quinta-feira, 29 de dezembro de 2016

Novel glucose-sensing technology and hypoglycaemia in type 1 diabetes: a multicentre, non-masked, randomized controlled trial

Bolinder J, Antuna R, Geelhoed-Duijvestijn, Kröger J, Weitgasser R.

Lancet 2016, 388(10057):2254-2263.

Trata-se de ensaio clínico multicêntrico, randomizado, controlado, não mascarado, objetivando avaliar a eficácia do sensor de glicose FreeStyle Libre (FSL) na prevenção de hipoglicemias em adultos com diabetes mellitus tipo 1 (DM1) bem controlado. Os pacientes, recrutados em 23 centros europeus, foram incluídos se tivessem idade ≥ 18 anos, duração do DM1 por 5 ou mais anos, uso do esquema de insulina atual por pelo menos 3 meses, hemoglobina glicada (HbA1c)  ≤ 7,5%, automonitorização de glicemia capilar ≥3 vezes por dia há pelo menos 2 meses e capacidade de operar o FSL. Foram excluídos os pacientes com não percepção à hipoglicemia, episódio de cetoacidose ou infarto nos últimos 6 meses, alergia conhecida a adesivos de uso médico, uso de monitor contínuo de glicose nos últimos 4 meses, uso de bomba de insulina com sensor, gestantes ou mulheres com plano de gestar ou uso de corticoides.
No período de screening e arrolamento todos os pacientes tiveram a HbA1c dosada, medidas do exame físico foram registradas e questionários de qualidade de vida foram aplicados. Todos os participantes utilizaram o FSL por um período de 14 dias sem que os investigadores ou pacientes tivessem acesso aos valores registrados. Aqueles indivíduos que utilizaram o FSL por pelo menos 50% deste período inicial foram randomizados para intervenção ou controle com monitorização habitual de glicemia capilar. Após, pacientes (intervenção) e investigadores passaram a ter acesso aos registros. Os pacientes sob intervenção poderiam utilizar o software do dispositivo para auxilio no autocuidado, porém não foi oferecido treinamento para o uso. Nos meses 3 e 6 o grupo controle utilizarou o FSL por 14 dias de forma cegada para comparações ao final do estudo. Não havia protocolo padronizado de tratamento. O desfecho primário foi o tempo passado em hipoglicemia (<70 mg/dL) nos 14 dias anteriores ao final do estudo de 6 meses. Desfechos secundários pré-especificados foram as medidas glicêmicas do sensor, HbA1c final, mudança na dose de insulina, grau de utilização do dispositivo, frequência da realização de glicemias capilares ou leituras no FSL, número e duração das hipoglicemias, tempo de permanência na meta glicêmica de 70-180 mg/dL, número e duração de episódios de hiperglicemia e medidas de variabilidade glicêmica.
Foram randomizados 241 pacientes (120 intervenção, 121 controle). Houve redução de 38% no tempo em hipoglicemia nos pacientes que utilizaram o FSL (de 3.38h/dia para 2.03h/dia no grupo FSL e de 3.44h/dia para 3.27h/dia no grupo controle, p<0.0001). O número de eventos de hipoglicemia também reduziu significativamente, mesmo em análises por períodos do dia. O tempo em hipoglicemia reduziu precocemente a partir do momento em que os dados do sensor foram liberados aos pacientes do grupo intervenção. Houve também redução de 19,1% no tempo em hiperglicemia > 240 mg/dL (de 1.85h/24h para 1.67h/24h no grupo intervenção e de 1.91h/24h para 2.06h/24h no grupo controle, p<0.0247). O tempo na meta entre 70-180 mg/dL aumentou no grupo intervenção (de 15h para 15.8h no grupo intervenção e de 14.8 para 14.6 no grupo controle, P=0.0006). Em 6 meses, não houve diferença na HbA1c entre os grupos. O número médio de leituras diárias da glicemia intersticial com o FSL foi de 15,1, enquanto que o grupo controle realizou uma média de 5,8 a 5,6 testes por dia. Não houve diferenças na dose diária de insulina e qualidade de vida entre os dois grupos ao final do estudo. Entre os efeitos adversos, houve 248 sinais ou sintomas relacionados com o local de inserção em 65 pacientes. Durante o clube foram discutidos os seguintes aspectos:
·         Nessa população de pacientes com DM1 bem controlados e bastante habituados ao autocuidado, a redução no número de hipoglicemias foi clinicamente relevante e suplanta a redução atingida por outras intervenções conhecidas como, por exemplo, a substituição da insulina NPH por análogos de longa ação;
·         Embora não tenha havido diferença na dose total diária de insulina, provavelmente os dados do sensor possibilitaram uma melhor distribuição das doses ao longo do dia com consequente redução das hipoglicemias e da variabilidade glicêmica;
·         Mesmo sem treinamento específico os pacientes reduziram as hipoglicemias precocemente, demonstrando que nessa população bem instruída a utilização do dispositivo é intuitiva e de rápido aprendizado;
·         Os resultados obtidos com o sensor devem ser utilizados para ajustar as doses de insulina sem, no entanto, desrespeitar o conhecido perfil farmacológico de cada tipo de insulina;
·         Preocupa o fato do sensor gerar um número não desprezível de reações cutâneas, o que poderá limitar o uso em longo prazo nos pacientes suscetíveis;

Pílula do clube: o uso do FSL em pacientes com DM1 bem controlados e habituados ao autocuidado reduz episódios de hipoglicemia, tornando o método uma promissora ferramenta no combate a este temido efeito adverso do tratamento intensivo da doença.


Discutido no Clube de Revista de 17/10/2016.

Romosozumab Treatment in Postmenopausal Women with Osteoporosis

F. Cosman, D.B. Crittenden, J.D. Adachi, N. Binkley, E. Czerwinski, S. Ferrari, L.C. Hofbauer, E. Lau, E.M. Lewiecki, A. Miyauchi, C.A.F. Zerbini, C.E. Milmont, L. Chen, J. Maddox, P.D. Meisner, C. Libanati, and A. Grauer


N Engl J Med. 2016 Sep 18. [Epub ahead of print]

Trata-se de ensaio clínico randomizado, duplo cego, controlado por placebo, que avaliou o uso de romosozumab por 12 meses em mulheres com osteoporose na pós-menopausa (estudo FRAME, Fracture Study in Postmenopausal Women with Osteoporosis). Romosozumab é um anticorpo monoclonal que se liga e inibe a esclerostina, aumentando a formação e reduzindo a reabsorção óssea. Foram arroladas 7.180 mulheres com osteoporose pós-menopáusica, de 55 a 90 anos de idade, com escore T entre -2,5 a -3,5 na densitometria óssea de fêmur total ou colo femoral que receberam romosozumab 210mg SC ou placebo mensalmente por 12 meses, seguidos de denosumab semestralmente por mais 12 meses para todas as pacientes. Todas as participantes receberam reposição de cálcio e vitamina D diariamente.
O uso de romosozumab se associou à redução do desfecho primário, incidência cumulativa de nova fratura vertebral (radiológicas + clínicas) de 73% em 12 meses (incidência 0,5% no grupo intervenção vs. 1,8% no grupo placebo) e 75% em 24 meses (incidência de 0,6% no grupo intervenção vs. 2,5% no grupo placebo). Em relação aos desfechos secundários, houve redução de 36% do risco de fratura clínica (composição de fratura não-vertebral e fraturas sintomáticas) em 12 meses (incidência de 1,6% no grupo romosozumab vs. 2,5% no grupo placebo). O risco de fratura clínica em 24 meses e de fratura não vertebral em 12 e 24 meses não foi diferente entre os grupos. Houve também aumento da densidade mineral óssea em 24 meses na coluna lombar (13,3%), fêmur total (6,9%) e colo femoral (5,9%) nos usuários de romosozumab. A incidência de eventos adversos foi semelhante entre os grupos. Dentre os eventos de interesse, ocorreram dois casos de osteonecrose de mandíbula associados a procedimento dentário e um caso de fratura femoral atípica. Sete pacientes no grupo romosozumab apresentaram eventos associados à droga como dermatite, dermatite alérgica, rash macular, que se resolveram após retirada de romosozumab. Durante a apresentação do estudo, foram discutidos os seguintes pontos:
·         Não fica claro a população incluída no estudo em relação a terapia prévia de osteoporose (se as pacientes eram virgens de tratamento ou refratárias ao uso de outras medicações);
·         As pacientes incluídas no estudo apresentavam indicação de tratamento ativo para osteoporose. Incluí-las em um estudo com um braço de placebo pode ser eticamente questionável;
·         Apesar de efetivo, o romosozumab apresentou NNTs elevados para todos os desfechos: 76 para novas fraturas vertebrais em 111 para fraturas clínicas em 12 meses;
·         Além disso, o romosozumab não foi efetivo em diminuir o risco de fraturas não vertebrais em 12 meses ou fraturas clínicas em mais longo prazo (24 meses).

 Pílula do clube: O tratamento com romosozumab em mulheres com osteoporose na pós-menopausa resultou em redução do risco de fraturas vertebrais (radiológicas e clínicas) e fraturas clinicas (não-vertebral e vertebral sintomática) em relação ao placebo em 12 meses. Estudos comparando o romosozumab com tratamentos bem estabelecidos para osteoporose (bisfosfonados) são necessários para esclarecer o seu papel no tratamento da condição.


Discutido no Clube de Revista de 10/10/2016.

sábado, 24 de dezembro de 2016

The response of muscle protein synthesis following whole-body resistance exercise is greater following 40 g than 20 g of ingested whey protein

Lindsay S. Macnaughton , Sophie L. Wardle , Oliver C. Witard , Chris McGlory , D. Lee Hamilton , Stewart Jeromson , Clare E. Lawrence , Gareth A. Wallis & Kevin D. Tipton
Physiol Rep 2016, Aug; 4(15).

Trata-se de um ensaio clínico randomizado, crossover, que avaliou síntese muscular após realização de exercícios resistidos (musculação) com a ingestão de Whey Protein na dose de 20 ou 40 gramas. Para este estudo foram selecionados 66 homens treinados (definido como mais de 2 sessões de musculação por semana nos últimos 6 meses) e submetidos a avaliação antropométrica com avaliação de massa magra e avaliação de carga máxima. Estes foram estratificados de acordo com a massa magra, sendo excluídos os com massa magra entre 65-70 Kg, e os demais foram divididos em massa magra menor (LLBW) <65 Kg (n=15) e massa magra maior (HLBW) >70 Kg (n=15). O desfecho primário foi aumento da taxa de síntese muscular (FSR), calculada através de fórmula utilizada em estudos prévios, utilizando o aminoácido (AA) marcado da biópsia muscular. Os desfechos secundários foram à taxa de AAs séricas e musculares, a taxa de oxidação da Fenilalanina, a concentração de ureia plasmática e a atividade da P70S6K1. Prévio a intervenção participantes tiveram dieta ajustada para manter consumo calórico próximo ao usual e foram orientados a evitar exercícios extenuantes. Além disso, fizeram avaliação física com protocolo de carga máxima (1RM).
No dia do estudo foram orientados a chegar ao local as 06h com jejum noturno, receberam café da manhã com 7 Kcal/Kg de massa magra (50% CHO, 30% proteína e 20% gordura), receberam infusão do AA radiomarcado, realizaram exercícios de 5 grupos musculares conforme protocolo, realizaram biópsia muscular no vasto lateral da coxa, receberam a dose de Whey Protein especificada (20 ou 40g) e realizaram novas biópsias após 3 e 5 horas. Também foram coletados amostras de sangue para avaliação de aminoácidos e de proteínas musculares. Após duas semanas participantes repetiram o mesmo protocolo, recebendo a outra dose de Whey Protein e realizaram biópsia na perna contralateral. Para análise estatística, os dados foram plotados em formato gráfico e para aqueles com distribuição anormal foram utilizados transformações de COX. Realizado ANOVA utilizando modelo misto com medidas repetidas para avaliação do desfecho primário. Cohen’s effect size foi calculado.
Em relação ao desfecho primário, houve uma FSR 20% maior após a ingestão de 40g de WP em relação 20g, independentemente da quantidade de massa magra, com um tamanho de efeito médio. Também houve aumento da concentração de AA séricos e intracelulares com a dose de 40g, principalmente entre os participantes com menor massa magra, exceto para Fenilalanina intracelular que em que não houve diferenças entre as doses. Não houve aumento da atividade da P70S6K1, que é uma enzima marcadora da atividade da via do mTOR, responsável pela síntese proteica. Houve maior oxidação de fenilalanina e aumento de ureia plasmática no grupo que recebeu 40g, evidenciando maior oxidação proteica. Durante o Clube foram discutidos os seguintes pontos:
·         Estudo de curta duração, não sendo possível avaliar efeitos em relação a aumento de massa magra ou de melhora de desempenho;
·         Avaliado apenas indivíduos treinados e com dieta adequada;
·         Estudo gerador de hipótese conceitual.

Pílula do Clube: Doses maiores do que 20 gramas de Whey Protein podem aumentar síntese muscular em indivíduos treinados que realizam exercícios resistidos de vários grupamentos musculares.


Discutido no Clube de Revista de 03/10/2016.

Effect of Metformin Added to Insulin in Glicemic Control Among Overweight/ Obese Adolescents With Type 1 Diabetes


JAMA 2015, 314(21):2241-50.

Trata-se de um ECR, controlado por placebo, conduzido em 26 centros com o objetivo de avaliar a eficácia e segurança da metformina em adolescentes com diabete melito tipo 1 (DM1) com sobrepeso e obesidade. Foram incluídos indivíduos entre 12-20 anos com diagnóstico com menos de dez anos de idade ou anticorpos positivos, em uso de bomba de insulina ou esquema basal-bolus com pelo menos três doses diárias. Os paciente deveriam ter hemoglobina glicada (HbA1c) entre 7,5- 9,9 %  e  IMC acima do percentil 85, além de usar dose mínima de insulina de 0,8 UI/kg/dia e realização de testes de glicemia capilar 3x/dia. Foram excluídos pacientes que utilizaram metformina ou medicamentos para obesidade nos últimos seis meses, apresentaram cetoacidose ou hipoglicemia grave nos últimos três meses, gravidez, doença celíaca, anemia ou deficiência de B12. Foram incluídos 140 pacientes, metade randomizada para metformina na dose máxima de 2 gramas/dia e metade para placebo. Foram realizados telefonemas semanais e visitas médicas periódicas nas quais foram reportados efeitos adversos. Com 0, 13 e 26 semanas foram avaliados peso, altura, pressão arterial, glicemia de jejum, circunferência da cintura, HbA1c, lipídios e enzimas hepáticas. A medicação foi descontinuada com 26 semanas. O desfecho primário avaliado foi mudança na HbA1c. Os desfechos secundários foram: dose de insulina/kg/dia, IMC, composição corporal, pressão arterial, altura, peptídeo C e marcadores inflamatórios. A análise foi feita por intenção de tratar. A comparação entre os grupos para variáveis contínuas foi avaliada utilizando modelo linear misto. As diferenças entre os grupos para variáveis binárias foram avaliadas por modelo regressão logística.
A redução de HbA1c foi maior no grupo metformina quando comparado ao grupo placebo na 13ª semana de tratamento -0,2% (IC95% -0,2 a 0; P<0,001), porém esta diferença não foi observada na 26ª semana. Em relação à dose de insulina, na 26ª semana o grupo da metformina apresentou uma redução de 26% vs. 1% do grupo placebo, -0,1 UI/kg/dia (IC95% -3 - -2 P:0,03). Da mesma forma, o grupo metformina apresentou perda peso maior do que o grupo placebo na 26ª semana -2 kg (IC:95% -3 - -2 P:0,03). O grupo tratamento apresentou maior incidência de efeitos adversos gastrointestinais, contudo quando comparado efeitos graves, não houve diferença entra os grupos. Durante o Clube de Revista, os seguintes pontos foram discutidos:
·         A obesidade/ sobrepeso vem aumentando nos indivíduos com DM1, estudos demonstram que até 25 % desta população se encaixa neste critério, portanto a metformina poderia ter algum benefício nesta população;
·         O estudo falhou em demonstrar diferenças no desfecho primário (mudança de HbA1c), contudo demonstrou diferenças em desfechos secundários , podendo ser muito importante na prática clínica;como, por exemplo, redução de 0,1ui/kg da dose total de insulina. 
·         O estudo demonstrou que crianças que utilizaram a metformina diminuíram em 25 % a dose total de insulina além de perderem peso, portanto, o uso de metformina deve ser individualizado nesse perfil de paciente;
·         O estudo não demonstrou aumento de cetoacidose ou outros efeitos colaterais mais graves neste paciente, considerando uma medicação segura.

Pílula do Clube: A metformina pode ser considerada com opção de tratamento adjuvante em adolescentes DM1 com sobrepeso/ obesidade e o seu uso deve ser individualizado.


Discutido no Clube de Revista de 26/09/2016.

Lower versus Traditional Treatment Threshold for Neonatal Hypoglycemia

van Kempen AAMW, Eskes PF, Nuytemans DHGM, van der Lee JH, Dijksman LM, van Veenendaal NR, van der Hulst FJPCM, Moonen RMJ, Zimmermann LJI...