ACE/AME. A sensibilidade, especificidade e acurácia demonstradas entre as classificações ultrassonográficas foram de: ATA – 81%, 87% e 86%, respectivamente; BTA – 74%, 92% e 89%; respectivamente e AACE/ACE/AME – 82%, 87% e 86%. A concordância interobsevador foi analisada retrospectivamente em 250 nódulos, com valor k de Cohen de 76,9%, 78,9%, 82%, na ATA, BTA e AACE/ACE/AME, respectivamente. Durante o clube de revista foram levantadas as seguintes questões:
·         Neste estudo foram puncionados nódulos menores que 1 cm e realizada repetição imediata de PAAF em citologia Bethesda II, o que contrapõe as diretrizes atuais;
·         A amostra de pacientes pode não representar a prevalência de malignidade nos nódulos da população em geral (viés de seleção);
·         Não apresentado qual o critério utilizado pelas clínicas de endocrinologia para referenciamento dos nódulos de tireoide;
·         Avaliação ecográfica e cito/histopatológica dos nódulos da tireoide ocorreu em centro especializado (validade externa?);
·         Houve avaliação histopatológica de todos os nódulos incluídos na análise, o que é um ponto positivo.

Pílula do Clube: Os sistemas de estratificação de risco ultrassonográficos da ATA, BTA e AACE/ACE/AME para nódulos tireoideanos não diferem em relação ao desempenho (sensibilidade, especificidade, valor preditivo positivo e negativo).


Discutido no Clube de Revista de 21/05/2018.

Effect of Glyburide vs Subcutaneous Insulin on Perinatal Complications Among Women With Gestational Diabetes: A Randomized Clinical Trial

Sénat MV, Affres H, Letourneau A, Coustols-Valat M, Cazaubiel M, Legardeur H, Jacquier JF, Bourcigaux N, Simon E, Rod A, Héron I, Castera V, Sentilhes L, Bretelle F, Rolland C, Morin M, Deruelle P, De Carne C, Maillot F, Beucher G, Verspyck E, Desbriere R, Laboureau S, Mitanchez D, Bouyer J; Groupe de Recherche en Obstétrique et Gynécologie (GROG).

JAMA. 2018, 319(17):1773-1780.

O diabetes gestacional vem aumentando em incidência, provavelmente associado ao aumento de obesidade e resistência insulínica. Até o momento, a insulina segue como única alternativa farmacológica recomendada pela ADA e FDA para o tratamento desta condição. Ensaios clínicos randomizados realizados ainda não avaliaram complicações neonatais da glibenclamida para mulheres com diabetes gestacional. O objetivo desse estudo foi comparar a glibenclamida oral com insulina subcutânea na prevenção de doenças perinatais e complicações em recém-nascidos de mulheres com diabetes gestacional. Foi realizado um ensaio clínico randomizado multicêntrico de não inferioridade em 13 hospitais universitários de atendimento terciário na França, incluindo 914 mulheres com gestações únicas e diabetes gestacional diagnosticadas entre 24 e 34 semanas de gestação. Mulheres que necessitaram de tratamento farmacológico após 10 dias de dieta (run-in) foram randomizadas para receber glibenclamida (n = 460) ou insulina (n = 454). A dose inicial para glibenclamida foi de 2,5 mg por via oral uma vez por dia e poderia ser aumentada se necessário a cada 4 dias até um máximo de 20 mg por dia. A dose inicial de insulina variou de 4 UI a 20 UI, via SC de 1 a 4 vezes por dia, conforme necessário, e aumentada conforme aferição de glicemia capilar.
Das 914 pacientes que foram randomizadas (idade média de 32,8 [DP, 5,2] anos), 98% completaram o estudo. Em uma análise por protocolo, 367 e 442 mulheres e seus neonatos foram analisados ​​nos grupos glibenclamida e insulina, respectivamente. O desfecho primário foi composto, incluindo macrossomia, hipoglicemia neonatal e hiperbilirrubinemia e a frequência deste foi de 27,6% no grupo glibenclamida e 23,4% no grupo insulina, com uma diferença de 4,2% (IC de 97,5% unilateral, −∞ a 10,5%; P = 0,19). Houve mais hipoglicemia neonatal no grupo glibenclamida vs insulina (12,2% vs 7,2% - P = 0,02). Houve mais satisfação materna com o uso de glibenclamida que com insulina. Durante o Clube os seguintes pontos foram discutidos:
·         Alguns itens do desfecho secundário não foram pré-estabelecidos – foram consideradas análises exploratórias;
·          Preferência não levava em conta que as mulheres não tinham expertise nos dois métodos;
·         O estudo não permite concluir que a glibenclamida não é inferior a insulina. Porém as complicações não parecem ser maiores que 10,5% em relação a insulina.

Pílula do Clube: Este estudo falhou em mostrar que a glibenclamida não aumenta a frequência de complicações neonatais em pacientes com DMG. Não houve diferença no desfecho composto, porém houve mais hipoglicemia neonatal de forma significativa. Além disso, teve graves erros metodológicos que comprometem o estudo.


Discutido no Clube de Revista de 14/05/2018.

quarta-feira, 30 de maio de 2018

Relationship between Clinic and Ambulatory Blood-Pressure Measurements and Mortality


Banegas JR, Ruilope LM, de la Sierra A, Vinyoles E, Gorostidi M, de la Cruz JJ, Ruiz-Hurtado G, Segura J, Rodríguez-Artalejo F, Williams B.

N Engl J Med 2018, 378(16):1509-1520.

            Trata-se de uma coorte espanhola (Spanish Ambulatory Blood Pressure Registry) realizada com pacientes maiores de 18 anos com indicação de realização de MAPA (monitorização ambulatorial da pressão arterial) que acompanhou 63.910 pessoas por um período de 10 anos e observou a relação da PA (pressão arterial) medida em consultório e medida pelo MAPA com mortalidade cardiovascular e por todas as causas. O acompanhamento era iniciado na primeira medida da PA até a morte ou até a data de término do estudo. A medida da PA em consultório (PA clínica) era determinada por uma média de duas medidas, após repouso de 5 minutos. A medida da PA por MAPA (PA ambulatorial) era considerada a média de todas as medidas válidas do MAPA, ou seja, quando houvesse um mínimo de 70% de registros. Os dados de mortalidade foram retirados do Registro Vital do Spanish National Institute of Statistics e morte cardiovascular foi considerada toda aquela classificada com CID-10 I00 a I99. Como medidas de associação foram utilizados o Hazard Ratio (HR) comparando a hipertensão detectada por diferentes métodos, com ajuste para dois modelos de Cox, e a relação de cada fenótipo de hipertensão com mortalidade. O primeiro ajuste de Cox realizado corrigiu os achados para idade, sexo, tabagismo, índice de massa corporal, diabetes, dislipidemia, doença cardiovascular prévia e número de anti-hipertensivos em uso. O acréscimo do segundo ajuste propunha avaliar se as associações encontradas para um tipo de medida da PA eram independentes de outras medidas alteradas da PA (exemplo: a PA do consultório era ajustada para PA de 24 horas no MAPA).
Os resultados apontaram que as medidas de PA clínica e ambulatorial foram associadas com um maior risco de mortalidade cardiovascular, porém quando ajustado para o segundo modelo de Cox proposto, apenas as medidas de PA ambulatorial persistiam indicativas de risco (HR 1,58 IC95% 1,55-160 P<0,001 para PA ambulatorial versus HR 1,02 IC95% 1,00-1,04 P=0,08 para PA clínica). Ainda, quando avaliados os fenótipos de hipertensão, a hipertensão mascarada foi a mais associada com mortalidade por todas as causas (HR 2,83) e cardiovascular (HR 2,85). Ainda, foram realizadas análises de Rate Advancement Period em que se demonstrou que a PA sistólica alterada em 1 desvio padrão acima da normalidade, quando detectada pelo MAPA, acarreta uma perda de 9,5 anos em termos de mortalidade quando comparada à normotensão. Para HAS mascarada, esse valor chega a corresponder a 22,6 anos; também comparada a um paciente normotenso. Por fim, através do cálculo da fração atribuível à população, foi possível determinar qual a fração de mortalidade que podia ser atribuída a cada fenótipo de hipertensão, sendo aproximadamente 30% para aqueles pacientes em tratamento anti-hipertensivo com PA clínica normal, porém com PA ambulatorial alterada. Durante o clube de revista foram discutidos os seguintes aspectos:
·         A população em estudo apresentava um perfil de risco cardiovascular provavelmente mais elevado que pacientes em geral, uma vez que somente foram incluídos no estudo pacientes com indicação de realizar MAPA pelos critérios detalhados nos métodos do artigo;
·         As medidas de pressão arterial clínica foram realizadas em cenário e com técnica ideal e que muitas vezes não é o realmente feito em muitos cenários clínicos;
·         A provável associação com maior mortalidade da HAS mascarada pode ser consequência do atraso no diagnóstico de hipertensão nesses pacientes e consequentemente o tempo que permanecem sem tratamento.

Pílula do Clube: A avaliação de pacientes hipertensos com indicação de MAPA melhora a predição de eventos cardiovasculares nessa população. A extrapolação desses dados para população geral deve ser feita com cuidado.

Discutido no Clube de Revista de 07/05/2018.

Association Between Use of Sodium-Glucose Cotransporter 2 Inhibitors, Glucagon-like Peptide 1 Agonists, and Dipeptidyl Peptidase 4 Inhibitors With All-Cause Mortality in Patients With Type 2 Diabetes A Systematic Review and Meta-analysis


Zheng SL, Roddick AJ, Aghar-Jaffar R, Shun-Shin MJ, Francis D, Oliver N, Meeran K

JAMA 2018, 319(15):1580-1591


            Trata-se de uma revisão sistemática com metanálise em rede de ECRs ≥12 semanas com objetivo primário de comparar a eficácia dos inibidores do SGLT2 (iSGLT2), inibidores da DPP-4 (iDPP-4) e agonistas do GLP-1 (aGLP-1) na redução de mortalidade em diabete melito tipo 2 (DM2). Os desfechos secundários incluíam mortalidade cardiovascular, infarto agudo do miocárdio (IAM), angina instável, acidente vascular cerebral (AVC);  evento adverso (qualquer/sério/levando ao abandono) e hipoglicemia. As principais bases da literatura foram revisadas até outubro de 2017. De mais de 16.000 estudos, foram incluídos 236 ECRs (176.310 participantes): 83 de iDPP-4 vs. controle, 65 de iSGLT2 vs. controle, 65 de aGLP-1 vs. controle, 14 de iDPP-4 vs. aGLP-1, 8 de iDPP-4 vs. iSGLT2 e 1 de aGLP-1 vs. iSGLT2. A população era composta de 50 a 58% de homens, com idade média de 57 anos, IMC ~ 30 kg/m2 e média de HbA1c de 8%.  Dos 236 ECR, 9 (metade da amostra de pacientes) eram desenhados para avaliar desfechos cardiovasculares.
Na metanálise de mortalidade por todas as causas (92 estudos, heterogeneidade baixa) tanto iSGLT2 quanto aGLP-1 se associaram a redução de desfecho em comparação com controle (iSGLT2: HR 0,80, RRA-1% / aGLP-1: HR 0,88 e RRA -0.6%) e com iDPP-4, porém sem diferença entre si. Os iDPP-4 não mostraram diferença na mortalidade em comparação com controles. A metanálise de mortalidade cardiovascular mostrou resultados semelhantes. Os iSGLT2 mostraram benefícios em ICC quando comparados ao  controle, aGLP-1 e a iDPP-4, e na redução de IAM em comparação com controles.  Nenhuma classe de droga mostrou redução de angina instável ou AVC. A análise de sensibilidade confirmou  persistência do benefício dos iSGLT2 e aGLP-1 sobre mortalidade geral e cardiovascular. Quando se avaliaram 16 fármacos individualmente, apenas 3 mostraram redução de mortalidade geral: empagliflozina, liraglutida e exenatida.
            Houve aumento de hipoglicemia para todas as classes comparadas ao controle; porém sem diferença quanto a hipoglicemias graves. Os iSGLT2 tiveram menor risco de eventos adversos sérios. Os aGLP-1 se associaram o maior risco de abandono (efeito TGI) em comparação com os outros grupos. Os iSGLT2 mostram maior risco de infecções genitais, mas não de ITU ou amputações (efeito neutro da empagliflozina e aumento do risco com canagliflozina). Detectou-se também aumento do risco de pancreatite aguda com iDPP4, porém não se encontrou associação entre aGLP-1 e pancreatite ou retinopatia.
            Os estudos demonstravam baixo risco de viés e não houve evidência de viés de publicação. As principais limitações da metanálise foram dependência da disponibilidade/qualidade dos dados reportados nos estudos; o fato de a maioria dos eventos serem provenientes dos 9 ensaios de desfechos cardiovasculares, avaliação da classe da droga, não de fármacos individualmente; tempo de seguimento curto e baixo índice de eventos (participantes de baixo risco cardiovascular); ausência de avaliação do efeito do tratamento no controle glicêmico. Durante o Clube de Revista, foram discutidos os seguintes pontos:
·         Metanálise com grande número de estudos e pacientes, bem delineada, com boa qualidade de evidência apesar da comparação indireta;
·         Metade dos dados incluídos na metanálise foram derivados de ECRs regulatórios, patrocinados pela indústria farmacêutica, desenhados para demonstrar não inferioridade do tratamento ativo vs. placebo. Os resultados da metanálise praticamente reproduzem os resultados desses estudos;
·         Tempo de seguimento curto (3 meses a 5,7 anos, maioria com < 1 ano) para avaliação de desfecho de mortalidade é uma limitação, ainda que mesmo assim já tenha mostrado resultados significativos;
·         RRA de morte encontrada pode parecer pequena, porém metade da população com baixo risco cardiovascular e curto tempo de seguimento;
·         Os inibidores do SGLT2 e agonistas do GLP-1 podem despontar como alternativa no tratamento do DM2, possivelmente como segunda ou terceira droga, ainda não existindo evidência de superioridade de uma sobre a outra, devendo a escolha ser direcionada pelas características e preferências do paciente (ex: modo de administração oral vs. injetável, presença de obesidade, insuficiência cardíaca, perfil de efeitos adversos).

Pílula do Clube: nesta metanálise em rede, tanto os inibidores do SGLT2 quanto os agonistas do GLP-1 se associaram a menor mortalidade geral e cardiovascular do que os inibidores da DPP-4 e grupo controle (placebo/ausência de tratamento), sem diferença entre si. Não houve redução de mortalidade com inibidores da DPP-4. Os inibidores do SGLT2 também mostraram redução de eventos de insuficiência cardíaca em comparação com as outras classes e de infarto agudo do miocárdio em comparação com controles.

Discutido no Clube de Revista de 30/04/2017.

sábado, 5 de maio de 2018

Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors and incidence of inflammatory bowel disease among patients with type 2 diabetes: population based cohort study


Devin Abrahami, Antonios Douros, Hui Yin, Oriana Hoi Yun Yu, Christel Renoux, Alain Bitton, Laurent Azoulay

BMJ 2018; 360:k872.


O uso de inibidores da dipeptidilpeptidase-4 (DPP-4) para o tratamento de diabetes mellitus tipo 2 aumentou consideravelmente na última década, e seu possível efeito em condições autoimunes, como na doença inflamatória intestinal, ainda não é bem compreendido. Alguns estudos feitos com camundongos mostraram reduzir a atividade da doença, enquanto que outros tiveram a doença com maior gravidade. Nenhum estudo observacional investigou especificamente a associação entre o uso de inibidores da DPP-4 e a incidência de doença inflamatória intestinal, sendo este o objetivo deste estudo. A fim de avaliar essa associação, foi feito uma coorte, que usou dados do Clinical Practice Research Datalink (CPRD), um banco de dados da atenção primária do reino unido, que registra informações demográficas e de estilo de vida, dados de prescrição, referências e diagnósticos de mais de 15 milhões de pacientes, de mais de 700 médicos da atenção primária. Foram incluídos 141.170 pacientes, com pelo menos 18 anos de idade, iniciando uso de um novo antidiabéticos entre 1º de janeiro de 2007 e 31 de dezembro de 2016, com acompanhamento até 30 de junho de 2017. A exposição primária considerada foi uso incidente de inibidor de DPP-4, sendo seu desfecho avaliado somente após 6 meses de exposição ao fármaco. Como exposição secundária, foram feitas duas avaliações, uma por duração cumulativa de uso da medicação, e outra pelo tempo desde o início do uso, os quais foram estimados usando modelos de proporção de Cox. Todas as análises foram ajustadas para diversos fatores como: idade, sexo, HbA1c, tempo de entrada na coorte, IMC, etc.
            Nos resultados, encontrou-se um total de 552.413 pessoas/ano de seguimento, com 208 eventos (doença inflamatória intestinal), levando a uma taxa de incidência de 37,7 por 100.000 pessoas/ano (IC95% 32,7 a 43,1). O uso de inibidor da DPP-4 levou a aumento de 75% de risco para doença inflamatória intestinal, com Hazard Ratio de 1,75 (IC95% 1,22 a 2,49). O Hazard Ratio aumentou gradualmente com durações mais longas de uso do inibidor da DPP-4, alcançando um pico após três a quatro anos de uso (HR de 2,90, IC95% 1,31-6,41) e diminuindo depois de mais de quatro anos de uso (HR de 1,45, IC95%  0,44 a 4,76). Um padrão similar foi observado com o tempo desde o início do uso dos inibidores da DPP-4. Esses achados permaneceram consistentes em várias análises de sensibilidade apresentadas. Como o risco absoluto de desenvolvimento de doença inflamatória intestina foi baixo, o NND (número necessário para causar dano)  resultante é bem elevado (2291 em 2 anos e 1177 em 4 anos). No Clube de Revista, discutiram-se os seguintes pontos:
·         O estudo apresenta uma coorte bem feita, com diversas subanálises efetuadas confirmando o achado principal, mas mantendo os vieses inerentes a qualquer estudo observacional deste tipo;
·         Diversas análises foram feitas para tentar isolar o efeito dos fármacos em estudo, destacando-se a seleção somente de pacientes com uso incidente (novos usuários) e considerar somente indivíduos expostos após 6 meses de uso (permitindo haver um tempo de efeito do fármaco);
·         Embora o risco relativo seja considerável, apresenta um risco absoluto baixo, com um NND elevado;
·         Esses fármacos são atualmente opções de 2ª a 3ª linha para tratamento do Diabetes Mellitus tipo 2, devendo-se individualizar sua prescrição e cogitar evitar seu uso em paciente com alto risco para doença inflamatória intestinal (história familiar, ou história de outras doenças autoimunes).

Pílula do Clube: O uso de inibidores da DPP-4 para tratamento de pacientes maiores de 18 anos com Diabetes tipo 2 levou a um aumento da incidência de doença inflamatória intestinal, porém com baixo risco absoluto. Sugere-se cogitar o não uso dessa medicação em paciente com alto risco para doença inflamatória intestinal.

Discutido no Clube de Revista de 23/04/2018.

Risk of All-Cause Mortality in Diabetic Patients Taking B-Blockers

Tetsuro Tsujimoto, Hiroshi Kajio, Martin F. Shapiro and Takehiro Sugiyama Mayo Clin Proc 2018, 93(4):409-418. https://www.mayoclinic...